9刘欣MDS分子机制导向的诊断与治疗.ppt
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1起源于造血干细胞的一组异质性恶性克隆性疾病起源于造血干细胞的一组异质性恶性克隆性疾病特点是髓系细胞发育异常特点是髓系细胞发育异常表现为无效造血,难治性血细胞减少,高风险向急性髓系表现为无效造血,难治性血细胞减少,高风险向急性髓系白血病转化白血病转化骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征2形态学形态学骨髓细胞学骨髓活检细胞遗传学细胞遗传学染色体核型分析FISH结合临床结合临床80%MDS患者可以诊患者可以诊断断3免疫学免疫学流式免疫分型分子遗传学分子遗传学基因芯片基因突变20%?
4寻找MDS克隆性造血证据的手段常规染色体核型分析、FISH、流式细胞术检测、基因芯片、基因点突变分析51987年首次报道MDS患者存在基因突变6截止到2014年已报道的MDS基因突变JAK2IDH1/2ETV6SETBP1DNMT3ABCOR/BCORL1Cux1EEDIRF1PHF6BRCC2014NRASPML/RARA1990NRACEBPA20002004RUNX1剪切因子相关基因剪切因子相关基因SF3B1,SRSF2,U2AF1,ZRSR2,LUC7L2,Etc.ASXL1EZH2CBLcKIMYH11/CBFbRUNX1TP53TP53NRASPML/RARARUNX1/EFLT3CEBPA20002004RUNX1NPM1AML存在的分子异常7MDSMDS疾病进展过程中的克隆演化疾病进展过程中的克隆演化从MDS阶段到sAML阶段的演化过程中,分子克隆的种类和比例逐渐增加8MDS基因突变的大样本研究结果基因突变的大样本研究结果年份年份国家国家病病例例数数测试的测试的基因数基因数排名前排名前12突变频突变频率高的基因率高的基因作者作者2013年欧美738104SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53、EZH2、IDH2、STAG2、ZRSR2Tapemmanuiletal2014年日本944111TET2、SF3B1、ASXL1、SRSF2、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、ZRSR2、STAG2、TP53、EZH2、CBLTorstenHaferiachetalLeukemia,2014,28:
241247Blood,2013,122(22):
3616-36279MDSMDS单个基因的突变频率单个基因的突变频率TET2,SF3B1,ASXL1,SRSF2,RUNX1和DNMT3A基因突变率分别都高于10%.Leukemia,2014,28:
24124710MDSMDS基因突变分类基因突变分类DNA甲基化甲基化:
DNMT3ATET2IDH1/IDH2EZH2ASXL1RNA剪切因子剪切因子:
SF3B1U2AF1SRSF2转录因子转录因子:
RUNX1ETV6DNA损伤修复:
损伤修复:
TP53信号通路因子信号通路因子:
RASfamilyCBLJAK2MDS基因突变基因突变分类分类11多指标多指标综合诊断综合诊断分子生物学分子生物学其他其他血细胞形态学血细胞形态学骨髓组织病理及免疫组化骨髓组织病理及免疫组化免疫表型免疫表型细胞遗传学细胞遗传学当前诊断理念当前诊断理念20072007维也纳诊断标准维也纳诊断标准2008WHO2008WHO诊断分型诊断分型MDSMDS的诊断思路的诊断思路排除反应性病排除反应性病态造血和血细态造血和血细胞减少胞减少说明病态造血说明病态造血和血细胞减少和血细胞减少是是MDS克隆所克隆所致致寻找寻找MDSMDS克隆克隆证据证据12必备条件必备条件必备条件必备条件持续持续66个月以上的血细胞减少个月以上的血细胞减少除外其他疾病除外其他疾病确诊条件确诊条件确诊条件确诊条件一系或多系病态造血超过一系或多系病态造血超过10%10%骨髓原始细胞比例骨髓原始细胞比例5%-19%5%-19%典型的染色体核型异常典型的染色体核型异常辅助条件辅助条件辅助条件辅助条件异常免疫表型提示单克隆造血异常免疫表型提示单克隆造血分子遗传学异常提示单克隆造血分子遗传学异常提示单克隆造血集落形成异常集落形成异常20072007维也纳诊断标准维也纳诊断标准ValentP,HornyHP,BennettJM,etal.Definitionsanstandardsinthediagnosisandtreatmentofthemyelodysplasticsyndromes:
Consensusstatementandreportfromaworkingconference.LeukRes,2007,31(6):
727-736132008WHO2008WHO诊断分型诊断分型分型分型外周血外周血骨髓骨髓难治性血细胞减少伴单系发育异常难治性血细胞减少伴单系发育异常(RCUDRCUD)难治性贫血(难治性贫血(RARA)难治性中性粒细胞减少(难治性中性粒细胞减少(RNRN)难治性血小板减少(难治性血小板减少(RTRT)一系或两系血细胞减少一系或两系血细胞减少原始细胞无或少见原始细胞无或少见一系发育异常:
发育异常的细胞占该系一系发育异常:
发育异常的细胞占该系细胞细胞10%10%或以上或以上原始细胞原始细胞5%5%环状铁粒幼红细胞环状铁粒幼红细胞15%15%难治性伴环状铁粒幼红细胞难治性伴环状铁粒幼红细胞(RARSRARS)贫血,贫血,无原始细胞无原始细胞环状铁粒幼红细胞环状铁粒幼红细胞15%15%,仅红系发育异,仅红系发育异常,原始细胞常,原始细胞5%5%难治性血细胞减少伴多系发育异常难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMDRCMD)血细胞减少,原始细胞无或少见血细胞减少,原始细胞无或少见无无AuerAuer小体,单核细胞小体,单核细胞11101099/L/L两系发育异常的细胞两系发育异常的细胞10%10%,原始细,原始细胞胞5%5%,无,无AuerAuer小体,小体,环状铁粒幼红细胞环状铁粒幼红细胞15%15%难治性贫血伴原始细胞增多难治性贫血伴原始细胞增多-1-1(RAEB-1RAEB-1)血细胞减少,原始细胞血细胞减少,原始细胞5%5%,无无AuerAuer小体,单核细胞小体,单核细胞11101099/L/L一系或多系发育异常,一系或多系发育异常,原始细原始细5%-9%5%-9%bb,无,无AuerAuer小体小体难治性贫血伴原始细胞增多难治性贫血伴原始细胞增多-2-2(RAEB-2RAEB-2)血细胞减少,原始细胞血细胞减少,原始细胞5%-19%5%-19%,有或无有或无AuerAuer小体,小体,单核细胞单核细胞11101099/L/L一系或多系发育异常,一系或多系发育异常,原始细原始细10%-19%10%-19%,有或无有或无AuerAuer小体小体ccMDS-MDS-未分类(未分类(MDS-UMDS-U)血细胞减少,原始细胞血细胞减少,原始细胞1%1%一系或多系发育异常细胞一系或多系发育异常细胞10%10%同时伴细同时伴细胞遗传学异常,原始细胞胞遗传学异常,原始细胞5%5%MDSMDS伴单纯伴单纯5q-5q-贫血,血小板正常或升高,贫血,血小板正常或升高,原始细胞无或少见(原始细胞无或少见(1%1%)分叶减少的巨核细胞正常或增多,分叶减少的巨核细胞正常或增多,原始细胞原始细胞5%5%,细胞遗传学异常仅见,细胞遗传学异常仅见5q-5q-,无,无AuerAuer小体小体14Internationalprognosticscoringsystem(IPSS)1997WHOclassification-basedprognosticscoringsystem(WPSS)2005MD.AndersonCancerCenterprognosticscoringsystem(MDACC)2008Revisedinternationalprognosticscoringsystem(IPSS-R)2012MDSMDS预后积分系统预后积分系统1519971997国际预后积分系统国际预后积分系统(IPSS)(IPSS)预后变量预后变量标准标准积分积分骨髓原始细胞骨髓原始细胞5%5%005%-10%5%-10%0.50.511%-20%11%-20%1.51.521%-30%21%-30%2.02.0染色体核型染色体核型好好正常、正常、-Y-Y、5q-5q-、20q-20q-00中等(其余异常)中等(其余异常)0.50.5差差复杂核型(复杂核型(33个异常)、个异常)、77号染色体异常号染色体异常1.01.0血细胞减少系数血细胞减少系数#无或一系减少无或一系减少00两系或三系减少两系或三系减少0.50.5GreenbergP,CoxC,LeBeauMM,etal.Blood,1997,15;89(6):
2079-88#ANC1.8109/L,Hb100g/L,Plt100109/L16IPSSIPSS危险度评分危险度评分危险度危险度分组分组评分评分进展为进展为AMLAML比率比率25%25%转化为转化为AMLAML的的中位中位时间(年)时间(年)中位生存时间中位生存时间(年)(年)低危低危0019%19%9.49.45.75.7中危中危-1-10.51.00.51.030%30%3.33.33.53.5中危中危-2-21.52.01.52.033%33%1.11.11.21.2高危高危2.52.545%45%0.20.20.40.4GreenbergP,CoxC,LeBeauMM,etal.Blood,1997,15;89(6):
2079-881720122012修正的国际预后积分系统修正的国际预后积分系统(IPSS-R)(IPSS-R)预后特征预后特征标准标准积分积分细胞遗传学危险分类细胞遗传学危险分类非常好非常好-Y-Y和和11q-11q-00好好正常、正常、5q-5q-、12p-12p-、20q-20q-、5q-+15q-+1个其他核型异常个其他核型异常11中等中等7q-7q-、+8+8、+19+19、i(17q)i(17q)、其他分组中未出现的核型异常、其他分组中未出现的核型异常22差差-7-7、inv(3)/t(3q)/3q-inv(3)/t(3q)/3q-、-7/7q-+1-7/7q-+1个其他核型异常、复杂核型个其他核型异常、复杂核型(3(3种核型异种核型异常常))33非常差非常差复杂核型复杂核型33种以上核型异常种以上核型异常44骨髓原始细胞比例(骨髓原始细胞比例(%)22002-2-55115-105-1022101033血红蛋白(血红蛋白(g/Lg/L)1001000080-80-1001001180801.51.5血小板计数(血小板计数(101099/L)/L)1001000050-50-1001000.50.5505011中性粒细胞绝对值中性粒细胞绝对值(101099/L)/L)0.80.8000.80.80.50.5GreenbergPL,TuechlerH,SchanzJ,etal.Blood.2012;120(12):
2454-65.18IPSS-RIPSS-R危险度评分危险度评分危险度分组危险度分组积分积分中位存活中位存活时间(年)时间(年)极低危极低危1.51.58.88.8低危低危1.5-31.5-35.35.3中危中危3-4.53-4.53.03.0高危高危4.5-64.5-61.61.6极高危极高危660.80.8GreenbergPL,TuechlerH,SchanzJ,etal.Blood.2012;120(12):
2454-65.19IPSSIPSS积分系统是积分系统是MDSMDS预后评估的金标准预后评估的金标准但但IPSSIPSS存在局限性存在局限性IPSS评分的局限性:
未考虑年龄、输血依赖的因素
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- 关 键 词:
- 刘欣 MDS 分子 机制 导向 诊断 治疗