一份973标书的修改手稿可以看到牛人的编Word格式.docx

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因而，建立和发展我国自主的创新药物基础研究和开发体系成为当务之急，缺乏疾病特异性药靶是当前新药研究和开发的瓶颈。

同时，对现有药物与机体相互作用机理认识的局限性是造成药物毒副作用的主要原因。

因此，药靶的研究是新药研究和开发及临床合理用药中急需解决的重大科学问题。

当前比较成熟的药靶仅500个左右，远不能满足新药研究和开发的需求。

估计人类基因中应该有3000-5000个可以作为药物的靶标。

由此看来，药物靶标的研究不仅是必须的，而且有很大的探索空间。

充分利用有效的靶标发现和功能验证技术，从现有大量的基因组学等信息资源中寻找重大疾病治疗药物的关键靶分子并分析其多态性对药物疗效和毒副作用的影响，为新药研究和开发提供靶标，并为临床安全用药提供理论依据是完全可能的。

药靶的研究不仅具有重大的社会和经济效益，而且具有重要的科学意义。

该项研究对保证我国人民的健康和生存、用药安全和有效、促进我国医药产业的国际竞争力、推动我国药物学、生物信息学等相关学科的发展具有重要的意义。

预期目标：

●建立一系列药靶筛选和功能研究技术平台：

建立以生物信息学和生物芯片、化学基因组学和病毒感染基因组学为基础的药靶高通量筛选技术平台；

在分子、细胞、动物及人体水平上，建立以生物芯片、反义核酸/RNAi、转基因和基因敲除等技术为核心的系统的药靶验证技术平台。

●建立“组合药靶”的发现策略：

基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，提出“组合药靶”的药靶发现策略，验证并完善组合药靶策略的可行性。

这一策略的核心思想是：

从基因功能网络中筛选疾病特异相关的基因组合，并验证以这些特异性基因组合为靶进行药物筛选的可行性及机理，如果被证明可行，则这些特异性分子组合即称为“组合药靶”。

●建立药靶发现的生物信息学知识系统：

整合结构生物学和功能基因组学的信息资源，建立相应的药靶发现生物信息系统学知识系统，包括数据库、药靶筛选和验证的新算法、新理论等。

完成具自有知识产权的人类蛋白组电子字典1项（humanproteindictionary）、二级数据库3－5个和新算法2－3个；

●发现若干新型药靶:

（1）通过生物信息学手段分析，初步筛选出1000－3000个潜在药靶，300-500个可供进一步实验验证的候选药靶；

（2）通过系统筛选和功能验证，获得3-5个（组）可供抗肿瘤或抗病毒药物筛选的药靶和“组合药靶”；

（3）发现2－3个与疗效和毒副作用有关的功能多态性SNP。

研究内容及课题设置：

特异性和可药性（drugability）是一个药靶必须具备的最基本的性质，如何发现特异性和可药性药靶并分析其特点和作用机理是本项目要解决的关键科学问题。

针对上述问题，首先拟建立一个药靶发现的技术平台，并将其应用于抗肿瘤和抗乙型肝炎病毒药靶的发现，探索特异性和可药性药靶的特点和规律，为新药靶的发现奠定技术和理论基础。

技术平台的建立拟根据药靶发现的需要，结合国际前沿及我国的研究基础、科研、人员和技术条件，首先基于现有生物信息资源，通过生物信息学、化学基因组学，结合表达谱分析等技术手段，筛选系列候选药靶，然后通过RNAi和反义核酸、生物芯片、酵母双杂交、转基因和基因敲除及生物信息分析等技术，结合肿瘤细胞和裸鼠移植瘤模型对发现的候选药靶进行系统的功能验证，获得特异性和可药性靶标。

就疾病特异性和可药性靶标的验证，拟采用消化系统肿瘤作为主要研究对象，采用“组合药靶”的策略进行探索。

考虑到肿瘤是一个多基因相关疾病，从单一药靶很难达到理想的效果，多靶点干预应该是肿瘤特异性治疗的发展方向。

从大量的肿瘤相关基因中发现特异性和可药性的基因组合作为药物多靶点干预的靶标（组合药靶）并阐明其作用机理是本项目的核心内容。

本项目拟针对若干消化系统肿瘤，采用生物信息学和表达谱分析等先进的技术手段选择与肿瘤发生、发展及转移等相关的基因，通过正交设计等统计学方法进行实验设计，应用反义核酸或RNAi技术，结合基于细胞的高通量筛选，验证候选靶基因和基因组合与肿瘤细胞增殖或凋亡的相关性。

对其特异性进行分析，发现具有体外特异抗癌作用的候选“组合药靶”。

采用生物芯片和蛋白质组学技术，在细胞水平上分析上述“组合药靶”被抑制前后肿瘤细胞基因和蛋白质表达谱的变化，揭示多靶标干预肿瘤细胞增殖等功能表型的分子机理。

最后在裸鼠原位或皮下异植瘤模型上验证“组合药靶”的抗肿瘤作用，获得特异性和可药性靶标。

此外，针对某些抗肿瘤药物作用靶标和代谢酶的多态性影响药物代谢、疗效和毒副作用的问题，本项目拟选择代表性药物，系统分析其相关基因多态性，通过药代动力学和临床疗效和毒副作用观察，阐明药靶和代谢酶多态性与药物疗效和毒副作用的关系，并通过突变分析等手段阐明其内在科学规律。

最后为了验证组合药靶发现策略在其它疾病药靶发现中的适用性，项目拟基于病毒感染基因组学的策略，以乙型肝炎病毒（HBV）为例，从宿主细胞中发现HBV感染性疾病治疗的特异性组合药靶。

针对上述研究内容设置以下7个课题:

课题1：

药靶发现的生物信息学研究和知识系统的建立

课题2：

药靶高通量筛选及其相互作用分析技术体系的建立

课题3：

用化学基因组学方法高通量筛选药靶及其配基

课题4：

用基因工程小鼠筛选和验证次级药靶

课题5：

“组合药靶”的高通量筛选及功能研究

课题6：

“组合药靶”基因的多态性分析及其功能研究

课题7：

用“组合药靶”的策略从宿主细胞中发现抗HBV药靶

创新点和特色：

●创新的药靶发现策略：

通常人们谈到药靶都是指单一分子，但是，基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，本项目提出了“组合药靶”的药靶发现策略。

药物需要作用一系列疾病特异的靶分子组合才能发挥最佳的治疗效果，该靶分子组合经过筛选和验证，若具有特异性和可药性即为组合药靶。

这一观点的验证和应用将给药物靶分子的发现、药物筛选及新药的研究、开发乃至临床用药提供新的理论和实验依据。

●创新的药靶发现生物信息学知识系统：

应用自研制的算法软件，整合和挖掘公开及自有的基因组学数据，实现与本项目内的分子生物学研究间密切的互动、查询与分析，结合基于结构的药物设计技术，形成“药物靶标发现的知识系统”，为靶标的可药性提供线索和基础。

●综合的药靶发现技术平台：

综合运用生物信息技术、生物芯片、反义核酸和RNAi、蛋白质组学、酵母双杂交、基因敲除等技术，并将其有机的整合在一起，形成一个高效的药靶筛选和功能验证的技术平台，为发现和确证新型药靶提供有力的技术保障。

根据国家需求和项目特点，集成国内的生物信息学、基因组和蛋白质组学、生物化学和分子生物学、生物芯片、反义核酸等先进技术及药学、基础和临床医学等优势学科，联合……等在学科、人才、科研基础和实验材料、实验室、生物信息及技术资源上优势互补的强势单位，协作攻关，争取在短期内建立起我国药靶研究的技术平台，发现若干药物筛选的新型药靶，为我国重大疾病的治疗、创新药物产业的发展及药学学科的发展做出突出贡献。

一、立项依据

1．疾病治疗是急需解决的社会问题，药物是疾病治疗的最主要手段，医药产业将成为21世纪的支柱产业

疾病依然是威胁人类生命健康的头号杀手。

全球仅癌症患者就超过4000万人。

我国目前每年新增癌症患者已超过160万人，现有肿瘤患者至少300～400万人，年死亡人数超过130万。

预计2005年抗肿瘤药物市场将达283亿美元。

据世界卫生组织统计全世界3.5亿以上HBV携带者，约1/4发展为肝癌和肝硬化。

目前我国HBV携带者1.2亿左右，每年有50万人死于与HBV感染有关的疾病，直接医疗费用约500亿元。

当前，药物治疗依然是疾病控制的最常用的手段，因此也是最有市场前景的产业。

目前全球医药市场总额已达3000亿美元以上，估计2010年将达6000亿美元。

此外，不同病人对同一药物的反应不同，表现为不同的药物疗效和毒副作用一直困扰着临床医疗和制药业，也是肿瘤治疗失败的重要原因。

我国仅氨基糖苷类不良用药导致的耳聋病人就超过500万人。

药物错误剂量使用使美国每年至少耗费数百亿美元。

2．选择性药靶发现和合理用药是疾病治疗药物研究、开发及临床应用的关键

环节和最亟待解决的重大科学问题

当前在药学领域有两大科学问题急需解决：

一方面临床应用的大部分药物作用靶标及机理有待阐明；

另一方面又有大量新型药靶亟待发现。

疾病药物治疗的关键是高效率和高选择性，尤其是特异性药靶的发现及功能阐明等关键科学问题。

理想的药靶应功能明确，对发病起关键作用（causative）且具有可药性（drugability）等。

3．人类基因组计划及相关技术为理想药靶的发现及药物的研究和开发提供了良

好的机遇和获得重大

突破的可能

目前，已分析并公开了600种生物的全基因组序列，其中170种为真核生物。

更有意义的是人类基因组全序列分析的完成，功能基因组研究在不断深入。

这些成果不仅为阐明生命的本质提供了海量的生物信息资源，同时将为其它学科的发展提供极好的发展机遇。

大量基因组学的研究成果和伴之而产生的大量新技术如生物信息学、化学基因组学、生物芯片、蛋白质组学、转基因和基因敲除等技术也为药靶的发现、验证及多态性分析为核心的基因组药物学研究提供了坚实的理论基础、丰富的生物信息资源及高效的技术手段。

4．实现国家人口与健康领域科研战略目标的需要

从基因到药物再到疾病，我国已经在结构生物学和功能基因组学、蛋白质组学、微生物基因组、疾病基因组学、中药复方基础研究和药物先导化合物发现等领域部署了一系列相关课题。

纵观这条人体与健康的生命科学项目战略部署链，可以发现缺了两环：

一环是从基因到靶标，另一环则是从药物到临床。

该项目的部署不仅可以完善该科学战略部署链，而且可以充分利用其它项目的研究成果并同时为其它项目研究提供技术平台、筛选靶标和理论基础。

总之，开展药靶的研究是创新药物研究和开发的源泉，深入研究有望在药物的研究和开发方面获得突破性进展，实现我国的药物研究源头创新的飞跃发展，进而解决13亿人民治病用药的社会和经济问题。

药靶筛选和功能研究是特异性高效，低毒药物发现的前提。

该研究有望在药物作用的特异性这一关键科学问题上获得重大突破。

二、内外研究现状及发展趋势

1．研究背景

传统的药靶发现方法一般是通过有显著药理作用的药物，经过分子药理学研究，最终认识药靶。

在这一过程中，发现有药理作用的药物是瓶颈。

虽然也可以通过动物实验发现有药理作用的化合物，但由于规模、速度和耗费等因素的限制，这一过程很难实现大规模和高效率。

随着生物化学及分子生物学技术的发展人们对疾病认识达到了分子水平，并发现了一批新的药靶，从而使基于机理的药物发现成为可能。

此时，以靶标为基础的药物筛选包括模型的建立及化合物的合成和收集，成了新药研究的瓶颈，因此大量的靶标并没有的到充分的利用。

随后出现的高通量和超高通量筛选和组合化学技术很好地解决了上述难题，并确实发现了一批很好的新药。

为数不多的靶标和成千上万的化合物库很快被筛了无数遍，利用价值越来越小，于是新的药靶的发现很快又成了新药研究和开发的瓶颈。

科学家特别是制药公司很快把目光集中到新药靶发现这个瓶颈上。

此时，也是人类基因组计划研究如火如荼的阶段，于是药物学家和分子生物学家很快就找到了共同的兴奋点─从人类基因组中寻找疾病相关基因和药靶。

为实现这一目标，大量基因特别是疾病相关基因被申请专利，有的还被高价出售给制药公司等，如肥胖基因和端粒酶基因等。

但并不是所有的疾病相关基因都能成为药靶，如肥胖基因目前就被人为很难成为药靶。

理想的药靶不仅要在疾病的发生和发展中扮演关键（causative）的角色，而且还有具备可药性（drugability），否则只能是一个疾病标志物而已。

因此，药靶的发现和功能验证成了基因组学特别是功能基因组学和药物学领域共同的研究热点，从而也产生了一门新的交叉学科，即基因组药物学。

基因组药物学在生物技术和医药工业界掀起了前所未有的高潮，很多大的制药公司与实验室看到了它的潜在商机，纷纷投入巨资。

在短短几年内，已经先后有多家联合体形成，其中的10多家涉及基因组药物学在药物研究和开发中的应用。

2．研究进展

基因组学及相关学科和技术的发展提供了连数学家们都感到恐惧的海量生物信息。

面对如此多的信息资源，科学家们在经历了短暂的激动之后，随之而来的便是茫然。

如何利用这些宝贵的信息资源成了后基因组或者说功能基因组时代的重要科学问题，正是在这种背景下产生了生物信息学、生物芯片、酵母双杂交等一系列高通量研究新技术。

这些技术不仅在基因组学特别是功能基因组学研究中发挥了重要的作用，而且也是目前药靶发现和验证的核心技术手段。

生物芯片技术经过几年的发展在特异性和灵敏度等方面已基本能够满足基因表达和SNP的研究的要求，并已开始应用于新药靶的寻找和基因多态性的研究。

有报导利用基因芯片发现IL-13在L428及KMH2细胞系表达异常升高，从而提示IL-13及其信号转导途径，可能成为治疗何杰金氏病的重要靶标。

史克公司利用生物信息学方法，发现了一个治疗骨质疏松的药靶“CathepsinK”。

通过建立P2Y1基因敲除模型和利用选择性P2Y1拮抗剂研究证实P2Y1受体是抗血栓药的药靶。

抗体技术也是药靶发现的有效途径之一，利用该技术成功的发现了抑制血管生成的抗肿瘤药靶KDR和VEGF。

通过鞘内给予靶向河豚毒素抗性的钠离子通道NaV1.8的特异反义寡核苷酸，可以降低相应神经元的钠电流，减轻神经损伤引起的神经性疼痛，证实了NaV1.8可以作为治疗神经性疼痛特异的分子靶。

最近发展的RNAi技术比ASODN特异性更强，已阐明大量基因功能，也可用于药靶验证。

m1受体选择性激动剂AC-42的发现证实了化学基因组学策略的价值。

AC-42表现出单一的受体结合作用，其结合位点不同于乙酰胆碱的结合位点，且为AC-42显示特异性m1受体激动作用所必需。

这一m1受体特异激动剂的出现，就有可能在药理学上证实不同疾病状态下毒蕈碱m1受体的功能。

大量的研究发现药靶、转运蛋白及代谢酶基因的多态性是影响药物疗效和毒副作用的重要因素之一。

这种多态性差异可以影响化疗药物对肿瘤患者的疗效和毒性。

严重毒性常与药物代谢酶基因的突变相关。

最近研究发现，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHER）的C677T突变可能改变环磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶伍用方案对患者的治疗效果。

预计在未来3－5年内应用患者的遗传信息能更精确预测患者对现有一些药物严重不良反应的危险性；

在未来的5－10年内能更精确预测患者如何从个体化治疗中获得益处。

总体看，与国际水平比较，国内基因组药物学和药靶的研究还有较大差距，处于非常初步的阶段。

但在某些相关科学和技术研究领域也已有相当好的工作基础和条件，甚至有一定的国际影响。

我国科学家完成了1%的人类基因组计划，发现了几个有国际影响的新基因；

完成了若干病原微生物的全基因组测序。

国内多家单位还分析了胎肝、神经及肾上腺等人类代表性组织的cDNA序列，获得了大量有价值得的EST结构和功能信息。

国家自然科学基金和国家863还启动了基因组学和功能基因组学等一系列重大课题。

在肿瘤、心血管、传染病、精神和神经及衰老等重大疾病的发病机理研究方面也取得了诸多可喜的研究成果。

在国家各类科研项目的资助下，

已经建立了相当完善的生物信息学研究技术平台，并正在基因功能分析等领域发挥着重大作用。

生物芯片技术日趋成熟，一系列用于表达谱分析、基因分型及药物筛选的基因和蛋白芯片已经开始投入使用。

发现了系列抗肿瘤等生物活性的反义核酸并建立了比较成熟的用RNAi进行基因功能研究的技术平台。

在遗传药理学领域也有多年的工作积累，取得了一系列有国际影响的研究成果。

国家自然自然科学基金还适时启动了药物基因组学和病毒与宿主相互作用的重点项目。

此外，针对国际基因组药物学的发展，我国还举办了两次全国和国际性的专题学术研讨会。

3．发展趋势

基因组药物学理论体系正在酝酿和形成的过程中，并有可能促进一系列相关新学科和新理论的形成，产生一个新的科学探索热点和经济增长点。

未来基因组药物学的的发展趋势将包括以下几个方向。

疾病治疗特别是多基因相关疾病的治疗将向多靶标发展：

生命和疾病是一个非常复杂的生理和病理过程，其中涉及到多基因、多通路多途径的分子功能网络相互作用的过程，如肿瘤的发生和发展就涉及到细胞增殖和凋亡、细胞周期、细胞迁移及血管生成等多个环节的交互作用，想通过单一靶标的作用实现理想的治疗效果是非常困难的。

因此，针对多基因疾病相关的“分子群”寻找组合式药靶将成为未来此类疾病药物研究和开发及治疗的重要发展方向。

●

靶标特别是药物受体研究向亚型发展：

虽然人们早已发现了药物受体存在功能有差异的不同亚型，但缺乏大规模系统研究。

随着其结构和功能研究的不断深入，越来越多的靶分子亚型特别是受体亚型将会出现，如现已发现在基因水平上，5－羟色胺受体至少有14个亚型。

亚型结构和功能的特异性研究对于高选择性和低副作用药物特别是手性药物的设计具有重要的指导意义。

基因多态性与药物反应差异的问题开始引起重视：

药物反应个体差异是临床常见的问题。

遗传药理学研究已经证明这与人类不同民族和个体的基因多态性特别是单核苷酸多态性（SNP）密切相关。

人类基因组计划特别是比较基因组学的研究证明SNP存在的普遍性后，国际学术和制药界对此研究达到高潮，但是目前的研究多是把目标集中在SNP的发现上，少系统和完整的某一个或一类药物相关SNP研究的资料报导。

这种研究方式很难在短期内在指导临床用药方面发挥重大的作用。

未来的研究将集中在阐明同一基因和不同基因中多个功能相关的SNP之间的交互作用对药物疗效和毒副做用的综合影响。

感染性疾病特别是新型病毒感染性疾病治疗的靶标将向宿主发展：

耐药是以微生物为靶的感染性疾病药物治疗面临的最严重问题，疫苗是一个重要的发展方向，但有两个关键问题：

一是目前只有部分微生物可以制备有效的疫苗；

二是治疗性疫苗还不太成熟。

因此未来感染性疾病治疗小分子药靶标的研究和发展方向将是从宿主细胞中寻找感染相关的关键分子并阐明其与病毒感染的关系。

药靶特别是高特异性药靶的选择将由胞膜向胞内转移：

鉴于受体信号转导在胞内有多条通路和环节，仅将药靶的发现局限在细胞膜上的受体是很不合理的，从细胞内寻找药靶不仅可以提供更多的可能性而且功能也会更特异，因为与细胞膜受体相比这些分子处于更下游，功能可能更专一。

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