药物分析(第2版)第十三章-4四环素类抗生素的分析.pptx
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第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析概述四环素类抗生素(tetracyclines)的化学结构中均具有典型的氢化并四苯环中国药典(210年版)收载有盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸米诺环素、盐酸金霉素、盐酸美他环素第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析目录一、结构与性质关系分析二、鉴别试验三、特殊杂质检查四、含量测定【课堂活动】第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析一、结构与性质关系分析结构通式常用药物结构理化性质概述【相关链接】第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析一、结构与性质关系分析结构通式四并苯或萘并萘的衍生物第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析药典常用药物结构盐酸四环素(tetracyclinehydrochloride)第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析药典常用药物结构盐酸土霉素(oxyteracyclinehydrochloride)第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析药典常用药物结构盐酸米诺环素(minocyclinehydrochloride)第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析药典常用药物结构盐酸多西环素(doxyclinehydrochloride)第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析药典常用药物结构盐酸金霉素(chlortetracyclinehydrochloride)第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析药典常用药物结构盐酸美他环素(metacyclinehydrochloride)第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析理化性质概述性状溶解性酸性及碱性稳定性旋光性紫外吸收与金属离子的反应第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析性状多为黄色结晶性粉末,无臭,味苦返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析溶解性盐酸盐在水中易溶,在乙醇中略溶,在三氯甲烷等有机溶剂中不溶可溶于酸或碱性溶液返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析酸性及碱性C4二甲氨基,显弱碱性;C10有酚羟基,有弱酸性;酮式和烯醇基团共轭,显弱酸性;为两性化合物,可与酸碱成盐,多用盐酸盐返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析稳定性在酸性、碱性、氧化剂存在下不稳定发生异构化及降解反应返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析旋光性具有手性碳,药典规定应测定比旋度返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析紫外吸收分子结构中含有共轭双键体系,在紫外光区具有吸收;在紫外光照射下可激发荧光,降解产物亦可产生荧光如四环素经降解后成黄色荧光金霉素经降解后产生蓝色荧光返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析与金属离子的反应具有酚羟基、烯醇基等基团,可与金属离子形成不溶性盐或配合物如可与钙形成不溶性钙盐,与铁形成红色配合物返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析【相关链接】四环素的不稳定性干燥的四环素类药物游离碱及盐均稳定,遇光颜色会变深溶液状态时,酸性、碱性等均会使四环素发生结构的改变
(1)pH26条件下的差向异构化反应
(2)pH2的酸性条件下的降解反应(3)碱性条件下的降解反应第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析
(1)pH26条件下的差向异构化反应C4构型的改变,可逆反应,平衡时差向化合物含量可达到4060第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析1pH26条件下的差向异构化反应差向异构体的急性毒性比四环素高一倍以上。
四环素和金霉素易于发生差向化,使抗菌性能减弱甚至完全消失。
第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析
(1)pH26条件下的差向异构化反应土霉素、多西环素、美他环素在B环C5位具有羟基,可与C4上的二甲氨基形成氢键稳定二甲氨基构型,不易发生差向异构化较稳定返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析
(2)pH2的酸性条件下的降解反应C环C6位具有羟基的四环素类药物,如盐酸四环素、盐酸金霉素,在pH2的溶液中,尤其是在加热的情况下可降解原理反应式返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析2pH2的酸性条件下的降解反应C5a氢脱水,生成脱水四环素和脱水金霉素进而发生C环的芳构化,双键数目增多,颜色加深,产物为橙黄色在435nm和445nm处有最大吸收,可用于此类药物的定量返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析
(2)pH2的酸性条件下的降解反应返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析(3)碱性条件下的降解反应C环C6位具有羟基的四环素类药物,如盐酸四环素、盐酸金霉素,在碱性溶液中可降解原理反应式返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析3碱性条件下的降解反应C6上的羟基可形成氧负离子向C11分子内亲核进攻,生成内酯结构的异构体该物质无活性,但在紫外照射下具有强烈的荧光第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析(3)碱性条件下的降解反应返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析二、鉴别试验
(一)呈色反应
(二)氯化物鉴别反应(三)薄层色谱法(四)高效液相色谱法(五)光谱法第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析二、鉴别试验
(一)呈色反应1.硫酸反应2.三氯化铁反应第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析1.硫酸反应可被浓硫酸氧化,生成有颜色的产物不同药物产生的颜色不同,可用于鉴别及区别中国药典(2010年版)对盐酸四环素、盐酸金霉素、盐酸土霉素的鉴别即采用此反应四环素类药物的硫酸鉴别反应现象返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析四环素类药物的硫酸鉴别反应现象药物名称与浓硫酸的呈色现象加水稀释后现象盐酸四环素深紫色盐酸金霉素蓝色,渐变为橄榄绿色金黄色或棕黄色盐酸土霉素朱红色黄色盐酸多西环素黄色盐酸美他环素橙红色返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析2.三氯化铁反应D环具有酚羟基,可与三氯化铁试液呈色。
如盐酸四环素为红棕色;盐酸金霉素为深褐色;盐酸土霉素为橙褐色;盐酸多西环素为褐色。
中国药典(2010年版)对盐酸四环素鉴别采用此反应返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析二、鉴别试验
(二)氯化物鉴别反应药典收载的四环素类药物均为盐酸盐中国药典(2010年版)采用氯化物的鉴别反应鉴别第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析二、鉴别试验(三)薄层色谱法中国药典(2010年版)对盐酸土霉素的鉴别采用了薄层色谱法【实例分析】盐酸土霉素的薄层色谱法鉴别第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析【实例分析】盐酸土霉素的薄层色谱法鉴别取本品与土霉素对照品,分别加甲醇制成每1ml中含1mg的溶液;另取土霉素、盐酸四环素对照品,加甲醇制成每1ml含各含1mg的混合溶液,取4乙二胺四醋酸二钠溶液(pH7.0)5ml,加至乙酸乙酯-三氯甲烷-丙酮(221)200ml中为展开剂,第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析【实例分析】盐酸土霉素的薄层色谱法鉴别照薄层色谱法,吸取上述五种溶液各1l,分别点于同一薄层板上,展开,晾干用氨蒸气熏蒸后,置紫外光灯(365nm)下检视混合溶液应显示两个完全分离的斑点,供试品溶液所显主斑点的荧光和位置应与相应的对照品溶液主斑点相同第十三章抗生素类药物的分析返回第四节四环素类抗生素的分析【实例分析】盐酸土霉素的薄层色谱法鉴别分析:
试验薄层板为硅藻土载体;EDTA的加入是为了防止微量金属离子造成的斑点拖尾现象;氨蒸气熏蒸可降解四环素,从而在365nm激发下产生特定荧光,用以检出斑点,并与对照品对照进行鉴别。
第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析二、鉴别试验(四)高效液相色谱法本类药物中国药典(2010年版)均采用HPLC法测定含量故鉴别中亦采用要求供试品溶液的主峰保留时间应与对照品溶液的主峰保留时间一致。
色谱条件见含量测定第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析二、鉴别试验(五)光谱法1.红外吸收光谱法2.紫外分光光度法第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析1.红外吸收光谱法药典对本类药物的鉴别大多采用了此法返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析2.紫外分光光度法中国药典(2010年版)对盐酸多西霉素和盐酸美他环素的鉴别采用了紫外可见分光光度法。
如盐酸美他环素的鉴别:
取本品,加水溶解并稀释成每1ml约含10g的溶液,照紫外-可见分光光度法,测定,在345nm、282nm和241nm的波长处有最大吸收,在264nm和222nm的波长处有最小吸收。
返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析三、特殊杂质检查
(一)有关物质
(二)杂质吸光度第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析三、特殊杂质检查
(一)有关物质指在生产和贮存中由于酸性、碱性等条件所导致的药物的异构体杂质、降解产物(差向异构体、脱水产物)等。
导致恶心、呕吐、酸中毒、蛋白尿、糖尿等副作用,需严格控制。
中国药典采用高效液相色谱法控制有关物质限量第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析
(二)杂质吸光度【实例分析】盐酸美他环素中杂质吸光度检查异构体、降解产物等杂质颜色均较四环素深,导致药品外观色泽变深。
如脱水四环素为橙红色、异四环素为砖红色等中国药典(2010年版)规定了药物在一定溶剂中的吸光度的限量,用以控制此类杂质第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析【实例分析】盐酸美他环素中杂质吸光度检查取本品,加1mol/L盐酸溶液的甲醇溶液(1100)制成每lml中含10mg的溶液,照紫外-可见分光光度法,在490nm波长处测定,其吸光度不得过0.20。
主要控制差向异构体、脱水美他环素及其它有关杂质返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析四、含量测定概述【实例分析】盐酸美他环素的含量测定第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析四、含量测定概述中国药典(2010年版)对四环素类药物的含量测定均采用高效液相色谱法。
此法可有效分离异构体、降解产物等杂质第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析四、含量测定【实例分析】盐酸美他环素的含量测定土霉素是盐酸美他环素中需要控制的有关物质色谱条件与系统适应性试验方法第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以醋酸盐缓冲液0.25mol/L醋酸铵0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠三乙胺(100101),用冰醋酸调节pH值至8.3乙腈(8515)为流动相;柱温35;检测波长为280nm。
第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析色谱条件与系统适应性试验精密称取土霉素对照品、美他环素对照品适量,用0.01mol/L盐酸溶液溶解,并制成每1ml各含0.1mg的混合溶液,取20l注入液相色谱仪,记录色谱图土霉素峰与美他环素峰的分离度应大于6.0。
返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析方法取本品20mg,精密称定,用0.01mol/L盐酸溶液使溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液精密量取20l注入液相色谱仪,记录色谱图;另取美他环素对照品适量,同法测定。
按外标法以峰面积计算供试品中盐酸美他环素的含量返回第十三章抗生素类药物的分析第四节四环素类抗生素的分析【课堂活动】1.有三种抗生素粉末,分别可能是青霉素钠、硫酸链霉素、盐酸金霉素,请采用简单的化学反应鉴别上述药物。
2.概括总结本章所学
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- 药物 分析 第十三 四环素 抗生素
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