FK506作用机理刘志红.ppt
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普乐可复作用机制的临床及实验研究南京军区总医院解放军肾脏病研究所全军医学研究重点实验室MolecularstructureoftacrolimusMolecularformula:
C44H69NO12H2OHOH3COCH3OHOCH3H2OCH3H3COOCH3NOOOOH3CHC3OOHCyclophilinCyclophilinCyclophilinCsCsCsCnBCaMCnACnBCaMCnAAntigenNF-ATIL-2productionCa2+Ca2+*FKBPFKBPFKBPPrografPrografPrografCnBCaMCa2+Ca2+CnA*MolecularmechanismofactionoftacrolimusAntigenpresentingcellHelperTcellPeptide+MHC-IIclassActivatedTCR/CD3B7CD28ZAP70PLC1IP3Ca2+CalcineurinActivationNF-ATc/pInhibitionFKBP12TacrolimusDAGPKCRas/GAP?
Raf/MEK?
MAPKJunFosJunFosNF-ATc/pNF-ATc/pNF-ATCD28RECD28RCIL-2PPP(Nucleus)FK506的免疫抑制作用的免疫抑制作用*除除IL2之外可以抑制之外可以抑制IL1,IL3,IL4,IL6,IL7,IL8,IL10及及IFN-的表达。
的表达。
*抑制抑制T淋巴细胞淋巴细胞的活化的活化的活化的活化*抑制细胞毒性抑制细胞毒性TT淋巴细胞淋巴细胞的产生的产生的产生的产生,包括包括包括包括“NaiveNaive”及及“Primed”细胞。
细胞。
*抑制抑制特异特异特异特异性性TTTT辅助辅助细胞增生的诱导。
细胞增生的诱导。
细胞增生的诱导。
细胞增生的诱导。
FK506FK506的临床应用的临床应用*FK506FK506用于用于用于用于肾移植排异反应的治疗肾移植排异反应的治疗肾移植排异反应的治疗肾移植排异反应的治疗急性排异反应急性排异反应急性排异反应急性排异反应难治性急性排异反应难治性急性排异反应难治性急性排异反应难治性急性排异反应CsACsACsACsA中毒的切换中毒的切换中毒的切换中毒的切换慢性排异反应(慢性移植性肾病)慢性排异反应(慢性移植性肾病)慢性排异反应(慢性移植性肾病)慢性排异反应(慢性移植性肾病)*FK506FK506用于用于用于用于非移植性肾病的治疗非移植性肾病的治疗非移植性肾病的治疗非移植性肾病的治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎狼疮性肾炎狼疮性肾炎膜性肾病膜性肾病膜性肾病膜性肾病TcellRecipientAPCDonorAPCSheddonorantigensindirectMHC+peptideSecondsignalMHC+peptideSecondsignaldirectTCRFK506抑制急性和慢性排异反应的机制抑制急性和慢性排异反应的机制DirectrejectionAcuterejectionIndirectrejectionChronicrejectionNaiveTcellsPrimedTcells(+)(+)FK506对细胞因子产生的影响对细胞因子产生的影响AfferentPhaseAPCTcellHLATCREfferentPhaseRegulatoryPhaseCytokineproductionTcellproliferationCTLgenerationMacrophageactivationNKcellactivationAlloantibodyproductionCellcyclearrestTcellapoptosisImmunologicMemoryRejection肾移急性排异肾组织中细胞因子mRNA表达谱的变化n急性排异急性排异无排异无排异pIL-210100%00.014IL-210100%00.014IFNrIFNr5671.4%28.5%0.1855671.4%28.5%0.185IL-105583.6%16.3%IL-105583.6%16.3%0.00010.0001TGF-TGF-5867.2%32.7%0.585867.2%32.7%0.58SuthanthiranM.KidneyInt,1997;58:
S15肾移慢性排异肾组织中细胞因子mRNA表达谱的变化n慢性排异慢性排异无排异无排异pIL-21020%80%0.72IL-21020%80%0.72IFNrIFNr5626.7%73.2%0.825626.7%73.2%0.82IL-105521.8%78.1%0.16IL-105521.8%78.1%0.16TGF-TGF-5887.7%17.2%5887.7%17.2%0.010.01SuthanthiranM.KidneyInt,1997;58:
S15IL-10急急性排异反应性排异反应TGF-慢性排异反应慢性排异反应FK506vs.CsA*FK506FK506能更有效地抑制能更有效地抑制IL-10IL-10的产生。
的产生。
*CsACsA刺激刺激TGF-TGF-的产生的产生,FK506FK506抑制抑制TGF-TGF-的的产生。
产生。
IL-10免疫刺激作用免疫刺激作用*活化活化IL-2非依赖性非依赖性TT细胞的活性。
细胞的活性。
*提高提高BB细胞的功能细胞的功能,使抗体产生增加。
使抗体产生增加。
*增加增加CD8+TT细胞和细胞和NK细胞的活性。
细胞的活性。
IL-10在急性排异反应中的作用在急性排异反应中的作用*急性排异肾组织中急性排异肾组织中IL10表达增加。
表达增加。
*给予外源性给予外源性IL10可以加重移植物排异反可以加重移植物排异反应,而用应,而用IL10抗体则能明显延长移植物抗体则能明显延长移植物的存活时间。
的存活时间。
IL-10IL-10在狼疮性肾炎中的作用在狼疮性肾炎中的作用nnSLESLE患者外周血患者外周血IL-10IL-10分泌细胞数明显分泌细胞数明显较正常人多较正常人多nnSLESLE活动时,血清中活动时,血清中IL-10IL-10水平明显增水平明显增高高nn动物实验发现给予外源性动物实验发现给予外源性IL-10IL-10能诱发能诱发SLESLEnnNZB/WNZB/W小鼠给予抗小鼠给予抗IL-10IL-10抗体能预防抗体能预防SLESLE的发生的发生FK506具有拟激素样作用具有拟激素样作用Corticosteroidtherapy:
mechanismofactionTheeffectsofcorticosteroidtherapyarelargelyanti-inflammatory;butmanyadverseeffectsincludefluidretention,weightgain,diabetes,bonemineralloss,andthinningoftheskin.Usuallycorticosteroidsareadministeredincombinationwithotherdrugstokeepthetoxicsideeffectsataminimum.FK506的拟激素效应的拟激素效应,不仅可以使不仅可以使激素在较低剂量发挥其作用激素在较低剂量发挥其作用,也为采也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。
供了依据。
FK506具有保护内皮细胞抗血栓形具有保护内皮细胞抗血栓形成的作用成的作用TGF-Solubleorvitronectin-boundactivePAI-1U-PAactivityPlasminformationFibrinolysisMMPactivationECMdegradationFibroblastsinvationofthefibrinmatrixECMproteinaccumulationCollagendepositionFibrosisThrombosis+FK506具有促进肝细胞再具有促进肝细胞再生的功能生的功能肝细胞再生肝细胞再生(Hepaticregeneration)抑制作用抑制作用:
Azathioprine,corticalsteroid促进作用:
促进作用:
FK506,CsAFK506CsAEffectofCyAandFK506onHepatocyteDNASynthesisAdditiontotheIncubationMedium(MEM+Insulin)NRS110158897114535NRS+CyA92108210568577NRS+FK5068611834599526Vehicle-treatedratserum130181241010668210CyA-treatedratserum140716711*19612*17011*FK506-treatedratserum1541630628+28626+24417+%serum5102030(3H)-ThymidineIncorporation(cpm10-3/mgDNA)*Significantlydifferentfromgroupno.4(P0.05)+Significantlydifferentfromgroupno.4(P0.02)and5(P0.01)VehicleNo2,930650VehicleUnilateralnephrectomy5,012559*FK506Unilateralnephrectomy4,971702*VehicleNo13,42016,21640%smallintestineVehicleresection73,71117,071+40%smallintestineFK506resection78,82330,973+(3H)-ThymidineIncorporation(cpm/mgDNA)(3H)-ThymidineIncorporationinkidneyandSmallIntestineFromNormal,Nephrectomized,orSmallIntesine-ResectedRatsTreatedorNorwithFK506Treatment(IM)Surgey*Significantlydifferentfromthymidineincorporationinkidneysfromnon-operatedanimals(P0.05)+Significantlydifferentfromthymidineincorporationinthesmallinntestinefromnon-operatedanimals(P0.05)FK506促进肝细胞再生机制促进肝细胞再生机制FK506促进细胞再生作用为器官特促进细胞再生作用为器官特异性。
异性。
FK506对肝细胞并无直接促进对肝细胞并无直接促进再生作用,其作用的产生需借助相关再生作用,其作用的产生需借助相关调节因子,如肝细胞生长调节因子。
调节因子,如肝细胞生长调节因子。
FK506促进肝细胞再生机制(促进肝细胞再生机制
(2)FK506促进细胞再生的作用能被促进细胞再生的作用能被IL2
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