16本大环内酯类.pptx
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16本大环内酯类.pptx
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大环内酯类,林可大环内酯类,林可霉素类及万古霉素霉素类及万古霉素macrolides,lincomycinsandvancomyxin沈阳医学院沈阳医学院药理教研室药理教研室杨丹杨丹第四十章第四十章第一节第一节大环内酯类大环内酯类(macrolides)抗生素抗生素红霉素红霉素erythromycin一类含有一类含有14、15、16元大环内酯环的抗生素元大环内酯环的抗生素l第一代第一代:
红霉素红霉素l第二代第二代:
克拉霉素克拉霉素,阿奇霉素阿奇霉素,罗红霉素罗红霉素l第三代第三代:
泰利霉素泰利霉素,喹红霉素喹红霉素20世纪世纪50年代起年代起G菌、菌、G菌、厌氧菌菌、厌氧菌军团菌、支原体、衣原体军团菌、支原体、衣原体l琥乙红霉素片琥乙红霉素片(利君沙利君沙)、l罗红霉素分散片罗红霉素分散片(严迪严迪)、l罗红霉素胶囊罗红霉素胶囊(赛乐林赛乐林)、l阿奇霉素胶囊、颗粒阿奇霉素胶囊、颗粒(泰力特泰力特)、l阿奇霉素干混悬剂阿奇霉素干混悬剂(希舒美希舒美)、l阿奇霉素分散片阿奇霉素分散片(联邦赛乐欣联邦赛乐欣)、l阿奇霉素片阿奇霉素片(维宏维宏)、l克拉霉素片克拉霉素片(克拉仙克拉仙)。
1.1.抗菌作用抗菌作用第一代:
大多数第一代:
大多数G+菌、部分菌、部分G-菌菌厌氧菌、嗜肺军团菌、弯曲菌、厌氧菌、嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌、产酶葡萄球菌、非典型分枝杆菌、产酶葡萄球菌、MRSA等等第二代:
对第二代:
对G-菌菌抗菌谱较窄抗菌谱较窄抑菌抑菌,高浓度杀菌高浓度杀菌抗抗菌菌谱谱一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制2.抗菌机制抗菌机制抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成不可逆地结合到细菌核糖体不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基亚基的靶位上,的靶位上,14元大环内酯类阻断肽酰基元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位,而移位,而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应,选择性抑元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应,选择性抑制细菌蛋白质合成。
制细菌蛋白质合成。
细细菌菌蛋蛋白白质质的的合合成成过过程程林可霉素、克林霉素、氯霉素林可霉素、克林霉素、氯霉素在细菌核糖体在细菌核糖体50S50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近,故故合用时可能发生合用时可能发生拮抗作用拮抗作用,也易使细菌产生耐药。
也易使细菌产生耐药。
二、耐药机制二、耐药机制1.1.产生灭活酶产生灭活酶2.2.靶位的结构改变(靶位的结构改变(甲基化)甲基化)4.4.外排增多外排增多3.3.摄入减少摄入减少三、药代动力学三、药代动力学吸吸吸吸收收收收分分分分布布布布代代代代谢谢谢谢排排排排泄泄泄泄红霉素红霉素红霉素红霉素易被胃酸破坏;易被胃酸破坏;食物干扰吸收食物干扰吸收除脑和脑脊除脑和脑脊液;液;尤其尤其胆汁、胆汁、肺、肺、巨噬细巨噬细胞等胞等肝;肝;氧化氧化胆汁胆汁克克克克拉拉拉拉霉霉霉霉素素素素胃酸不易破坏;胃酸不易破坏;食物增加吸收食物增加吸收肾肾阿阿阿阿奇奇奇奇霉霉霉霉素素素素胃酸不易破坏;胃酸不易破坏;食物干扰吸收食物干扰吸收不代不代谢谢胆汁胆汁红霉素红霉素erythromycin红霉素常用制剂:
红霉素常用制剂:
红霉素肠溶片红霉素肠溶片依托红霉素依托红霉素琥乙红霉素琥乙红霉素乳糖酸红霉素乳糖酸红霉素红霉素眼膏红霉素眼膏红霉素外用制剂红霉素外用制剂红霉素红霉素erythromycin2.中性溶液中稳定中性溶液中稳定1.1.来源:
链霉菌培养液来源:
链霉菌培养液3.抗菌谱抗菌谱1)G菌菌:
葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌:
葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌2)G菌菌:
脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感:
脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌军团菌等等3)某些某些螺旋体螺旋体、肺炎、肺炎支原体支原体、肺炎、肺炎衣原体衣原体、沙、沙眼衣原体、眼衣原体、立克次体立克次体、螺杆菌螺杆菌、厌氧菌厌氧菌军团菌军团菌4.4.临床应用临床应用1)1)耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过敏者耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过敏者2)2)敏感菌感染敏感菌感染3)3)厌氧菌引起的口腔感染厌氧菌引起的口腔感染4)4)肺炎支原体、肺炎衣原体肺炎支原体、肺炎衣原体等所致呼吸、泌尿等所致呼吸、泌尿生殖系统感染生殖系统感染5.5.不良反应不良反应l胃肠道反应胃肠道反应l过敏反应过敏反应l肝损害肝损害l暂时性耳聋暂时性耳聋克拉霉素克拉霉素clarithromycin抗菌活性强于红霉素抗菌活性强于红霉素对酸稳定对酸稳定不良反应发生率较红霉素低不良反应发生率较红霉素低阿奇霉素阿奇霉素zaithromycin抗菌谱较红霉素广抗菌谱较红霉素广对革兰阴性菌的抗菌活性明显强于红霉素对革兰阴性菌的抗菌活性明显强于红霉素t1/2为大环内酯类中最长为大环内酯类中最长林林可可霉霉素素类类抗抗生生素素第第二二节节林可霉素林可霉素lincomycin,洁霉素,林肯霉素,洁霉素,林肯霉素克林霉素克林霉素clindamycin,氯林可霉素,氯林可霉素抗菌作用及机制抗菌作用及机制:
抗菌谱与红霉素相似抗菌谱与红霉素相似厌氧菌厌氧菌GG+需氧菌需氧菌肠球菌、肠球菌、GG-杆菌、杆菌、MRSAMRSA、肺炎支原体、肺炎支原体部分需氧部分需氧GG-球菌、球菌、人型支原体和沙眼衣原体人型支原体和沙眼衣原体1.1.抗菌作用抗菌作用+抗抗菌菌活活性性+-克林霉素作用最强克林霉素作用最强(强于甲硝唑)(强于甲硝唑)难与难与GG-杆菌核糖杆菌核糖体结合体结合2.2.作用机制作用机制不可逆性结合到细菌核糖体不可逆性结合到细菌核糖体50S50S亚基亚基上,上,抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成。
耐药性耐药性:
与大环内酯类存在交叉耐药性与大环内酯类存在交叉耐药性体内过程体内过程:
吸收吸收克林霉素口服吸收好(克林霉素口服吸收好(8787)分布分布血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率9090以上以上骨组织可达更高浓度。
骨组织可达更高浓度。
代谢代谢肝肝胆汁、粪便、肾胆汁、粪便、肾排泄排泄广泛广泛临床应用临床应用:
1.1.厌氧菌厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。
放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。
2.2.需氧需氧GG+球菌球菌引起的呼吸道、骨及软组织、引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。
胆道感染及败血症、心内膜炎等。
3.3.对金葡菌引起的骨髓炎为首选药。
对金葡菌引起的骨髓炎为首选药。
osteomyelitis不良反应不良反应1.1.胃肠道反应胃肠道反应恶心、腹泻、恶心、腹泻、二重感染二重感染、伪膜性肠炎伪膜性肠炎等。
等。
2.2.过敏反应过敏反应3.3.其他其他l王工程师患慢性附件炎多年,身体较弱。
一次,王工程师患慢性附件炎多年,身体较弱。
一次,她在服用氯林可霉素治疗过程中,出现腹泻,每天解她在服用氯林可霉素治疗过程中,出现腹泻,每天解次稀水样便,伴发热,腹痛难忍。
经医生做紧次稀水样便,伴发热,腹痛难忍。
经医生做紧急内镜检查,发现结肠有灰黄色伪膜,被诊断为急内镜检查,发现结肠有灰黄色伪膜,被诊断为伪膜伪膜性肠炎性肠炎,又称抗生素肠炎。
幸而及时停药,积极救治,又称抗生素肠炎。
幸而及时停药,积极救治,她才脱险。
她才脱险。
l服用某些抗生素如林可霉素、氯林可霉素等药,服用某些抗生素如林可霉素、氯林可霉素等药,在抑杀致病菌的同时,不可避免地伤害肠道正常菌丛,在抑杀致病菌的同时,不可避免地伤害肠道正常菌丛,从而使有携带难辨梭状芽胞杆菌大量繁殖,产生毒素,从而使有携带难辨梭状芽胞杆菌大量繁殖,产生毒素,破坏肠粘膜,引起伪膜样肠炎。
该病凶险,重者可引破坏肠粘膜,引起伪膜样肠炎。
该病凶险,重者可引起肠穿孔及中毒性巨结肠等,死亡率较高。
所以老弱起肠穿孔及中毒性巨结肠等,死亡率较高。
所以老弱慢性病人在用慢性病人在用氯林可霉素、林可霉素及氨苄青霉素、氯林可霉素、林可霉素及氨苄青霉素、头孢菌素、红霉素头孢菌素、红霉素时尤应慎重,应高度警惕抗生素肠时尤应慎重,应高度警惕抗生素肠炎的发生。
炎的发生。
克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液20062006年八月一场年八月一场“欣弗之风欣弗之风”席卷全国,各地陆续出现席卷全国,各地陆续出现了各种针对欣弗不良反应的报道。
了各种针对欣弗不良反应的报道。
克林霉素又称氯洁霉素,对各类厌氧菌具有良克林霉素又称氯洁霉素,对各类厌氧菌具有良好的抗菌作用。
据悉,国家药监局当时已收到全国好的抗菌作用。
据悉,国家药监局当时已收到全国17018例克林霉素不良反应病例报告,不良反应涉及例克林霉素不良反应病例报告,不良反应涉及全身性损害、呼吸系统损害和泌尿系统损害等。
其全身性损害、呼吸系统损害和泌尿系统损害等。
其中,中,急性肾功能损害、尿血的问题最突出急性肾功能损害、尿血的问题最突出,占到严,占到严重病例的重病例的15.9%,过敏性休克其次过敏性休克其次,占严重病例的,占严重病例的15%。
第三节第三节多肽类抗生素多肽类抗生素polypeptideantibiotics万古霉素类万古霉素类多黏菌素类多黏菌素类杆菌肽类杆菌肽类多肽类抗生素多肽类抗生素特点:
特点:
抗菌作用强抗菌作用强抗菌谱窄抗菌谱窄杀菌药杀菌药毒性较大,肾毒性尤突出毒性较大,肾毒性尤突出不作常规首选药不作常规首选药一、万古霉素类一、万古霉素类不作常规使用不作常规使用“antibioticoflastresort”万古霉素万古霉素vancomycin去甲万古霉素去甲万古霉素norvancomycin替考拉宁替考拉宁teicoplanin万古霉素类万古霉素类抗菌作用及机制抗菌作用及机制:
2.作用机制作用机制G+菌强大杀菌作用(尤其菌强大杀菌作用(尤其MRSA和和MRSE)与细胞壁前体肽聚糖结合,阻断细胞壁合成。
与细胞壁前体肽聚糖结合,阻断细胞壁合成。
1.抗菌作用抗菌作用繁殖期杀菌繁殖期杀菌体内过程体内过程:
2.分布:
广泛;透过胎盘;分布:
广泛;透过胎盘;血脑屏障和血眼屏障(炎症时)血脑屏障和血眼屏障(炎症时)3.生物转化生物转化:
t1/2约为约为6h4.排泄排泄:
90%由肾由肾1.吸收:
吸收:
口服难吸收口服难吸收;静脉给药静脉给药临床应用临床应用:
1.仅用于仅用于严重严重G+菌感染菌感染2.口服用于伪膜性肠炎和消化道感染口服用于伪膜性肠炎和消化道感染不良反应不良反应:
毒性较大毒性较大1.耳毒性耳毒性:
血药浓度血药浓度800mg/L且持续数天且持续数天2.肾毒性肾毒性:
主要损伤肾小管主要损伤肾小管应避免同服有耳毒性和肾毒性的药物应避免同服有耳毒性和肾毒性的药物3.过敏反应过敏反应:
快速静注快速静注“红人综合征红人综合征”“redmansyndrome”.4.其他其他:
金属异味感金属异味感眩晕等眩晕等histamine二、多粘菌素类(二、多粘菌素类(polymyxins)l多粘菌素多粘菌素B、多粘菌素、多粘菌素El抗菌作用:
抗菌作用:
窄谱慢效杀菌药窄谱慢效杀菌药u窄谱窄谱:
某些某些G-杆菌杆菌u细菌细胞膜面积扩大,通透性增加。
细菌细胞膜面积扩大,通透性增加。
l临床应用临床应用uGG-杆菌感染:
全身局部杆菌感染:
全身局部如:
肠道手术前准备(口服)、败血症如:
肠道手术前准备(口服)、败血症、泌泌尿道和烧伤创面感染。
尿道和烧伤创面感染。
l不良反应不良反应u肾毒性:
肾毒性:
如蛋白尿、管型尿如蛋白尿、管型尿u神经毒性:
神经毒性:
如头晕、面部麻木、周围神经炎如头晕、面部麻木、周围神经炎u过敏反应:
过敏反应:
如皮疹、瘙痒、药热如皮疹、瘙痒、药热u其他:
其他:
如肝毒性如肝毒性1.金黄色葡萄球菌导致的骨髓炎应选择金黄色葡萄球菌导致的骨髓炎应选择使用使用A.红霉素红霉素B.链霉素链霉素C.林可霉素林可霉素D.头孢唑啉头孢唑啉E.多黏菌素多黏菌素E2.革兰阳性菌感染者对青霉素过敏
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- 16 内酯
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