GMP培训资料--清洁验证.ppt
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10/25/2022清清洁洁验验证证二零零六年十二月二零零六年十二月10/25/2022内内容容n由来、重点、范围由来、重点、范围n清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段n开发开发n方案准备方案准备n方案实施方案实施n监控及再验证阶段监控及再验证阶段n清洁合格标准清洁合格标准n清洁验证小结清洁验证小结nYZJ-6个问题个问题10/25/2022由由来来n1988年有一个制剂年有一个制剂-消胆胺树酯,因原料药受农用消胆胺树酯,因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场撤回。
杀虫剂降解物污染从市场撤回。
n污染的原因是使用了回收溶剂,回收溶剂的桶管理污染的原因是使用了回收溶剂,回收溶剂的桶管理不善,那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂,不善,那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂,此后又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。
此后又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。
n受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂,结受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂,结果污染了流化床干燥器,由此引起许多产品的交叉果污染了流化床干燥器,由此引起许多产品的交叉污染。
污染。
10/25/2022重重点点n从历史上看,从历史上看,FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。
药品的交叉污染。
n有一位幼儿教师,怀里抱着一名幼儿,在有一位幼儿教师,怀里抱着一名幼儿,在2小时前幼儿小时前幼儿注射过青霉素钠。
孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上,注射过青霉素钠。
孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上,十几秒钟后,教师突然呼吸困难,心慌气短,面色苍十几秒钟后,教师突然呼吸困难,心慌气短,面色苍白,不一会儿就呈现昏迷状态。
经医生诊断为青霉素白,不一会儿就呈现昏迷状态。
经医生诊断为青霉素过敏。
过敏。
n青霉素过敏反应的发生率约在青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至至10%。
由。
由IgE(亲细胞免疫球蛋白(亲细胞免疫球蛋白E抗体)所致的全身性超过敏反应抗体)所致的全身性超过敏反应发生率为发生率为0.01%。
n头孢类过敏几率明显低于青霉素(仅为其头孢类过敏几率明显低于青霉素(仅为其25)10/25/2022范范围围nNormallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.n欧盟欧盟GMP附录附录-15n通常只有接触产品设备表通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。
面的清洁规程需要验证。
非接触产品部分也应考虑非接触产品部分也应考虑d1。
应验证设备使用与。
应验证设备使用与清洁的间隔时间,以及已清洁的间隔时间,以及已清洁设备可保留的时间,清洁设备可保留的时间,并通过验证确定清洁的间并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。
隔时间和清洁方法。
nd1如多粉尘埃操作如多粉尘埃操作10/25/2022清洁验证目的清洁验证目的为什么要进行清洁验证?
为什么要进行清洁验证?
确立可靠的清洁方法和程序,以确立可靠的清洁方法和程序,以防止药品在生产过程中受到污染和防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
交叉污染。
10/25/2022符合符合GMP要求要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全保证用药安全延长系统或设备的使用寿命延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益提高企业经济效益清洁清洁验证验证的必要性的必要性10/25/2022从设备表面去除可见及不可见物质的过程:
从设备表面去除可见及不可见物质的过程:
活性成分及其降解产物活性成分及其降解产物辅料辅料清洁剂清洁剂微生物微生物润滑剂润滑剂设备运行过程中产生的微粒等设备运行过程中产生的微粒等清洁的函意清洁的函意10/25/2022清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段1选定清洁方法,制定清洁规程(开发阶段)选定清洁方法,制定清洁规程(开发阶段)2制定验证方案(参照物、取样点、合格标准、制定验证方案(参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法)取样方法和检验方法)3实施验证,获取数据,评价并得出结论实施验证,获取数据,评价并得出结论4监控及再验证监控及再验证开发阶段开发阶段方案准备阶段方案准备阶段方案实施阶段方案实施阶段监控及再验证阶段监控及再验证阶段清洁清洁SOP制订制订培训培训设备设备取样点选择取样点选择表面积计算表面积计算确定待检测物确定待检测物与合格标准与合格标准选定参照物选定参照物清洁剂的残留清洁剂的残留验证方案验证方案制订制订培训培训化验方法化验方法方法开发方法开发验证验证方案执行方案执行清洁清洁取样取样化验化验合格合格?
验证报告验证报告原因分析原因分析日常监控日常监控再验证再验证变更管理变更管理否否是是流程图否否是是是是10/25/2022选定清洁方法选定清洁方法v手工清洗手工清洗由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗v自动清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗,有的带干燥功能由自动控制进行冲洗的清洗,有的带干燥功能v半自动清洗半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程以上两种方式相结合的清洗过程10/25/2022v制定制定SOP-验证的先决条件验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程,规定每一参照设备说明书制定详细的规程,规定每一台设备的清洁程序,保证每个操作人员都台设备的清洁程序,保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗,并获得相同能以可重复的方式对其清洗,并获得相同的清洁效果的清洁效果。
制定清洁规程制定清洁规程-110/25/2022清洁规程的要点清洁规程的要点1拆卸方法拆卸方法2预洗预洗/检查要求检查要求3清洗(清洁剂、方法、时间、温度范围)清洗(清洁剂、方法、时间、温度范围)4淋洗(用符合药典标准的水、固定的方法和固淋洗(用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间)定的时间)制定清洁规程制定清洁规程-210/25/2022制定清洁规程制定清洁规程-3清洁规程的要点清洁规程的要点5装配:
按说明书、示意图要求装配装配:
按说明书、示意图要求装配6干燥:
明确方式和参数干燥:
明确方式和参数7检查:
符合设定标准,包括目检检查:
符合设定标准,包括目检8贮存:
保持设备及系统清洁完好状态贮存:
保持设备及系统清洁完好状态的方法,如倒置、放在层流罩的方法,如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。
下、在线灭菌、规定存放时间。
10/25/2022制定验证方案制定验证方案-1验证方案的关键点验证方案的关键点1选定清洁的参照物(最难清洁的物质)选定清洁的参照物(最难清洁的物质)2最难清洁部位和最难取样部位最难清洁部位和最难取样部位3残留物允许限度和相应的检测方法残留物允许限度和相应的检测方法(合格标准和检测方法)(合格标准和检测方法)10/25/2022制定验证方案制定验证方案-2v确定确定最难最难清洁的物质(参照物)清洁的物质(参照物)药品一般由活性成份药品一般由活性成份+辅料组成辅料组成单组份产品:
组份单组份产品:
组份=参照物参照物多种成份:
溶解度最差的成份可作为多种成份:
溶解度最差的成份可作为清洁参照物清洁参照物10/25/2022制定验证方案制定验证方案-3v确定确定最难最难清洁部位和取样点清洁部位和取样点清洗的方法清洗的方法手工清洗:
机械摩擦,效果较好手工清洗:
机械摩擦,效果较好一般冲洗:
溶解、冲击法去污,有一般冲洗:
溶解、冲击法去污,有些部位不容易清洁。
些部位不容易清洁。
10/25/2022最难清洁的部位:
最难清洁的部位:
v死角死角v清洁剂不易接触到的部位清洁剂不易接触到的部位v压力小、流速很低的部位压力小、流速很低的部位v容易吸附残留物的部位容易吸附残留物的部位注意点:
取样点应包括最难清洁部位注意点:
取样点应包括最难清洁部位制定验证方案制定验证方案-410/25/2022制定验证方案制定验证方案-5v确定合格标准(残留量限度)确定合格标准(残留量限度)根据生产设备和产品的实际情况,制定根据生产设备和产品的实际情况,制定科学合理的,能够实现并能通过适当的科学合理的,能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。
方法检验的限度标准。
q标准通常由企业自己确定(见标准通常由企业自己确定(见FDA资料)资料)GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc10/25/2022清洁合格标准清洁合格标准-1-1FDAdoesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirmsrationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturersknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable.10/25/2022清洁合格标准清洁合格标准-2-2“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准限度标准。
那是不切实际的,因为原料和。
那是不切实际的,因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别,确立残留物限度不仅必须对所有差万别,确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解,而且所定的限度有关物质有足够的了解,而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。
必须是现实的、能达到和可被验证的。
”10/25/2022清洁合格标准清洁合格标准-3也就是说:
也就是说:
企业应当根据其生产设备和产品的实际情企业应当根据其生产设备和产品的实际情况,制定科学合理的,能实现并能通过适当的况,制定科学合理的,能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。
方法检验的限度标准。
从保证用药安全出发,由企业自确定合格标准从保证用药安全出发,由企业自确定合格标准10/25/2022清洁合格标准清洁合格标准-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetectionlevelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.10/25/2022清洁合格标准清洁合格标准-5目前制药业普遍接受的限度标准:
目前制药业普遍接受的限度标准:
1.分分析析方方法法客客观观能能达达到到的的灵灵敏敏度度,如如浓浓度度限限度度-10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度,治疗剂量的生物活性的限度,治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度,如不得有可见的残以目检为依据的限度,如不得有可见的残留物留物。
10/25/2022清洁合格标准清洁合格标准-6可见,清洁验证合格的执行标准是
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