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结肠癌
第二节抗代谢药物
机制:
通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物,用生物电子等排原理设计
生物电子等排原理定义:
具有相似的物理及化学性质的基团或取代基,会产生相似或相反的生物活性
经典的例子:
尿嘧啶的5位H,用电子等排体F代替,代谢拮抗
分三类:
嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物
两类:
尿嘧啶、胞嘧啶
(一)尿嘧啶类抗代谢物
1.氟尿嘧啶
5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮
在空气和水溶液中稳定,在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定,加成、消除、开环
实体癌首选
2.氟铁龙(新)
体药物化学笔记{2}
酰胺键在体药物化学笔记{2}
合成阿糖胞苷的中间体,糖2位O成环
3.吉西他滨
糖2位双F,晚期肺癌
二、嘌呤类抗代谢物
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分
6-嘌呤巯醇一水合物性质:
水溶性差,光照变色
用途:
急性白血病
第6页药物化学笔记{2}
三、叶酸类抗代谢物
L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
酰胺键易在酸性溶液中水解,失去活性
叶酸的拮抗剂,二氢叶酸还原酶抑制剂(使不能生成四氢叶酸)用途:
急性白血病等
中毒时用亚叶酸钙(提供四氢叶酸)
第三节天然产物
分两类:
抗生素和植物药有效成分
一、抗肿瘤抗生素
1.多肽类
2.醌类抗生素
(一)盐酸多柔比星
结构特点:
1.共轭蒽醌环,碱性下易分解
2.有脂溶性蒽环,水溶性柔红糖胺,故易透过细胞膜
3.酚羟基(酸性),氨基(碱性)故两性
作用特点:
广谱治疗实体瘤心脏毒性大
(二)米托蒽醌
第7页药物化学笔记{2}
第一个合成的蒽醌环类
①细胞周期非特异性药物,抑制DNA和RNA合成②心脏毒性小
二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四大类,考纲要求如下:
1.喜树碱类(代表药喜树碱)
2.鬼臼生物碱
生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制:
作用于拓扑异构酶II
3.长春碱类
第8页药物化学笔记{2}
4.紫杉烷类
紫杉醇
紫杉烯环二萜,10位酯
抗有丝分裂
多西他赛
10位去乙酰基半合成紫杉烷类,水溶性好
第四节其他抗肿瘤药物
妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤
1.枸橼酸他莫昔芬
结构:
三苯乙烯类
抗雌激素药,治疗绝经后乳腺癌一线药物
2.来曲唑
三氮唑,二氰基苯
第9页药物化学笔记{2}
抑制芳香化酶,阻断雌激素合成,特别适合用于绝经后的乳腺癌患者作用机理:
酪氨酸激酶抑制剂
3.甲磺酸伊马替尼
不能手术的肠胃道肿瘤
4.吉非替尼
含三种类型的N原子
晚期非小细胞肺癌最后一道防线
练习题
一、最佳选择题
1.抗肿瘤药环磷酰胺的作用机理属于:
(B)
A.抗代谢物
B.烷化剂
C.金属配合物
D.抗肿瘤抗生素
E.植物药有效成分
【答疑编号21110201】
二、配伍选择题
[28~31]
A.5–氟–2,4–(1H,3H)–嘧啶二酮
B.1,4–丁二醇二甲磺酸酯
C.6–嘌呤硫醇一水合物
D.1β–D–阿拉伯呋喃糖基–4–氨基–2–(1H)嘧啶酮
E.(Z)–二氨二氯铂
28.巯嘌呤(C)
【答疑编号21110202】
29.氟尿嘧啶(A)
【答疑编号21110203】
30.顺铂(E)
【答疑编号21110204】
31.白消安(B)
【答疑编号21110205】
第10页药物化学笔记
{2}
三、多选题60.以下哪些与甲氨蝶呤相符?
(ABDE)A.大剂量引起中毒,可用亚叶酸钙解救B.为抗代谢抗肿瘤药
C.为烷化剂抗肿瘤药
D.为叶酸的抗代谢物,有较强的抑制二氢叶酸还原酶作用E.临床主要用于急性白血病
【答疑编号21110206】
第十二章镇静催眠药及焦虑药
中枢神经抑制作用
1.常用药物主要是苯二氮类
2.国家特殊管理精神药品
根据成瘾性依赖性分类精I精II
除三唑仑属于精I,其余均为精II(包括其他类的唑吡坦)
一、苯二氮类
(一)主要药物
1.地西泮(精II)
第11页药物化学笔记{2}
(1)化学名:
1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮
(4)作用机制:
与中枢苯二氮卓受体结合(5)代谢
N上去甲基、3位羟基化
代谢物仍有活性奥沙西泮
2.奥沙西泮(精Ⅱ)
第12页药物化学笔记{2}
5-苯基-3-羟基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂
(1)地西泮代谢产物,3OH,为手性碳,
右旋体强,用外消旋体
性质:
①同地西泮酸性溶液加热可水解开环
②水解产物含芳伯氨基,重氮化后与β-萘酚偶合生成橙色与地西泮的区别-2-酮
适用老年人
3.艾司唑仑(精Ⅱ)
区别是拼入三氮唑
第13页药物化学笔记{2}
6-苯基-8-氯-4-H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-a][1,4]-苯并二氮杂
性质:
酸性、室温5,6位水解,碱性可逆闭环
4.阿普唑仑(精Ⅱ)
区别是1位甲基取代
1-甲基-6-苯基-8-氯-4-H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-a][1,4]-苯并二氮杂4-羟基的代谢产物有抗焦虑活性
第14页药物化学笔记{2}
8.劳拉西泮
9.三唑仑(精I)
第15页
药物化学笔记{2}
(二)构效关系
①7位引入吸电子基(NO2),增强活性(如硝西泮)
第16页药物化学笔记{2}
②3位氧化成羟基,副作用小(奥沙西泮)
③在1,2位拼合三唑环,增加稳定性,提高与受体的亲和力,活性提高(艾司唑仑等)
二、其他类
1.唑吡坦(精Ⅱ)
咪唑并吡啶类
用途及特点:
选择性与苯二氮ω1受体结合
镇静催眠强,耐受性依赖性低
2.佐匹克隆
吡咯酮类
第三代催眠药
停药戒断症状,代谢物从唾液排泄口腔有苦味
3.丁螺环酮
氮杂螺环癸烷双酮
5-HT1a受体激动剂,无催眠作用的抗抑郁药
适用驾驶人员
第17页药物化学笔记{2}
第十三章抗癫痫及抗惊厥药
一、巴比妥类及其类似物
(一)巴比妥类的基本结构
丙二酸酯与脲的环状酰脲衍生物
特点:
5位双取代,增加脂溶性、
降低酸性,产生活性
有成瘾性,戒断症状,部分属于国家特殊管理的二类精神药品(精II)
(二)主要药物
1.苯巴比妥(精II)
5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮
(2)性质:
①难溶于水,互变异构,形成配注射剂和药物配伍要注意
第18页药物化学笔记{2}
③环酰脲易水解开环(失效)pH↑水解↑
苯基丁酰脲
使用粉针干燥保存
④含双缩脲结构,与铜盐(吡啶-硫酸铜)反应显紫色
含硫巴比妥,生成绿色区别含S或含O
(3)排泄速度:
酸性尿中解离少,由肾小管再吸收,排泄慢,调节尿液pH可调节排泄速度
(4)代谢:
5位取代基的氧化,酰脲水解开环
(5)作用:
现主要抗癫痫
2.异戊巴比妥
5位异戊基易代谢,中时效
3.硫喷妥钠
是异巴比妥2位S取代
脂溶性强,起效快,超短时间
4.苯妥英钠
第19页药物化学笔记{2}
5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐
(2)化学性质(与苯巴比妥类似,酰脲)
①水溶液吸收二氧化碳出现浑浊,应密闭保存
②水溶液碱性加热,水解开环生成α-氨基二苯乙酸和氨
(3)具饱和代谢动力学特点
代谢酶饱和,代谢减慢,产生毒性
(4)药物相互作用(新考点):
氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制,使血药浓度增加(需监测、个体差异给药)
(5)新用途:
除抗癫痫,治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心率不齐
1.加巴喷丁
γ-氨基丁酸的环状物
2.拉莫三嗪(新)
5苯基-1,2,4-三嗪衍生物新型抗癫痫药,抑制脑药物化学笔记{2}
3.卡马西平
5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺
①室温、干燥稳定
②受潮片剂硬化,药效降低
③光照引起聚合和氧化,避光保存
(3)代谢
10氧代衍生物是奥卡西平
4.奥卡西平
同卡马西平,易从胃肠道吸收
代谢活性产物是10,11-二氢-10-羟基卡马西平
5.丙戊酸钠
第21页药物化学笔记{2}
2-丙基戊酸钠
抑制GABA的代谢,广谱肝毒性,定期查肝功
第十四章抗精神失常药
抗精神病、抗抑郁、抗狂躁症
一、抗精神病药化学结构分类:
五类(吩噻嗪、噻吨、二苯并环庚烯、丁酰苯、苯酰胺)
(一)吩噻嗪类基本结构噻嗪(如氯丙嗪)
第22页药物化学笔记{2}
构效关系:
①2位取代(CF3&
gt;
Cl)
②10位N与侧链叔胺N间3C碳原子为宜
③侧链末端氮为叔胺,也可是杂环哌嗪
1.盐酸氯丙嗪
N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐
不稳定,易氧化,注射液加抗氧剂
光毒化反应,2-氯酚噻嗪特有的
强安定剂,精神分裂、镇吐、人工冬眠等
2.奋乃静
4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基]-1-哌嗪乙醇
①碱性可溶于稀盐酸
②光敏感易氧化,渐变色,避光保存
前药:
伯醇基成酯的前药(氟奋乃静庚酸酯或癸酸酯)延长作用时间
(二)其他三环类(考纲无要求)
(三)其他类
第23页药物化学笔记{2}
1.氟哌啶醇
丁酰苯类
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮
光照颜色变深
副作用:
锥体外系反应
癸酸酯前药作用时间长
2.舒必利
苯甲酰胺类
N-[甲基-(1-乙基2-吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺性质:
极易溶氢氧化钠、需避光吡咯烷2位手性碳左旋体有活性,临床用消旋用途:
抗幻觉、抗抑郁、止吐二、抗抑郁按作用机制分三类:
(神经递质和酶)1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂2.5-羟色胺重摄取抑制剂
3.单胺氧化酶抑制剂
(一)去甲肾上腺素重摄取抑制剂
盐酸阿米替林
N,N-二甲基-3-[10,11-二氢-5H-二苯并〔a,d〕环庚三烯-5-亚基]-1-丙胺盐酸盐
代谢:
首过效应,代谢物去甲替林有活性
第24页药物化学笔记{2}
(二)5-羟色胺重摄取抑制剂
5-羟色胺重摄取抑制剂类抗抑郁
3.氟西汀
(±
)N-甲基-[3-苯基-3-(4–三氟甲基苯氧基)]丙胺盐酸盐代谢:
N去甲基有活性,半衰期长
4.盐酸帕罗西汀
(3S)反式-3-[1,3–苯并二噁茂-5–基氧(基)甲基]-4-(4–氟苯基)哌啶盐酸盐
注意:
停药易发生戒断反应,逐步减药
(三)单胺氧化酶抑制剂
结构中含吗啉
选择性抑制单胺氧化酶A
三、抗狂躁症药
碳酸锂
无机锂盐
第25页药物化学笔记{2}
毒性:
毒性与血药浓度有关,监测和急救
最佳选择题
6.苯巴比妥的化学名为
A.5–苯基–2,4,6–(1H,3H,5H)嘧啶三酮
B.5–乙基–5–苯基–1–甲基–2,4,6–(1H,3H,5H)嘧啶三酮
C.5–乙基–5–苯基–2,4,6–(1H,3H,5H)嘧啶三酮
D.5–乙基–5–(1–甲基丁基)–2,4,6–(1H,3H,5H)–嘧啶三酮E.5–乙基–5–(3–甲基丁基)–2,4,6–(1H,3H,5H)–嘧啶三酮答案:
C
【答疑编号21140101】
[45~48]
A.加巴喷丁
B.拉莫三嗪
C.奥卡西平D.吗氯贝胺E.碳酸锂配伍选择题
D45.选择性单胺氧化酶抑制剂,治疗抑郁症
A46.γ-氨基丁酸环状衍生物,治疗癫痫
C47.卡巴西平的10-氧代衍生物,治疗癫痫
B48.5-苯基-1,2,4-三嗪衍生物,治疗癫痫
【答疑编号21140102】
多选题:
63.以下哪些为国家特殊管理的Ⅱ类精神药物
A.
第26页药物化学笔记{2}
B.
C.
D.
E.答案:
ACD
【答疑编号21140103】
第十五章改善脑功能的药物
血管性痴呆和老年痴呆
按作用机制分两类
1)酰胺类中枢兴奋药
2)胆碱酯酶抑制剂
一、酰胺类中枢兴奋药
具五元环药物化学笔记{2}
γ-氨基丁酸
1.吡拉西坦
2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。
作用机理不清,改善脑功能,对重度痴呆者无效
中枢兴奋作用弱,副作用低。
2.茴拉西坦
吡拉西坦的结构类似物
其代谢产物N-茴香酰-GABA具促智作用
二、胆碱酯酶抑制剂
可增加脑水溶性
代谢途径是O-脱甲基
长效的老年痴呆对症治疗药物
2.利斯的明P434
第28页药物化学笔记{2}
氨基甲酸酯
3.石杉碱甲
生物碱类
改善脑功能,老年痴呆;
还可治疗重症肌无力
4.氢溴酸加兰他敏
4个环
小儿麻痹后遗症,肌肉萎缩、重症肌无力。
第十六章镇痛药
概论
1.作用机制:
作用于阿片受体
2.副作用:
麻醉、抑制呼吸中枢
称麻醉性镇痛药
有成瘾性和耐受性
麻醉药物管理条例(麻)
3.与非甾体抗炎药镇痛作用机制(抑制前列腺素合成)有区别
4.按来源分三类:
吗啡类生物碱、半合成、合成类
第29页药物化学笔记{2}
一、作用于阿片受体的镇痛药
(一)吗啡类生物碱
盐酸吗啡(麻)
17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物
1.结构特点
1)部分氢化菲,5个环稠合,刚性结构
2)含有5个手性碳原子(5,6,9,13,14)
3)天然来源吗啡左旋体
2.性质
1)两性化合物(盐酸盐),3位酚羟基,呈弱酸,17位的叔胺呈碱性
2)性质不稳定(3-OH),光照下易氧化变质
第30页药物化学笔记{2}
碱性、铁离子、日光催化易氧化制剂和贮存酸性条件稳定(pH3~5),抗氧剂(亚硫酸氢钠)
3)酸性脱水并分子重排,生成阿扑吗啡
阿扑吗啡(催吐)
4)吗啡生物碱特有的呈色反应
Marquis反应:
甲醛硫酸紫色Frōhde反应:
钼硫酸→紫色→兰色、绿色3.麻醉药物管理条例管理
(二)半合成镇痛药
吗啡结构改造(3、6、7、8、双键、17位N)
盐酸钠络酮
第31页药物化学笔记{2}
17-烯丙基取代的衍生物
17位N上3~5个C取代基,镇痛作用降低,成为阿片受体拮抗剂。
吗啡过量的解毒剂(三)合成镇痛药天然产物的结构简化,结构分四类
1.吗啡喃类
吗啡结构中去E环
酒石酸布托啡诺(精II)
N-环丁甲基取代
可形成依赖性
镇痛、麻醉辅助
2.苯吗喃类
吗啡喃除去C环(代表:
喷他左辛)
3.哌啶类
吗啡结构中仅保留A和D环
(1)盐酸哌替啶(麻)
第32页药物化学笔记{2}
第一个合成类,活性低,成瘾性低。
1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
1)遇光变质,避光保存
2)酯的结构,空间位阻,难水解
代谢特点:
口服首过效应,生物利用度低,注射给药。
阿片μ受体激动剂
(2)枸橼酸芬太尼(麻)
N-[1-(2–苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐哌替啶改造:
酯换成电子等排体酰胺
4.氨基酮类
无吗啡类通常的吡啶环D环
(1)盐酸美沙酮(麻)
4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐
1)水溶性,不稳定,光照变质
第33页药物化学笔记{2}
考点:
6位手性碳,左旋活性>右旋,用消旋体
代谢与作用特点:
1)作用时间长(N-氧化、N-去甲基、苯环羟基化、羰基还原,代谢产物都有镇痛活性)
2)成瘾小,可替代疗法戒毒
(2)右丙氧芬(麻)
两个手性碳
1)右旋体镇痛
2)左旋体镇咳
用于解热镇痛复方制剂,有依赖性
二、其他合成类
1.盐酸布桂嗪(麻)
第34页药物化学笔记{2}
哌嗪,苯丙烯,丁酰基
作用特点:
显效快(10’),有成瘾性
2.苯噻啶
三环(苯、环庚烯、噻吩)哌啶H1受体拮抗剂,偏头痛镇静
3.盐酸曲马多
第35页药物化学笔记{2}
结构环己烷
2个手性碳
苯环和二甲氨基甲基呈反式
成瘾性小,阻断疼痛的传导
三、镇痛药的构效关系
共同的结构特征
三个部分与受体三点结合
1)一个碱性中心,在生理pH条件下,电离成阳离子,与受体阴离子a结合
2)具有苯环,与受体平坦区b结合
3)烃基部分(吗啡C15-C16)凸出于平面,正好与受体凹槽C相适应药效团:
苯基和哌啶环
第36页药物化学笔记{2}
第十七章影响胆碱能神经系统的药物
作用类型:
两大类
乙酰胆碱受体
1)M
2)N
拟胆碱药-受体激动剂
抗胆碱药-受体拮抗剂
第一节拟胆碱药
临床用途:
使心率减慢,胃蠕动增加(胃肠道张力缺乏尿潴留),瞳孔缩小(青光眼)
一、M胆碱受体激动剂(直接作用受体)
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂(间接,增加乙酰胆碱含量)
第37页药物化学笔记{2}
一、M胆碱受体激动剂
1.硝酸毛果芸香碱
4-[(1-甲基-1H–咪唑-5–基)甲基
]-3-
乙基二氢
-2(3H)-呋喃酮硝酸盐性质:
1)生物碱,咪唑环N1和N3显碱性
2)遇光易变质
3)两个手性中心,右旋体
缩瞳,治疗青光眼
2.氯贝胆碱
氨基甲酸酯类
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
抑制剂乙酰胆碱酯酶,可减少乙酰胆碱分解,增强乙酰胆碱作用(拟胆碱药)临床作用
①治疗重症肌无力,青光眼
②老年痴呆症(在第15章)
溴新斯的明
化学名为溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
1)季铵极易溶于水,水溶液呈中性。
2)氨基甲酸酯的结构在碱性水液中可水解。
口服后在肠药物化学笔记{2}
M:
加快心率、散瞳、解痉
N2:
肌松药
一、M胆碱受体拮抗剂
解痉、散瞳、心动过缓
分类:
莨菪生物碱、合成类
(一)莨菪生物碱
1.硫酸阿托品
α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基
-8
–氮杂双环
[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物结构特征:
①莨菪醇和莨菪酸成酯,又称莨菪碱
②莨菪醇有3个手性碳,但C1、C3、C5药物化学笔记{2}
①叔胺碱性较强
②酯的水溶液在弱酸性,近中性较稳定
碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸
制剂调pH3.5~4
作用:
解痉药、有机磷中毒解救、散瞳
毒性大,可透过血脑屏障和胎盘
2.氢溴酸东莨菪碱
与莨菪碱(阿托品)区别:
在6,7位有一氧环
麻醉前给药,晕动病,震颤麻痹,有机磷农药中毒
3.氢溴酸山莨菪碱
第40页药物化学笔记
区别:
6-OH(山莨菪醇)
天然左旋,合成消旋体(654-2)
6-羟基增加了药物的极性,使难于透过血脑屏障无中枢兴奋症状抗休克、解痉
4.丁溴东莨菪碱
来源:
东莨菪季铵化(N丁基)
季铵,对中枢作用弱,解痉(胃、胆、肾)
5.氢溴酸后马托品
第41页药物化学笔记
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