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1、中西医结合综合治疗方案
2、单纯中医综合治疗方案
本课题将对以上二个综合治疗方案与目前西医综合治疗方案进行疗效的验证和比较,最终建立中西医结合综合治疗方案和单纯中医综合治疗方案,以及针对不同方案的疗效评价标准。
关键技术:
1.综合治疗方案和疗效评价标准的评估
2.临床试验过程中的质量控制与保证
该攻关课题的预期结果:
1、建立中医药治疗Ⅲa-Ⅳ期非小细胞肺癌综合治疗方案,其中包括非小细胞肺癌Ⅲa-Ⅳ期放化疗合并中药的中西医结合综合治疗方案和单纯中医综合治疗方案。
2、验证中医药治疗Ⅲa-Ⅳ期非小细胞肺癌综合治疗的疗效。
3、建立包括提高中位生存期、放化疗通过率、生存质量等体现中医治疗优势的疗效评定标准。
4、建立科研网络和人才梯队。
二、课题的意义和必要性(1000字以内)
作为恶性肿瘤瘤谱中最重要的癌瘤之一的肺癌,每年世界范围内诊断的新病例超过了50万例,总的五年生存率仍不超过15%。
其中,中晚期非小细胞肺癌的治疗是治疗的难点,也是中医药治疗的优势,因此建立中晚期非小细胞肺癌的中医综合治疗方案和疗效评价标准,均具有指导和现实的意义。
1、对中医药综合治疗原发性支气管肺癌的疗效进行验证。
通过该课题的研究,建立并完善有关临床研究设计、监控、执行的中立机构或管理组织,积极引进国外先进的临床试验管理规则和条例,对临床试验进行规范化、科学化的管理。
获得高质量的、可信的、有说服力的证据证明中医药疗效的科研结果,得到到国内和国际肿瘤界认可,使中医、中西医结合治疗肿瘤的研究达到真正意义上的现代化和国际化。
2、建立一个规范化的、疗效明确的肺癌中医药综合治疗方案和疗效评价标准。
明确中医和中西医结合治疗肿瘤的优势,对中医药治疗原发性支气管肺癌的临床优势进行科学的定位,为今后的中医药治疗肿瘤临床指引的确立奠定良好的基础。
3、能够加强中医、中西医结合科研队伍的建设和人才的培养。
中医现代化和国际化的科研需要有一大批强有利的科研队伍和高素质、高水平的人员进行,只有人才素质的全面综合的提高,才能带动科研水平的提高,从而形成良好的科研环境,人才始终处于良性循环的状态,才能建立起一支高素质的研究队伍,保障科研的顺利进行。
根据目前中医药治疗恶性肿瘤的研究现状,为了推动中医肿瘤事业的发展,提高肿瘤治疗疗效,加快中医肿瘤专科人材的培养,提高整个中医学术水平,选择常见恶性肿瘤目前发病率最高,死亡率最高的原发性支气管肺癌这一病种,通过严谨科学的临床试验,验证中药对肿瘤患者的临床疗效,整体提高我国中医药治疗恶性肿瘤的临床疗效水平和科研水平。
三、相关领域国内外技术现状和发展趋势(1500字以内)
肺癌发病率和死亡率在一些发达国家及我国主要大城市均高居榜首。
据估计我国如不积极预防和控制,2005年后每年发病将超过100万,成为世界第一肺癌大国。
在已诊断的肺癌中,非小细胞肺癌占80%左右,其中有远处转移的晚期肺癌(Ⅳ期)占60%以上。
不同分期非小细胞肺癌预后差别很大,1997年Mountain用于国际分期修订研究的5319例肺癌,5年生存率分别是:
ⅠA期为期67%;
ⅠB期为57%;
ⅡA期为55%;
ⅡB期为39%;
ⅢA期为23%;
ⅢB期为3-7%;
Ⅳ期为1%。
肺癌的手术率只有20-30%,而其余70-80%的Ⅲb—Ⅳ期非小细胞肺癌患者,治疗均为姑息性,最佳营养支持治疗的中位生存期4个月左右,顺铂为主的联合化疗中位生存期8-10个月,与最佳营养支持治疗相比,联合化疗仅能增加10%的一年生存率,延长生存期不明显。
提高肺癌疗效的唯一措施是多学科综合治疗,其中中医药治疗占有重要的地位,已体现了我国抗肿瘤治疗的特色和优势。
近四十年来,特别是国家八五、九五攻关以来,中医药在肺癌防治领域取得了突出成就,提出了中医治疗肿瘤的基本原则(辨证与辨病结合,局部与整体结合,扶正与祛邪结合)和治疗法则(扶正培本,清热解毒,活血化瘀及软坚散结等),其疗效主要体现在1、中医药抗肿瘤术后复发转移。
2、中医药配合放化疗增效减毒作用和完成率的提高。
3、肿瘤晚期的中医药治疗可提高生活质量和延长生存时间。
其中对于Ⅲb—Ⅳ期非小细胞肺癌,临床研究资料较多,基本采用中医药配合放化疗或单纯中药治疗,充分体现了中医药带瘤生存、生存质量提高及放化疗完成率提高的疗效优势。
陈志峰等采用Meta分析方法,对国内92-99年间带瘤患者单纯中医药治疗与化疗对照的研究文献进行定量合并分析,结果显示:
1148例中医药组与619例化疗组比,中医药瘤体稳定性较化疗的优势大,OR=2.10,95%CI(0.70-3.08);
而化疗的肿瘤缓解率高,OR=1.48,95%CI(1.03-2.24%)。
这一结果基本代表了目前中医治疗非小细胞肺癌的现状,符合中医药治疗肿瘤的特点。
本课题限于观察时间为2年,将着重于非手术的Ⅲb—Ⅳ期非小细胞肺癌,以客观数据反映中医药结合放化疗及单纯中药治疗生存期长、生存质量高及放化疗顺利通过率高等疗效特点。
在带瘤肺癌的临床研究中,由于肿瘤的客观缓解率(PR+CR)不能体现中医药带瘤生存的疗效特点,并且以往中医药的临床研究对方法学的应用不够重视,往往存在样本量低、随机对照试验(RCT)少、可重复性差等问题,影响了研究结论的真实性,以致有不少中药的确切临床疗效未能得到充分的科学的证实。
因此,一方面需要建立一个体现中医疗效特点的疗效评价标准,另方面需要对中医药治疗肺癌进行系统性评估,在规范的临床验证的基础上明确回答中医药的疗效(特别是对临床常见的两种中医药治疗形式即中医药配合放化疗及单纯中医药治疗),并形成中医药治疗肺癌的基本方案或临床指引,为临床决策提供依据。
经验医学向循证医学的转变是二十一世纪临床医学的一场深刻变革,是临床医学发展的必然趋势,其中GCP的研究模式保证了证据的真实性。
在中医药治疗肺癌领域中应特别强调对病人的生存期、生活质量等主要终点目标的评估,与中医药对肺癌的疗效特点相符。
因此,本课题至少在下述几方面吻合目前肺癌临床研究的发展驱势:
1.应用系统性评估对中医药治疗肺癌的有效性作出客观的评价,通过多中心、大样本随机对照试验验证并形成一个具体的中医药临床综合治疗方案或临床指引。
2.建立体现中医药治疗肺癌疗效特点的疗效评价标准。
3.由于本课题遵循循证医学与GCP的指导思想,有利于中医药与国际学术界进行交流与接轨。
四、课题的需求分析(1500字以内)
在我国,中医药已经成为肺癌综合治疗的重要手段之一,并有相当部分病人要求接受单纯中医药治疗。
40多年的临床研究提示,中医药在非小细胞肺癌的治疗中具有一定的优势。
但目前对于:
中医药综合治疗在多大程度上改善了肺癌患者的生存期和生活质量,中医药的使用有没有可能形成临床规范从而被国内外广泛接受,以及如何制定一个能确切反应中医药疗效特点的疗效评价标准等问题均缺乏令人信服的研究资料明确回答。
本课题将解决问题是:
1、急需验证中医药综合治疗肺癌疗效
既往多数研究样本较小,缺乏前瞻性随机临床设计,研究和分析方法往往比较简单,研究条件、方法和结论的可比性、一致性都较差。
本课题遵循循证医学及GCP指导思想,采用多中心、大样本随机双盲和随机对照,有独立的临床试验监控组织,保证了研究过程中的质量控制。
其疗效可得到专家认可,其规范的临床研究模式可作为其它肿瘤中医药临床研究方案的参考。
2、临床需要建立中医药综合治疗肺癌的规范性方案或临床指引
非小细胞肺癌的中医药综合治疗缺少可信服的临床指引,实际临床应用中多依赖主观经验,由于一些医生专业知识不足,往往导致不恰当的治疗(过度或不足)。
本课题将形成现阶段中医药配合放化疗及单纯中医药治疗肺癌临床治疗方案,帮助医生正确选择治疗决策,以让病人能得到最适当的治疗。
3,需制定中医药综合治疗肺癌的疗效评价标准
由于肿瘤的瘤体疗效评价标准(CR、PR)不能反映综合疗效和中医药治疗带瘤生存及生存质量高的特点,长期以来中医学术界一直难以用恰当的语言来描述中医药的疗效。
本课题提供一套完整的中医药综合治疗疗效评价体系,以客观公正及为中西医肿瘤学界所认可的判定标准来反应中医药的整体疗效,体现中医药缓解症状、放化疗顺利通过率高、提高生存质量及延长生存期综合疗效优势。
五、
课题攻关预期目标,具体的考核指标(含主要技术经济指标)
攻关预期目标:
2、验证中医药治疗Ⅲa-Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效。
3、建立包括提高中位生存期、放化疗通过率、生存质量等体现中医治疗优势的中医药综合治疗肺癌的疗效评定标准。
4、在课题的研究过程中,建立科研网络,对课题参与单位的技术骨干专项培训和培养,将培养一批中、青年人才,逐步使他们成长为新一代的学术带头人,带动和提高全国中医肿瘤科研水平,这些人才将成为今后中医肿瘤临床与科研的主力军和未来中医发展的宝贵的人才资源。
具体的考核指标:
1,明确疗效
提供一个大样本、多中心、随机、对照、前瞻性的临床试验结果,明确中医药治疗Ⅲa-Ⅳ期非小细胞肺癌的不同阶段的疗效。
主要侧重于中西医结合综合治疗方案与西医综合治疗方案、单纯中医综合治疗方案的比较,在如下几个主要指标中:
A,放化疗顺利通过率:
预计中西医结合综合治疗方案优于西医综合治疗方案
B,中位生存期:
预计中西医结合综合治疗方案比西医综合治疗方案延长半年的生存时间,单纯中医综合治疗方案与西医综合治疗方案同。
C,生存质量:
中西医结合综合治疗方案与单纯中医综合治疗方案优于西医综合治疗方案。
2,质量控制
大样本、多中心、随机、对照、前瞻性的临床试验质量控制是其科学性的保证。
建立中医肿瘤多中心随机双盲临床试验的质量控制与监督的管理模式。
3,提供一个中医药治疗肺癌的综合治疗方案的评估报告
评估的主要内容:
方案建立的理论依据,文献依据,专家的意见,该方案临床验证的结果,可行性、需要修改的内容,该方案的经济学评估等。
4,提供一个综合疗效评价标准
5,培养人才、建立人才梯队
六、课题的主要研究内容、工艺路线、关键技术
研究内容
选择Ⅲa-Ⅳ期非小细胞肺癌,以患者中位生存期、放化疗顺利通过率和生存质量为主要观察指标,根据临床流行病学原则,以随机、双盲、多中心、大样本的临床试验方法为手段,
1,验证中医药综合治疗方案的疗效,其中包括二个方面的内容。
A,中西医结合综合治疗方案
B,单纯中医综合治疗方案
2,本课题将对以上二个综合治疗方案与目前西医综合治疗方案进行疗效的验证和比较,最终建立中西医结合综合治疗方案和单纯中医综合治疗方案及对不同方案的疗效评价标准。
附:
根据本课题的研究内容,制定二个随机、多中心、大样本的临床试验研究计划:
A,中药合并放、化疗提高非小细胞肺癌放、化疗顺利通过率和生存质量的临床研究计划书
B,中药治疗非小细胞肺癌提高生存期、生存质量的临床研究计划书
临床研究计划书中主要包括:
研究目的,研究方法,研究对象(病例入选标准、排除标准),治疗方案,观察指标、疗效及毒副作用评价、试验数据的统计分析等。
具体见附件一、二
工艺路线(技术路线):
1.建立综合治疗方案和疗效评价标准(见所附图,建立方案依据见标书十二项:
工作基础):
本标书所提出的综合治疗方案和疗效评价标准,是在以往工作基础和经过国内中西医有关专家进行课题论证之后制定。
2.根据临床试验结果对综合治疗方案和疗效评价标准进行修改和完善。
疗效评价标准
1.放化疗顺利通过率的疗效评定标准:
1.1通过率,通过时间;
1.2放化疗过程的顺利程度:
生存质量、证候改善、毒副作用等;
1.3对瘤体的增效作用:
抑瘤率、瘤体稳定时间等
2.对生存期的疗效评定标准:
中位生存期、总生存期、疾病无进展生存期。
3.对生存质量的疗效评定标准:
主要有卡氏评分、体重、患者生活质量问卷表等。
4.综合治疗的疗效评定标准:
4.1主要指标:
生存期、生存质量
4.2次要指标:
放化疗顺利通过率、对免疫功能的影响等。
1、综合治疗方案和疗效评价标准的评估
该课题为多中心、随机、双盲、大样本的临床试验,根据其结果对中医综合治疗方案的结果进行与单纯中医、单纯西医,中西医结合治疗进行疗效的比较,进行方案优劣的比较,以及进行社会经济学的评估也是该课题的关键技术。
2、临床试验过程中的质量控制与保证:
在多中心、随机、双盲、大样本的临床试验中,其质量控制与保证是实施过程中的关键技术,采取的主要措施如下:
2.1临床试验的研究者必须为已经过GCP培训,具有临床试验的专业特长、资格和能力,参加的人员必须经过GCP培训,人员要求相对固定。
2.2课题开始前对参与临床试验的人员进行统一培训:
通过培训使研究人员对于临床试验方案目的、方案及其各指标有充分理解和认识。
并要求每人均有“研究者手册”以便随时查阅。
2.3实验室或检验科的质控措施:
各参加临床试验医院实验室或检验科建立“实验检测标准操作规程”,检验者统一培训,并进行一致性评估。
2.4、建立中立的临床试验监控组织进行、进行数据录入、数据管理,并派出监查员保证临床试验中受试者的权益得到保障,试验记录与报告的数据准确、完整无误,保证试验遵循临床试验方案。
2.5、聘请医学专业统计学工作者承担统计分析任务,并参与从试验设计、实施至分析总结的全过程。
试验方案和病例报告表完成后制定统计分析计划,并在试验过程中根据需要进行必要的修改数据分析完成后提供统计分析报告。
七、课题的主要技术特点和创新点,可能取得专利(尤其是发明专利和取得国外专利)及知识产权分析
1.主要技术特点
1).本项目遵循GCP指导思想,设立中立的临床试验监控组织,结合肿瘤学家及医学统计学家全程监理制度,进行质量控制,建立多中心临床研究质量控制的标准化程序。
2)、随机双盲及随机多变量控制是本项目中的技术关键,医学统计学家的全程参与将有效地解决这一难点。
2.技术创新点
1)非小细胞肺癌的中西医结合治疗及单纯中医治疗的规范性临床研究资料很少,大样本、多中心随机研究尚属首次。
组织形式上采用循证医学及GCP思想,有独立的临床试验监控组织及专家组监理控制临床研究质量,使结果的可信度提高。
.2)在单纯中医药的临床研究中,采用多变量统计研究方法使得对多元治疗方法的研究成为可能,符合中医药多种手段综合治疗方案的临床特点。
3)根据临床试验结果分析,首先提出肿瘤的中医综合疗效评价标准
3.可能取得的专利及知识产权分析
本课题的两个具体成果形式——非小细胞肺癌中医药综合治疗规范体系及非小细胞肺癌中医药综合治疗疗效评价体系,具有较好的引用和推广价值。
专利及产权问题在课题完成后向相关部门咨询后申报。
八、课题实施年限及年度计划安排
阶段
项目
第一年
第二年
随访期
(第三、四年)
入组病例
每组120例,共360例
每组80例,共240例
临床试验治疗
√
组织结构
中心负责人
多中心协调委员会
攻关核心队伍
专家委员会
中立监控组织
医学统计学家
观察项目
放化疗顺利通过率
瘤体的增效作用
瘤体稳定期
中位生存期
总生存期
疾病无进展生存期
生活质量
复发转移情况
理化检查
不良事件
课题总结
√(中期揭盲)
注:
√:
为课题进行状态
九、课题总投资预算、资金筹措及来源渠道
申请资助总金额
(万元)
其中
2001年
2002年
2003年
年
80
20
其它经费来源及金
额(万元)
180
预支出科目(包括实验材料费,科研业务费,协作费)
金额
计算根据及理由
实验材料费
5
检索费、专家咨询费
临床试验方案CRF表的制定、印刷
电子病例的建立、数据录入、数据管理费统计费、
检验费
科研业务费
60
人员培训费、监察员费用、协调费用、交通费
会议费、
协作费
250
病例观察费、管理费
填表说明:
1.实验材料费,指消耗性材料,试剂,动物,对照药品等购置费.
2.科研业务费,包括测试,分析费(使用本单位设备应不收或只收消耗费),必需的业务资料费、调研费.(但不包括国际合作、交流费用.
3.协作费,指根据协议书应支付给外单位的协作费.没有签订协议的不得支付.
4.资助课题批准前已支出的款项,不得列入.
十、课题预期成果的经济、社会、环境效益分析,与国内外同类技术的竞争力分析,成果应用和产业化前景分析
1,明确中医药疗效将对肿瘤治疗提供多途径的治疗方法,使患者和社会受益。
2,医药毒副作用小,使用安全,深受国内外患者的欢迎,中医药疗效得到肯定后,可更快的把中医药推向国际市场,扩大中医药的应用领域,产生巨大的经济效益。
3,中医药规范化的治疗,有目标有针对性的用药,减少了社会上肿瘤滥用药物的现状,减低患者的治疗费用。
4,中医疗效判定标准的制定将弥补目前肿瘤西医综合治疗疗效评价的标准,可以为今后临床疗效客观判定提供科学指标。
5,中医药放化疗的辅助用药可以提高放化疗完成率,降低副作用是其特有优势,非手术放化疗肿瘤的中医药治疗为患者提供新的治疗途径和方法。
十一、课题的风险分析(含技术、市场的风险分析等)
1、因该临床试验周期较长,如果患者依从性较差,可能会导致脱落、剔除病例增多,病例数增大,导致费用增加。
2、有可能部分临床试验观察中出现阴性结果。
十二、课题的基础条件(与课题相关的现有技术、设备基础和工作基础)
十三、课题的关联行动,相关的基本建设、技术改造、技术引进、国际合作等落实情况,与其他相关国家科技计划(工作)、项目的衔接和分工
十四、课题的组织管理及相关保障措施
组织管理
1、建立十五攻关计划核心组,对十五攻关课题进行整体的设计、实施、管理和监控和课题的总结。
2、建立专家委员会进行技术指导和阶段性成果评价。
3、建立多中心试验协调委员会:
负责中心主要研究者为多中心试验协调委员会总负责,各参研中心的研究者为协调委员会成员。
协调委员会负责整个试验的实施,研究解决试验有关问题。
相关保障措施:
1,参加单位均保证十五攻关科研基金的专款专用、专人管理
2,证课题按合同计划进行
十五攻关计划核心组多中心协调委员会
十七、申请者所在单位学术委员会审查意见(对本项目的意义、研究方案、申请者和项目组主要成员的素质与水平等签署具体意见)
作为恶性肿瘤瘤谱中最重要的癌瘤之一的肺癌,每年世界范围内诊断的新病例超过了50万例,总的五年生存率仍不超过15%。
该课题在以往国家攻关项目“七五”、“八五”“九五”和其它国家级课题的基础上,选择Ⅲa-Ⅳ期非小细胞肺癌,以患者中位生存期、放化疗顺利通过率和生存质量为主要观察指标,根据临床流行病学原则,以随机、双盲、多中心、大样本的临床试验方法为手段,验证中医药综合治疗方案的疗效,具有显著的科学性、先进性、实用性和必要性。
课题组由在全国中医肿瘤中心作为牵头单位,参加单位均为具有肺癌研究基础和实力的著名中西医院肿瘤科或肿瘤专科医院组成,课题组成员由各有所长的临床专家、评价专家、统计专家组成,科研素质和业务水平高,分工明确,计划安排合理,经费预算清楚。
如获资助,可以实现预期目标。
主任委员(签章)年月日
申请者所在单位领导审查意见(对经费预算是否合理、有无其他经费来源、能否保证研究实施所需人力、物力、工作时间等基本条件签署具体意见)
该项目在我单位学术委员会指导下立项,研究方案、实施计划和经费预算均经我院学术委员会讨论通过。
认为该经费预算合理,如获资助我院愿意匹配研究经费,保证研究实施所需的人力、物力、工作时间等基本条件。
单位领导(签章)单位(公章)年月日
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