肿瘤免疫治疗行业专题报告Word文档下载推荐.docx

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（2）第二次革命是靶向药物面世，选择性杀死肿瘤细胞且不影响正常细胞，但肿瘤细胞容易出现抗药性，导致复发率高；

（3）第三次革命是免疫疗法，革命性体现在通过激活或者增强人体免疫系统来对抗肿瘤，不直接针对肿瘤细胞，免疫疗法可以治疗多种癌症且复发率低，曾被顶级学术杂志评为最佳科学突破。

正常情况下人体免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞，但肿瘤细胞具有“免疫逃逸”机制，即通过多种机制逃避免疫系统识别和攻击，使其不能被正常清除，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。

因此肿瘤免疫治疗就是通过重启并维持肿瘤-免疫循环来恢复机体正常抗肿瘤免疫反应，从而达到控制与清除肿瘤的目的。

1.2突破性治疗优势是免疫疗法飞速发展的原动力

广义上的肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂和免疫系统调节剂等，目前所说的肿瘤免疫治疗通常是指近年来有飞速突破的免疫检查点抑制剂及CAR-T治疗免疫检查点抑制剂中代表性药物主要是PD-1/PD-L1；

CAR-T即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，为新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良治疗肿瘤效果良好，当前多用于血液瘤治疗，是有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。

肿瘤免疫治疗相比此前化疗及靶向治疗，具有以下三大特性：

（1）治疗窗口期更广：

可以用于已经广泛转移的晚期癌症，部分标准疗法全部失败的晚期癌症在使用免疫治疗后效果仍然较好。

（2）生存拖尾效应显著：

对免疫疗法有响应的患者可以大概率获得高质量长期存活，以晚期非小细胞肺癌为例，此前代号为CA209-003研究报告披露经Nivolumab治疗的晚期肺癌患者五年生存率从过去不足5%提升到约16%。

（3）广谱抗癌，可治疗超过数10种病症：

近期NatureReviews发表综述指出当前靶向PD-1/PD-L1单抗药物已经成为16种癌症种类和不限癌种适应症的治疗标准，包含黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、胃癌、结直肠癌和肝癌等，真正做到异病同治。

K药在2017年5月获批治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）不可切除或转移性实体瘤，也是首个真正意义上不限癌种的“广谱”抗癌药。

2.PD-1/PD-L1药物——免疫治疗皇冠上的明珠

2.1PD-1/PD-L1药物正值发展黄金期，覆盖数十种适应症

抗程序性死亡蛋白1（programmeddeath1,PD-1）抗体是目前研究最多、临床发展最快的免疫疗法。

PD-1主要表达于活化的T细胞和B细胞中，有两个配体分别是PD-L1和PD-L2，PD-L1在多种组织中有表达，PD-1与PD-L1结合会抑制T细胞对肿瘤细胞杀伤功能，对人体免疫应答起负调节作用。

肿瘤微环境会诱导浸润T细胞高表达PD-1，肿瘤细胞则会高表达配体PD-L1和PD-L2，导致PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。

PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断这一通路，恢复T细胞对肿瘤识别功能，使T细胞能够继续杀伤肿瘤细胞，从而实现自身免疫系统的抗癌作用。

美国花旗集团预测PD-1/PD-L1抗体在2020年全球市场规模将达到350亿美元，此外全球主要研究机构如GlobalData、GlobalBusiness等对PD-1/PD-L1市场空间的预期也一再拔高，体现了行业对新免疫治疗药物以及新适应症获批后销售额上升的乐观预期，过去肿瘤药物的传统增速已经不能满足免疫药物巨大市场潜力的爆发，预计未来全球PD-1/PD-L1市场有望超过500亿美元。

截至目前全球已获批上市的PD-1/PD-L1类药物共有9个，按获批时间先后分别为纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、cemiplimab、特普瑞利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。

除去cemiplimab和阿维鲁单抗外，其余7个单抗都已先后在国内上市，其中国产单抗有4家，生产企业分别为信达、恒瑞、百济和君实生物，其中恒瑞是A股上市公司，信达、百济和君实均是港股上市公司。

当前上市的PD-1/PD-L1单抗已覆盖接近20个癌种（目前K药目前获批适应症最多），较为集中在尿路上皮癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和肾癌等，尿路上皮癌（膀胱癌）可发生于任何年龄，发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁；

肺癌包含非小细胞肺癌和小细胞肺癌，Pd-1/Pd-L1药物给小细胞肺癌带来新的治疗方式。

2.2适应症与市场定价是决定竞争格局的关键

适应症拓展是市场主要增长

国内PD-1/PD-L1市场争奇斗艳，均采取“先小后大”策略。

我国肿瘤市场空间巨大，国内外众多药企均早已布局PD-1/PD-L1单抗，目前国内已经上市8款PD-1/PD-L1单抗，默沙东K药目前获批2个瘤种（非小细胞肺癌、黑色素瘤，共4个适应症），BMS的O药已获批非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌，阿斯利康Imfinzi获批非小细胞肺癌，阿替丽珠单抗获批一线小细胞肺癌，另外国产四大PD-1单抗（特普瑞利、信迪利、卡瑞丽珠和替雷丽珠）中除特普瑞利获批黑色素瘤，其余三家均是获批霍奇金淋巴瘤，可以看出国产和进口企业获批适应症重合性较低，一方面是为了避免上市之初就头对头的激烈竞争，另一方面是国产企业纷纷采取“先上市小适应症，再扩充大适应症”的策略，此外八大PD-1/PD-L1单抗均有布局非小细胞肺癌，此外其他布局较多的适应症有小细胞肺癌、肝癌、胃癌等，均为我国发病率排名前五的癌症，可见未来在大适应症方面会迎来比较激烈的市场竞争，此外国内企业也在布局多项其他适应症如鼻咽癌、淋巴瘤、实体瘤等并取得积极进展，这些适应症暂时没有海外产品参与竞争，如若未来顺利获批国内PD-1/PD-L1单抗的市场空间也将得到持续提升。

定价策略也是影响市场格局的关键。

除拓宽适应症外，PD-1/PD-L1市场定价策略也是影响产品渗透率和市场空间的关键因素。

PD-1/PD-L1国内市场价格竞争较为激烈，目前BMS和默沙东的PD-1定价均只有美国定价的一半，几乎是全球最低价，国产拓益和达伯舒价格更低，此外医保对于创新药价格预期也较为超过厂家预计，医保更多是从药物经济学的角度及本国国民的实际经济承受能力来考虑对创新药的定价，对于所谓企业方全球价格体系的维护并不做太多考虑，在2019年医保谈判后，只有信达宣布达伯舒100mg/10ml：

2843元价格进入医保，其他同类单抗并未满足医保降价服务要求，但是跨国企业也有其他的办法来继续竞争市场，如迅速降低援助门槛。

当前来看虽然PD-1/PD-L1单抗offerlabel的用药情况较为普遍，但外企的产品和国内企业在获批适应症方面尚未构成正面竞争，外企仍然独占非小细胞肺癌等大领域的适应症，后续随着临床试验的持续进展各家适应症扩充到开始在大适应症领域开始正面竞争时，产品重合度高，患者开始有更多的明确选择时，将会进一步考验企业的价格策略。

此外服用PD-1/PD-L1药物后患者生命也将得到极大延长，需要持续用药，用药跟踪和患者服务也是企业的核心竞争力之一，对产品销量产生一定影响。

2.3未来PD-1/PD-L1产品生命力在于联合用药的拓展

PD-1/PD-L1药物缺陷在于单药应答率不高，平均应答率不到30%，但PD-1/PD-L1药物免疫逃逸通路众多，可以与其他肿瘤治疗药物联合用药提高应答率，扩大临床适应症和受益人群比例，这也是近年来市场预期不断提高的原因，预计未来PD-1/PD-L1抗体药物将通过联合用药成为各肿瘤适应症一线治疗方案。

目前全球PD-1/PD-L1单抗药物的临床试验仍在快速增加，已从单一疗法向联合疗法转变，有76％活跃临床试验显示PD-1/PD-L1单抗药物与其他癌症疗法的联合治疗，包括与肿瘤免疫疗法、靶向疗法、化疗或放射疗法等联用，最常见的三种组合疗法分别是：

化疗，CTLA-4抗体和靶向VEGF联用。

目前联合用药方案基本已经成为PD-1临床试验方案的主流，以百济神州的替雷利珠单抗为例，根据米内网统计目前正在进行15项注册性临床试验，联合用药占比过半。

各大癌种一线疗法上基本都是同化疗联合治疗，如替雷丽珠单抗联合顺铂或卡铂和吉西他滨治疗尿路上皮癌；

联合索拉非尼治疗肝细胞癌；

联合铂类药物与培美曲塞治疗非小细胞肺癌、联合紫杉醇＋卡铂或联合白蛋白-紫杉醇＋卡铂治疗鳞状非小细胞肺癌、联合铂类药物和依托泊苷治疗小细胞肺癌等已进入三期临床试验。

3.CAR-T：

肿瘤免疫治疗新星，真正的“私人订制”

3.1CAR-T目前发展至第四代，仍以第二代治疗血液疾病为主

CAR-T是ChimericAntigenReceptorT-CellTherapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，是通过经嵌合抗原受体修饰的T细胞特异性识别和结合肿瘤相关抗原，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。

CARs是由T细胞受体（TCR）胞内信号区、跨膜区及胞外抗原结合区组成，胞外区具有识别特定肿瘤抗原的功能，这种CARs转染T细胞具有抗体特异性和效应T细胞的细胞毒作用。

CARs一旦与TAA（肿瘤抗原）结合，可通过胞内信号区使T细胞活化发挥作用，表现为CARs依赖的杀伤、增殖及细胞因子释放。

由于异体T细胞输入极易引起人体免疫排斥反应，因此CAR-T治疗目前只能采用患者自身T细胞，属于真正的“私人订制”。

大致治疗过程可以分为五步：

（1）从肿瘤患者PBMC中分离纯化出T细胞；

（2）抗CD3和抗CD28抗体刺激T细胞激活；

（3）利用基因工程将识别肿瘤抗原的CARs结构转入T细胞；

（4）体外培养并大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别；

（5）化疗清淋预处理后回输CAR-T细胞，观察疗效并严密监测不良反应。

当前CAR-T结构发展已经历四代。

每一代CAR-T结构都是在胞内区添加更多的组件进行修饰，使其更精准、更高效、更持久。

第一代CAR-T细胞主要解决靶向问题，但缺少完全共刺激信号，无法完全激活T细胞，导致其在体内扩增不良；

第二代CAR-T在CAR结构上加上共刺激结构域CD28或者4-1BB，临床显著改善免疫活性并提高作用持久性；

第三代CAR-T细胞治疗相对二代增加更多刺激信号，活性更强更持久；

此外四代CAR-T细胞又被称为TRUCKT细胞，可以使CAR-T细胞在肿瘤区域分泌特定细胞因子，从而克服肿瘤免疫微环境抑制，募集并活化第二波免疫细胞产生免疫反应。

当前疗法以二代CAR-T为基础，主要针对B细胞相关疾病。

截至目前全球共有两款针对CAR-T疗法获批，分别是诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta，均是针对CD19靶点的第二代CAR-T，新兴的第三、四代CAR-T发展时间不长，在技术上还需要有所改进。

肿瘤细胞为单克隆B淋巴细胞，B细胞过度增殖导致B细胞慢性淋巴细胞白血病，CD19特异性存在于大多白血病和淋巴瘤的肿瘤细胞表面，是最合适的抗原。

用逆转录病毒载体将编码CD19-CAR的基因转染患者T细胞，使得CD19-CAR能够在细胞表面表达，帮助下T细胞精准杀伤肿瘤表面B细胞（CD19在正常B细胞也有表达，因此会有B细胞发育不良的副作用）。

CAR-T治疗目前尚在起步期，但其优异疗效已经崭露头角。

以诺华的Kymriah为例，适应症为复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最为常见的非霍淋巴瘤（NHL）亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的三分之一。

此前此类疾病标准疗法为R-CHOP方案，Kymriah获批主要基于JULIET研究的良好结果，JULIET研究是一项全球多中心、II期临床试验，在2017年ASH会议上便大放异彩，当时JULIET研究更新的结果显示，Kymriah对于R/R-DLBCL患者的总体有效率（ORR）达54%，完全缓解率（CR）达40%。

3.2全球CAR-T研发处于早期，国内多家竞相研发，复星首家上市申报受理开启新纪元

根据火石创造数据，截至2019年5月全球CAR-T治疗临床试验登记项目507项，主要分布在中国和美国，占比分别为44.2%和36.7%，主要是针对常规治疗手段难以见效的疾病是主要的研究方向，其中组织学类型肿瘤临床试验数量位居第一，其次为免疫系统疾病、淋巴组织增生性疾病和免疫增生性疾病，CAR-T细胞可以通过改变特定抗原靶点靶向特定类型的恶性肿瘤，扩大CAR-T疗法的应用范围。

全球CAR-T研究大多处于早期。

Ⅰ期临床试验数量最多；

Ⅰ/Ⅱ期临床试验数量次之，Ⅱ期阶段以后试验数量锐减，说明CAR-T研究仍然处在相对早期，还无法大规模应用。

CAR-T治疗主要由中美引领发展，尤其是中国，临床试验数量攀升迅速，已跃居全球第一，但美国CAR-T治疗临床试验数量集中度明显高于中国。

目前国内还没有CAR-T类药物获批上市，南京传奇、恒润达生、药明巨、精准生物、斯丹赛、西比曼、华道生物、因诺免疫、普瑞金、艺妙神州、百暨基因等多家国内企业均在开展相关CAR-T的研究，参与玩家众多，未来竞争也将较为激烈。

复星凯特益基利仑赛注射液（即抗人CD19CAR-T细胞注射液）是目前国内首家且唯一已经获得上市受理的产品，用于成人复发难治性大B细胞淋巴瘤治疗（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL），和KYMRIAH为同一靶点药物。

3.3未来在实体瘤领域突破将是CAR-T大规模应用的关键

目前CAR-T在血液性肿瘤中呈现明显疗效，但在实体瘤中受到一定限制，主要是因为实体瘤缺乏特异性肿瘤抗原，但未来实体瘤仍然是CAR-T研究的重点，一旦可以攻克将会给CAR-T市场带来更广阔的空间，能使CAR-T治疗真正从早期走向通用，发挥“私人订制”的价值。

目前全球科研工