ARB治疗糖尿病肾病的循证医学证据.ppt

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ARB治疗糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的循证医学证据循证医学证据ARB的保护作用与阻断RAS系统关系密切KlahrSandMorrisseyJJ.KidneyInt2000;57Suppl75:

S7-14.v在在DN早期即出早期即出现肾脏组织RAS的激活和生的激活和生长因子的因子的表达增加表达增加v血管血管紧张素素和生和生长因子可改因子可改变肾脏血血流流动力学，力学，对肾脏细胞胞发挥促肥大作用，最促肥大作用，最终通通过直接机制或直接机制或通通过释放其它介放其它介质导致致纤维化化RAS在糖尿病肾病进展中的作用KidneyIntSuppl2002Dec;（82）:

8-11血管紧张素II诱导的肾损伤的机制v增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压v增加肾小球系膜对大分子的内流量增加肾小球系膜对大分子的内流量v增加蛋白尿增加蛋白尿v小管小管-间质损害间质损害v增加醛固酮、钠的重吸收增加醛固酮、钠的重吸收v刺激内皮素，刺激内皮素，TGF-TGF-11、PDGFPDGF（血小板衍生生长因子）、（血小板衍生生长因子）、PAI-1PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1-1）v刺激了原癌基因的生长刺激了原癌基因的生长v增加增加NHNH33产物（生长，补充）产物（生长，补充）v改善改善肾小球内高小球内高压、高灌注及高、高灌注及高滤过v改善改善肾小球小球滤过膜膜选择通透性通透性v减少减少肾脏细胞外基胞外基质积聚（减少聚（减少产生，促生，促进降解），降解），拮抗拮抗肾小球硬化及小球硬化及肾间质纤维化化ARB延缓肾损害进展的机制疗效已被许多临床循证医学试验验证疗效已被许多临床循证医学试验验证ARB在糖尿病患者使用的优点v减少减少UAE，防止或延，防止或延缓糖尿病糖尿病肾病的病的发生生发展展v增增强胰胰岛素敏感性，降低胰素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代素抵抗，改善糖代谢vARB抑制抑制AT-，从而抑制，从而抑制肾组织局部多种局部多种细胞因胞因子如子如TGF-，PDGF等等v抑制抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等等负电荷荷丢失，减低膜通透性，减少失，减低膜通透性，减少UAEv不影响性功能和自主神不影响性功能和自主神经功能功能预防糖尿病肾病进展的策略v主要治主要治疗策略策略控制血控制血压，减少尿蛋白减少尿蛋白阻断阻断RASRAS系系统药物的潜在特殊物的潜在特殊优势控制血糖控制血糖低蛋白低蛋白饮食食v减少尿蛋白以减慢减少尿蛋白以减慢GFRGFR的衰退的衰退评估治估治疗效果的有效指效果的有效指标-严格血压控制严格血压控制目标目标BP130/85mmHgBP130/85mmHg125/75mmHg（1g/d）1g/d）BP:

130/80mmHgBP:

130/80mmHg-蛋白尿控制蛋白尿控制理想理想=0=0mg/dmg/d糖尿病肾病肾脏保护靶目标选择糖尿病肾病治疗药物的原则v不应仅仅选择降血脂、血糖的药物不应仅仅选择降血脂、血糖的药物v应选择降低发病率及死亡率的药物应选择降低发病率及死亡率的药物v应选择阻断应选择阻断RAS系统的药物系统的药物v应选择成本效益比较高的药物应选择成本效益比较高的药物ExpertOpinPharmacother2001Nov;2（11）:

1805-16.降压药的选择ACEIACEIARBARBCCBCCB降低血压，减少蛋白尿降低血压，减少蛋白尿保护肾功能，保护肾功能，首选首选二氢吡啶类：

扩张入球小二氢吡啶类：

扩张入球小AA，肾小球内压，肾小球内压升高加重蛋白尿升高加重蛋白尿非二氢吡啶类：

非二氢吡啶类：

如硫氮卓酮，尼卡地平如硫氮卓酮，尼卡地平扩张出球小扩张出球小AA，肾小球内，肾小球内压降低，减少蛋白尿压降低，减少蛋白尿血压控制肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-14939598101104107110113116119r=0.69;P200mmg/min）v次要终点：

次要终点：

AER改变改变尿白蛋白恢复正常尿白蛋白恢复正常（AER20mmg/min）肌酐清除率改变肌酐清除率改变凝血因子和脂质代谢凝血因子和脂质代谢厄贝沙坦厄贝沙坦IRMA2的主要终点明显蛋白尿的进展ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:

870-878.141816121086420对照组对照组（n=201）150mg（n=195）300mg（n=194）9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%P0.001患者比例患者比例（%）IRMA2尿白蛋白排泄率恢复正常厄贝沙坦厄贝沙坦ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:

870-878.354540302520151050对照组对照组（n=201）150mg（n=195）300mg（n=194）243421P=0.006患者比例患者比例（%）IRMA2副作用心血管事件心血管事件18（8.7）14（6.9）9（4.5）严重不良反应严重不良反应47（22.8）32（15.8）30（15.0）因副作用而中止试验因副作用而中止试验19（9.2）18（8.9）11（5.5）对照组对照组厄贝沙坦厄贝沙坦150mg厄贝沙坦厄贝沙坦300mg不良反应发生率不良反应发生率（%）ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:

870-878.IRMA2小结v厄贝沙坦具有肾脏保护作用，且这一作用独立于其降压作用之外厄贝沙坦300mg延缓从微量白蛋白尿发展到明显糖尿病肾病的危险性降低70%厄贝沙坦300mg使更多患者尿白蛋白恢复正常v厄贝沙坦安全性高，耐受性好厄贝沙坦组中非致命性心血管事件、严重的副作用的发生率以及因严重副作用而中止试验的比例更低ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:

870-878.IDNT研究设计1,715名高血压，2型糖尿病，尿蛋白900mg/天的患者治疗治疗治疗治疗（双盲双盲双盲双盲）5周周初筛初筛初筛初筛/入选入选入选入选对照组对照组*氨氯地平氨氯地平*最短随访时间：

近最短随访时间：

近2年年（平均随访时间为平均随访时间为2.6年年）厄贝沙坦厄贝沙坦*联用其它抗高血压药物治疗联用其它抗高血压药物治疗（不包括不包括ACEI，AIIRA，CCB）以使得各治疗组获得相同的目标血压以使得各治疗组获得相同的目标血压LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:

851-860.IDNT临床终点评估v主要终点是以下各项的组合：

血肌酐升高至基础值的两倍终末期肾病（透析，肾移植或血肌酐6mg/dL）各种原因导致的死亡v次要终点是出现致死性或非致死性心血管事件的时间LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:

851-860.IDNT主要终点进展至血肌酐升高一倍，ESRD或死亡的时间LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:

851-860.患者比例患者比例（%）061218243036424854随访时间随访时间（月月）60010203040506070厄贝沙坦厄贝沙坦氨氯地平氨氯地平对照组对照组RRR20%P=0.02P=NSRRR23%P=0.006IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:

851-860.061218243036424854随访时间随访时间（月月）60010203040506070厄贝沙坦厄贝沙坦氨氯地平氨氯地平对照组对照组RRR33%P=0.003P=NSRRR37%P0.001患者比例患者比例（%）IDNT小结v厄贝沙坦成功地降低了肾脏病进展的危险及总死亡率，且这一作用独立于其降压作用之外与对照组比较，主要终点事件减少了20%与氨氯地平比较，尽管目标血压相似，但主要终点事件减少了23%v各组间心血管事件的发生无明显差异样本大小及研究周期可能是无法检测出各组差别的原因所有活性对照的高血压研究结果均为中性v厄贝沙坦安全性高，耐受性良好厄贝沙坦组SAE发生率更低LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:

851-860.PRIME结论vPRIME是关于2型糖尿病高血压患者的患病率/死亡率的综合性研究IRMA2试验证明，厄贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病进展至明显的肾脏病变IDNT试验证明，厄贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止肾脏病变的进一步发展和死亡v厄贝沙坦对肾脏保护作用独立于其降压作用之外ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:

870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:

851-860.对RAAS系统阻断的差异：

ACEIvs.ARBBalcellsE,etal.AmJPhysiol1997;273（4Pt2）:

H1769-H1774.PetrieMC,etal.JAmCollCardiol2001;37:

1056-1061.v糖尿病糖尿病肾病特征：

早期出病特征：

早期出现白蛋白尿，白蛋白尿，高血高血压，CVD高危。

高危。

v糖尿病糖尿病肾病目病目标血血压值130/80mmHg。

v糖尿病糖尿病肾病患者无病患者无论伴或不伴高血伴或不伴高血压，应该使用使用ACEI或或ARB。

糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB应用临床实践指南应用临床实践指南临床评价临床评价目标血压目标血压首选药物首选药物其他药物其他药物BP130/80mmHg130/80mmHgACEI或或ARB利尿剂，利尿剂，-阻滞剂阻滞剂CCBBP55岁、有或没有高血、有或没有高血压的患者，只要存在的患者，只要存在一一项心血管疾病危心血管疾病危险因素（因素（CVD病史、血脂异常、病史、血脂异常、微量蛋白尿，或抽烟），除非有禁忌微量蛋白尿，或抽烟），除非有禁忌证，均，均应考考虑应用用ACEI/ARB以降低心血管事件。

以降低心血管事件。

（A）糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB应用临床实践指南应用临床实践指南对于明于明显蛋白尿患者蛋白尿患者（白蛋白白蛋白/肌肌酐500-1000mg/g）v进一步降低收一步降低收缩压水平。

水平。

v增加增加ACEI和和ARB的的剂量。

量。

v可可联合使用合使用ACEI和和ARB。

v加用另一种降加用另一种降压药（利尿利尿剂，受体阻滞受体阻滞剂或或CCB）。

糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB应用临床实践指南应用临床实践指南v使用使用ACEI或或ARB治治疗的病人，的病人，应监测血血压，GFR和血和血钾。

v监测血血压，GFR和血和血钾间隙隙时间取决于基取决于基线水平。

水平。

v出出现以下情况以下情况时，可以，可以继续使用使用ACEI或或ARB。

4个月以上，个月以上，GFR较基基线值下降下降30%血血钾5.5mmol/L糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB应用临床实践指南应用临床实践指南不使用不使用谨慎使用谨慎使用ACEI妊娠妊娠血管水肿史血管水肿史ACEI引起的咳嗽引起的咳嗽对对ACEI或或ARB过敏过敏未实行避孕的妇女未实行避孕的妇女双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄引起高钾血症的药物引起高钾血症的药物ARB对对ACEI或或ARB过敏过敏妊娠妊娠由由ARB引起的咳嗽引起的咳嗽双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄引起高钾血症的药物引起高钾血症的药物未实行避孕的妇女未实行避孕的妇女ACEI引起的血管水肿引起的血管水肿糖尿病肾病糖尿病肾病ACEI/ARB应用临床实践指南应用临床实践指南不应该使用不应该使用ACEI和和ARB，或谨慎使用的某些情况，或谨慎使用的某些情况谢谢谢谢!