ARB在慢性肾脏病中.ppt

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ARB在慢性肾脏病中的应用在慢性肾脏病中的应用ARB在慢性肾脏病中的应用在慢性肾脏病中的应用nnCKD（CKD（慢性肾衰竭慢性肾衰竭）的定义的定义nnCKDCKD的主要特点的主要特点nnRASRAS抑制剂治疗抑制剂治疗CKDCKD的机理的机理nnARBARB与肾脏保护的与肾脏保护的循证循证证据证据nnARBARB在在CKDCKD的应用指征的应用指征CKD的定义CKDCKD（ChronicChronicKidneyDiseaseKidneyDisease）肾损害肾损害肾损害肾损害3333个月，伴个月，伴个月，伴个月，伴/不伴不伴不伴不伴GFRGFRGFRGFR的降低，表现为下的降低，表现为下的降低，表现为下的降低，表现为下列之一列之一列之一列之一nn有病理异常有病理异常有病理异常有病理异常nn或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常学检查异常学检查异常学检查异常GFR（GFR（GFR（GFR（肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率）2020200200200200300300大量蛋白尿大量蛋白尿220220202002020020200202003030030300微量蛋白尿微量蛋白尿2220202020303.5mg/mmol）大量蛋白尿大量蛋白尿（白蛋白白蛋白/肌酐肌酐35mg/mmol）LIFELIFE试验中试验中试验中试验中依不同时间蛋白尿为综合终点依不同时间蛋白尿为综合终点依不同时间蛋白尿为综合终点依不同时间蛋白尿为综合终点（心心心心血管性原因死亡，非致死性中风和心梗血管性原因死亡，非致死性中风和心梗血管性原因死亡，非致死性中风和心梗血管性原因死亡，非致死性中风和心梗）分层分层分层分层Ibsenetal.Hypertension2005;45:

198202到达到达终点比率点比率（%）242220181614121086420月份月份06121824303642485460663mg/mmoL（n=2,435,1,708,1,760）13mg/mmoL（n=2,219,1,827,1,946）0.51mg/mmoL（n=1,591,1,587,1,814）0.5mg/mmoL（n=1,961,3,385,2,458）减少蛋白尿延缓GFR降低MDRDStudyMDRDStudyMDRDStudyMDRDStudy治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）44个月时，尿个月时，尿蛋白每减少蛋白每减少1.0g/d1.0g/d，随后，随后GFRGFR的降低减少的降低减少1.01.0ml/min/yml/min/yREINStudyREINStudyREINStudyREINStudyACEIACEI治疗治疗33个月时，尿蛋白每减少个月时，尿蛋白每减少1.0g/d1.0g/d，随，随后后GFRGFR的降低减少的降低减少2.0ml/min/y2.0ml/min/y高血压nn是是ESRDESRD的强预测因子和独立危险因素的强预测因子和独立危险因素nnMDRDMDRD研究中，血压目标值越低，肾功能进展越慢研究中，血压目标值越低，肾功能进展越慢:

尿蛋白尿蛋白1g/24h1g/24h者，者，MAP92mmHgMAP92mmHg组较组较107107mmHgmmHg组，有更好的肾功能保护作用组，有更好的肾功能保护作用nnREINstudyREINstudy中中163163例进展性慢性肾脏病患者，收例进展性慢性肾脏病患者，收缩压和清晨血压是疾病预后最可靠的预测因子缩压和清晨血压是疾病预后最可靠的预测因子慢性慢性慢性慢性肾病进展的各种途径及其作用肾病进展的各种途径及其作用肾病进展的各种途径及其作用肾病进展的各种途径及其作用各种原因的肾病全身高血压功能性肾单位减少肾切除老年出生时体重低慢性肾血管扩张（入球小动脉）糖尿病高蛋白饮食肾小球内高压内皮细胞损伤释放血管活性物质、生长因子和细胞因子活化凝血和血小板诱生因子PDF系膜细胞损伤大分子物质堆积释放生长因子清除缺陷收缩缺陷上皮细胞损伤通透选择性降低蛋白尿小管细胞蛋白堆积小管间质炎症反应肾小球肾炎微血栓GBM增厚系膜细胞增殖系膜扩张系膜溶解小管间质纤维化肾小球硬化SeminNephrol2004,24:

141基线收缩压是ESRD的强预测因子血压血压ESRDESRD危险危险PP危险增加危险增加SBP130SBP13011SBP140-159SBP140-1591.371.370.050.0538%38%SBP160-179SBP160-1792.132.130.0010.00122倍倍DBP70DBP100DBP1001.111.110.540.54BloodPressureandRenalFunctionBakrisGL.DiabetesRes1998;39（suppl）:

S35-42.MeanArterialPressure（mmHg）GFRDecline（mL/min/year）Resultsofstudies3yearsinpatientswithtype2diabeticnephropathy.-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;P扩入，能直接使肾小球扩入，能直接使肾小球内的内的“三高三高”降低；降低；nn非血流动力学效应非血流动力学效应改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积nn血管紧张素血管紧张素IIII能使肾小球滤过膜上的小孔变大；能使肾小球滤过膜上的小孔变大；nn血管紧张素血管紧张素IIII能刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外能刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外基质的降解；基质的降解；ACEIACEI在血管紧张素在血管紧张素IIII以外的两条重要途径以外的两条重要途径nnRAASRAASAng-（1-7），Ang-（2-10）nnKKSKKS缓激肽（缓激肽（BK）Ang-（1-7）的代谢途径肽链内切酶ACEAngI（10肽）Ang（17）Ang（17）Ang（15）来源：

降解：

Ang-（1-7）nn血管紧张素家族的重要成员血管紧张素家族的重要成员nnRASRAS系统中重要的七肽生物活性组分系统中重要的七肽生物活性组分nn通过特异受体介导其作用通过特异受体介导其作用作用不被作用不被ATAT11和和ATAT22受体拮抗剂抑制受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：

特异性受体拮抗剂：

D-AlaD-AlaAng-（1-7）Ang-（1-7）特异性受体：

特异性受体：

ATAT（1-71-7）受体受体Ang-（1-7）对组织、器官的保护作用增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2和PGI2的释放生理作用:

血管扩张，降血压，抑制血管平滑肌增殖，调节水、钠平衡血小板聚集通过Ang（1-7）受体激肽释放酶激肽系统（KallikreinKininSystem，KKS）激肽原激肽释放酶缓激肽（BK）BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACEAngIIAngII=AT1受体受体=AT2受体受体ARB的肾脏保护优势的肾脏保护优势与ACEI相比：

抑制旁路产生的血管紧张素II的有害作用AT1被阻断后，血管紧张素II将可以更多地与AT2受体结合发挥有益的效应，舒张血管。

因此，ARB不会导致肾小球内压力骤然下降，肾小球滤过压得以维持。

不会产生ACEI导致的咳嗽致SCr异常增高的不良反应轻致血钾升高的不良反应轻保护心血管系统入球动脉出球动脉以AT2为主以AT1为主ARB与肾脏保护的与肾脏保护的循证证据证据ARB与肾脏保护的循证证据与肾脏保护的循证证据nn糖尿病肾病糖尿病肾病MARVELMARVEL、RENAALRENAAL、IDENTIDENT、DETAILDETAIL研究研究nn蛋白尿蛋白尿/微量蛋白尿微量蛋白尿IRMA-IIIRMA-II、DROPDROP、SMARTSMART研究研究nnIgAIgA肾病肾病HKVINHKVIN研究研究ARBs肾保护作用:

DETAIL,IRMA2,IDNTDETAIL,IRMA2,IDNT,RENAALRENAAL试验试验GFRGFR比较比较RENAAL*GFR下降（ml/min/1.73m2/year）IDNTDETAIL*MedianMeanParvingetal.NEnglJMed2001;345:

870878;Brenneretal.NEnglJMed2001;345:

861869Lewisetal.NEnglJMed2001;345:

851860;Barnettetal.NEnglJMed2004;351:

19521961IRMA23.4年2年2.6年5年ARBARB：

独立于降压的抗蛋白尿作用：

独立于降压的抗蛋白尿作用Vibertietal.Circulation2002;106:

672678.微量白蛋白尿和微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白蛋白排泄型糖尿病患者的白蛋白排泄MARVALp0.001p=nsBrenneretal.NEnglJMed2001;345:

861869.Lewisetal.NEnglJMed2001;345:

851860.IDNTp=0.003p0.001大量蛋白尿患者的血清肌酐大量蛋白尿患者的血清肌酐ARB阻止肾病的进展RENAALp=0.006051015202530氯沙坦安慰剂血清肌酐加倍的患者（%）051015202530厄贝沙坦氨氯地平安慰剂DETAIL与最佳抗高血压治疗的GFR下降Barnettetal.NEnglJMed2004;351:

19521961.Barnettetal.ActaDiabetol2005;Inpress.*2001年后，建议使用ACEI或ARB（1983-2001年间无特殊建议）RossingetalGFR下降（ml/min/1.73m2年）DETAIL-5.2-3.7-6-5-4-3-2-10最佳抗高血压治疗*替米沙坦80mgIRMAII：

大剂量ARB降低尿白蛋白效果更佳有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）相对基线改变%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50NEnglJMed2001;345:

870-8安慰剂伊贝沙坦300mg伊贝沙坦150mg随访（月）NSP0.001BP目标值：

135/85mmHg低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg（初始降压剂量的0.5倍）Suzukik,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:

179-83UAE（g/min）P0.01n=14缬沙坦治疗缬沙坦治疗缬沙坦治疗缬沙坦治疗IgAIgAIgAIgA肾病的香港研究肾病的香港研究肾病的香港研究肾病的香港研究随机，双盲，安慰剂对照研究随机，双盲，安慰剂对照研究随机，双盲，安慰剂对照研究随机，双盲，安慰剂对照研究HongKongStudyUsingHongKongStudyUsingHongKongStudyUsingHongKongStudyUsingValsartanValsartanValsartanValsartanininininIgAIgAIgAIgANephropathy（HKVINNephropathy（HKVINNephropathy（HKVINNephropathy（HKVIN）nn随机、双盲、安慰剂对照的研究；随机、双盲、安慰剂对照的研究；nn治疗治疗104104周周缬沙坦缬沙坦80mg8