CART细胞治疗行业分析报告Word文档下载推荐.docx

CART细胞治疗行业分析报告Word文档下载推荐.docx

《CART细胞治疗行业分析报告Word文档下载推荐.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《CART细胞治疗行业分析报告Word文档下载推荐.docx（8页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

3、由于CAR-T细胞解决了传统T细胞治疗的诸多局限性，至今已发展到第四代，有望在实体肿瘤的治疗上发挥更大的作用。

目前国际上做CAR的公司越来越多，CAR-T三巨头诺华、Juno（市值43亿美元）、Kite（市值28亿美元）已经做了大量的临床数据。

CAR-T细胞治疗有望从血液肿瘤扩展到所有实体肿瘤，会面临三大挑战：

1、实体难起效。

最成功的CD19-CART，其在治疗慢性淋巴性白血病的效果低于急性淋巴性，实体肿瘤的效果差得就更远。

出路之一有可能就是第四代的CAR。

2、脱靶毒性。

CD19的脱靶毒性能够容忍，但在实体肿瘤上，CAR很可能没有归巢到肿瘤位置，而和靶点表达较少的正常细胞结合，杀死正常细胞，产生致命危险。

靶点的选择和具备自杀开关、双功能CAR将是解决方法。

3、难规模化。

CAR-T细胞非常个性化，制备时间是很长的，经常会出现病人要等1、2个月才能来治疗。

解决方式将是Offtheshelf（现货），例如从自体向异体的CAR-T改进，以及通过横纵联合和资源组合，核心技术是基因编辑。

博生吉在实体肿瘤病人上的尝试结果十分理想。

最近做了几例实体肿瘤病人。

其中一个病人之前接受了最好的PD-1/CTLA4抗体联合治疗，没有任何效果。

通过每个环节上的精心改良，制备了若干针对同一靶点的CAR，所用的靶点是国际上首次进人体，结果发现其中一个CAR在给病人治疗三周后，出现非常鼓舞人心的结果，影像学看到十分明显的肿瘤坏死，进一步的组织切片分析后发现十分理想的肿瘤坏死。

一、CAR-T的历史与现状

1、CAR-T发展历程

过继性T细胞的治疗早在上世纪80年代美国就已经开始实施了，虽然初期看到了鼓舞人内心新的疗效，但进一步去扩大临床应用后疗效却令人失望。

今年初路透社报道：

基于T细胞的癌症治疗市场非常大，全球大概1000亿美元，而其中CAR-T可能成为人类史上最有效但也最昂贵的药物，30-50万美元治疗一个病人。

不过从现在的发展趋势看，CAR-T细胞未来的治疗成本一定会逐渐下降，最终会成为普及性药物。

CAR-T近年来在各种学术会议上都受到了推崇，原因在于CAR-T细胞解决了传统T细胞治疗的诸多局限性：

正常情况下，人体的T细胞要杀肿瘤，一定要有肿瘤抗原特异性，要能识别肿瘤。

但由于肿瘤下调、甚至丢失抗原递呈的原因，使得肿瘤患者的T细胞无法识别肿瘤。

1989年，聪明的科学家把抗体安装在T细胞表面解决了这一问题，并在体外取得了良好效果。

但在临床中发现其在体内无效果，这是由于光有抗原识别能力还不够，CAR-T细胞必修在人体内维持较长的活性，才能取得所期待的疗效。

因此，在科学家改良的第二代CAR中，将T细胞完全活化所用到的共刺激信号分子（如CD28、CD137），安装到CAR的表达结构中，结果在临床上获得了巨大的成功。

随后第三代CAR也出现了，就是把CD137和CD28二者组装在一起。

最近又出现了第四代CAR，也是我们主要应用的CAR，因为它有望在实体肿瘤的治疗上发挥更大的作用。

2、CAR-T三巨头

国际上目前做CAR的公司越来越多，其中最具代表性的有7家，包括三家公认的在临床上走的最快的：

诺华（布局多种肿瘤，进度最快的CTL019，92%的病人完全缓解）、Juno（CD19的产品完全缓解率达到了90%上下）、Kite。

这三个巨头是最先做到大量临床数据的。

3、CAR-T受人重视的原因

我们有多种方式自主清除每天身上产生的不好的甚至是恶性的细胞，比如，肿瘤细胞的细胞凋亡机制。

但是光靠细胞凋亡这种机制不足以保证肿瘤细胞被清除，此时T淋巴细胞会保护我们。

然而T淋巴细胞的保护是有先决条件的：

（1）肿瘤细胞要有抗原递呈，会被T细胞受体识别（第一信号通路），从而活化。

（2）要有第二信号参与（如CD28参与），CD28也必须被活化。

第一、第二信号都活化后，T细胞才可以杀伤肿瘤。

但是肿瘤病人中，肿瘤均成功实现了免疫逃逸：

（1）肿瘤细胞抗原递呈的机制会被下调甚至丢失该能力（HLA阴性），导致T细胞无法识别肿瘤细胞。

（2）很多肿瘤细胞异常高表达PD-L1分子，使T细胞表面PD-1分子被活化，会导致T细胞功能的耗竭、甚至T细胞的死亡。

当然，除了这些主要的免疫逃逸机理外，还有其他机制也在帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。

由于对肿瘤免疫逃逸机理认识的加深，我们就会发现CAR之所以能够获得大家关注的原因何在了：

CAR结构里的第一个关键部位是识别肿瘤抗原的单链抗体，它能识别肿瘤细胞表面的分子，而不是需要加工递呈出来的抗原多肽，因此这样的结构解决了两大问题：

靶向性问题和绕开抗原递呈的问题，肿瘤患者就算把HLA丢失或抗原递呈能力下调也没关系。

另一个优势就是由于在CAR的结构中安装了共刺激信号分子，使得CAR-T细胞在体内存活时间非常长。

5年前最早在美国接受CAR-T治疗的、至今仍然处于完全缓解状态的肿瘤患者，其体内CAR-T细胞依然存在。

4、CAR-T和TCR-T

区别：

CAR-T识别的是肿瘤细胞表面完整的分子，TCR-T识别的是加工递呈出来的抗原。

在靶点的选择上TCR-T现在的选择更广谱一些。

CAR则可以绕过抗原递呈，还能长期在患者体内存活。

5、CAR-T的制备与特点

经典的CAR-T的治疗过程在14天完成，从采血到回输。

目前这个阶段，由于CAR-T治疗还在一个起始阶段，所以我们要把CAR-T看得更复杂一些，把它作为一个系统工程来对待。

在病人入院前一个月、甚至二个月就要开始做准备工作，包括一些前期预处理，然后回输后的维护也十分重要。

但将来CAR-T会变成非常普及大众化的社区医院治疗手段。

另外，在CAR的制备中，每个环节都很重要，美国的CAR效果比较好就是因为各个细节都尽可能做到优化。

比如，如果我们制备出来的T细胞都是晚期效应的T细胞，虽然其杀伤能力最强，但在体内存活时间短，那么效果会大打折扣。

我们最希望看到的是中心记忆T细胞，兼顾细胞毒的杀伤能力与在体内长期存在的能力。

CAR优点和缺点是一体的，即CAR的靶点依赖。

CAR理论上并不存在“治疗什么肿瘤”的概念，而在于“这种肿瘤有没有这个靶点”。

只要靶点存在，就有治疗可能。

但目前临床的靶点的选择太少，导致能做CAR的病人数量受到限制，未来要不遗余力发展靶点，特别是靶点与疗效和安全性还密切相关。

二、CAR-T的发展趋势

1、CAR-T面临挑战

（1）实体难起效

最成功的CD19-CART，其治疗慢性淋巴性白血病的效果就低于急性淋巴性，实体肿瘤的效果差得就更远。

宾大的5例实体肿瘤临床数据报道后，还拖累了Juon和Kite的股价。

但如果我们冷静分析宾大的实体肿瘤数据，其实反映出来的信息是十分有用的：

（1）靶点上面的调整，会使得实体肿瘤的治疗安全性比我们想象的好；

（2）这些数据其实还是有肿瘤获得缓解的迹象。

但我们还是要客观分析实体肿瘤疗效不好的原因，问题出在实体肿瘤在慢性发展过程中，在体内构成一个刀枪不入的微环境。

这里面有浸润性的调节性T细胞（Treg细胞）、肿瘤相关巨噬细胞、PD-L高表达、抑制性细胞因子（比如白介素10、TGFb），这一系列因素把肿瘤保护得非常严密。

静脉回输CAR-T细胞后，没几个T细胞能归巢到肿瘤位置。

第四代CAR让T在工作时，会共表达一个白介素12因子。

白介素12是很重要的因子，但不能直接给药，会产生严重反应。

但在CAR上，让白介素12在靶向位置局部表达，可以改善免疫治疗微环境。

把附近的NK细胞召唤过来并激活，并把浸润的T细胞功能唤醒。

另外，实体肿瘤里面有靶点阴性的细胞，因此把靶点阳性的细胞杀完，阴性的也会长起来。

而把浸润的T细胞唤醒，可以杀灭靶点阴性的肿瘤细胞。

（2）脱靶毒性

B细胞会被T细胞杀灭，使得长期体内缺乏B细胞，但不是致命的。

CD19的脱靶毒性能够容忍。

但在实体肿瘤上，CAR很可能因为前面说的原因没有归巢到肿瘤位置，而和靶点表达较少的正常细胞结合，杀死正常细胞，产生致命危险。

解决方法：

我们还是会把注意力放在靶点上。

实际上还是有一些抗原有更强的肿瘤特异性。

比如20%-60%的神经胶质瘤上就有一个靶点EGFRvIII，它在肿瘤胞外的片段有一段缺失，产生新的构象。

这种构象给我们提供了很好的机会来开发特异的单链抗体。

脑肿瘤很特殊，有血脑屏障很多药进不去，但手术又很难切干净，因此CAR-T治疗脑肿瘤很有前途。

其他技术还有双功能CAR，一个激活CAR，一个抑制性CAR。

做两个靶点，正常细胞两个靶点都结合，肿瘤细胞其中一个靶点是丢失的，所以可以区分杀伤。

在我看来，其临床意义暂时还不够大到值得去做，但会有这种趋势。

Bellicum公司，口服小分子药物来启动自杀开关，会引爆CAR-T细胞。

总结：

靶点的选择是目前最最需要去克服的问题，自杀开关、双功能的CAR可能会在几年后临床上运用，目前不是我们最优先的考量。

（3）难规模化

CAR-T细胞非常个性化，制备很辛苦，需求放大之后供需间的缺口会很大，会制约我们的发展。

即使有大量资金投入，还涉及巨大的团队管理问题。

现在CAR-T细胞的制备时间是很长的，经常会出现病人要等1、2个月才能来治疗。

解决方式1：

Offtheshelf（现货）。

例如：

Cellectis公司，对CAR-T做了很多改进。

除非是脱靶毒性，否则不会产生免疫排斥。

自体CAR-T细胞由于不同患者之间T细胞功能差别很大，会影响疗效；

个性化的制备过程复杂，很贵，可能要一个小组对一个病人，管理难，制备难，市场扩张也很难。

而Cellectis的异体T细胞可以成为现成的冷藏药品，剂量恒定，供体的T细胞提前做过鉴定，确保活化能力是最好的，因此疗效有保证。

要做到异体CAR-T细胞，有两点要解决：

（1）移植物宿主病;

（2）免疫排斥。

免疫排斥不是当务之急。

组织相容复合体需要敲除，但复合体本身是个家族，如果把所有组织相容复合体都敲掉，回收的CAR细胞对宿主变成了不能接受的东西，因此这块很难做。

同时，肿瘤病人的免疫排斥反应又弱，所以目前不是优先考虑的任务。

当务之急是TCR敲除，TCR是移植物宿主病的主因。

若能按最优化条件来做，1个正常人提供的T细胞可以供给1000个病人，成本会大幅下降。

“我原来的单位MD安德森跟Intrexon和Ziopharm结婚了”。

Intrexon具有基因表达开关技术，病人口服一个小分子药物，可以根据给药来精确调控。

Ziopharm是做白介素12的，与Intrexon合作，把白介素12与基因表达开关结合，取得了临床效果，但他们希望更进一步，所以选择与MDAnderson合作，MDAnderson有两个特色，非病毒技术，成本大幅下降，制备时间下降，排除病毒的隐患，安全性高。

也做敲除，敲TCR-β。

希望把CAR、TCR、NK细胞组合在一起，治愈实体肿瘤。

解决方式2：

横纵联合，资源组合。

大部分CAR-T公司都在整合资源，开展合作。

合作的背后其实大多围绕一个核心技术：

即基因编辑技术上面。

基因编辑技术会成为该领域最有前途的技术。

把CAR-T细胞里面的PD-1敲除掉，效果会值得期待。

2、CAR-T的最新动态

1.索罗斯抛售了手上所有三大CAR-T公司股份。

他认为1）有致命副作用，2）这种治疗对成人血液肿瘤、实体肿瘤效果不好。

2.今年8月17日Kite出现了一名淋巴瘤患者死亡，导致股价大跌16%。

但该患者本来状况就已很糟糕，并非治疗导致。

不过由于在欧盟申请孤儿药，得到积极反馈，大概率获得10年垄断机会，因此股价最近又回升了。

3.Juno与Celgene合作，总体趋势良好。

会公布大量临床数据。

4.CarlJune做了180个病人，只有5个人死亡，且这180个人都是晚期复发的难治病例。

因此淋巴因子的危险性远低于其他的一些治疗手段，比如骨髓移植。

更关键的是，肿瘤负荷小的病人，产出严重淋巴因子风暴的机会也小，所以严重淋巴因子风暴实际上是可以预测的。

CAR-T细胞治疗潜力巨大，不会用很久的时间，将来将成为常规治疗，会变成社区医院乃至门诊的治疗技术，趋势会扩展到所有实体肿瘤。

三、相关企业

1、博生吉在实体肿瘤病人上的尝试

通过每个环节上的精心改良，制备了若干针对同一靶点的CAR，结果发现其中一个CAR在给病人治疗三周后，出现非常鼓舞人心的结果，影像学看到十分明显的肿瘤坏死，进一步的组织切片分析后发现十分理想的肿瘤坏死。

当然，实体肿瘤的CAR-T治疗还在探索阶段，我们所用的靶点是国际上首次进人体，没有前例可循，现在能够工作的CAR实际上与经典的CAR有不少不同之处了。

接下来我们对这个病人最起码还要做2-3轮的治疗，但每一轮都会做重大技术改进，这些改进包括CAR-T细胞在瘤内缺氧环境下的生存问题、静脉系统回输时的安全性问题等。

2、安科生物和博生吉开展合作

从目前进展来看，比我们预想得好，从病例上已经看到博生吉筛选的靶点的有效性。

CAR-T在白血病上已得到验证，在实体瘤上正在寻求突破。

实体瘤患者占比很高。

将来我们的CAR-T治疗不仅局限于三甲医院，还要普及到一般医院。

CAR-T细胞制备需要专业团队做，但治疗只需要到诊所，就跟做输液一样就可以了，这是我们对未来的设想。

我们也认为CAR-T是未来肿瘤治疗的主流途径。

我们请了杨教授来公司做了介绍，获得了管理层的一致认可。

以上是和杨教授合作的背景，未来我们会继续加大免疫治疗合作的力度。

CAR-T现在还处于烧钱阶段，目前博生吉正在建设一流的免疫细胞制备中心，很快能看到博生吉在CAR-T细胞项目之外，会推出人工DC和NK的细胞治疗，我们的技术具有很大的竞争优势。

安科生物的通道，和杨教授的技术，相信会很快占领市场，带来现金流，所以一边投入，一边会有产出。

3、安科生物的基本情况与未来发展思路

安科生物从上市以来经历2个阶段。

第一阶段：

埋头苦干，与外界没什么联系，不太与投资者交流。

但很快被边缘化了，很多人不太了解我们，所以后来我们经过反思，主动走了出来。

这两年对外投资也增多了，去年做了KGF-2项目，成立了个子公司叫鑫华坤，目前在三期临床。

利用KGF-2的科研团队与温州医科大学，在细胞生长因子方面陆续推出，下个月有一个申报。

利用细胞生长因子的优势，做了一些药妆类产品，非常受欢迎。

这些拥有核心技术的产品，非常有信心。

围绕公司的发展，我们也做了反思，规划了未来发展方向。

总体定位发展生物大健康产业。

重点介绍三个板块：

板块一：

医药制造

1.基因工程药物，干扰素竞争压力比较大一些，但我们是剂型最全的公司，受到竞争发展不是特别快，增长在10-15%，在国内干扰素企业里算不错的。

生长激素市场表现很受鼓舞，35%以上的增长。

市场不断扩大，明年能获得水针的批件，上市销售。

长效的生长激素还有待时间，不会对销售产生很大影响。

最主要通过水针上市打破长春金赛一家独大的局面。

发展到未来真核细胞的单抗药物为主，很快会获得临床批件，后面还有5、6个品种，处在不同阶段，有些今年年底明年年初会申报临床，有些可能是年中。

2.中药：

14年有所停顿，15年恢复了增长，预计今年年底保持14乃至13年是大有希望的，想在13年基础上保持20%以上的增长。

3.化药：

以传统化药为主，今年呈现出较好的成长。

与调整营销思路，采用OEM有关，今年25-30%的增长。

4.多肽：

今年新增的板块，过会有条件的通过。

但条件是GMP通过，肯定是要过的。

还没进行交割，但2个月前已经开始了多肽的制剂申报。

上海企业的业绩今年比去年会好很多，利润增长会很大，只是今年交割晚，体现少，明年会很显著。

预计18年以后会有很多种多肽制剂产品上市销售，促进下一步快速增长。

板块二：

精准医疗

安科生物已经布局了细胞治疗（博生吉）和基因检测（中德美联）。

中德美联的优势在于DNA检测，里面有个免取样快速DNA检测法，使它成为目前国内做刑侦的检验第一人。

通过复制其模式，在全国31个省能占1/3，利润很客观。

还有临床DNA检测，前景广阔。

板块三：

生物大健康

目前还不是主要关注对象。

成立了健康事业部。

利用生物的优势生产一些产品。

代表性：

细胞生长因子做的药妆，生物免疫技术做的漱口水。

这些产品目前小范围使用看，效果都很好。

也许未来会成为很大的一块。

围绕生物大健康发展主要是这块。

我们对互联网医疗、智慧医疗这块不具有优势，但会在慢病管理，互联网+上做一些。

儿童生长发育APP，借用网络O2O。

还没到可披露的阶段。

还处于探索阶段，暂时看不到盈利。

业绩增长：

上市以来，每年都保持不错的增长，今明可能会更好看些。

明年的利润会有较大的增长。

4、安科生物的研发和BD进展

研发集中在三大领域，重心始终在生物：

1.抗病毒，长效干扰素，抗乙肝的，乙肝核苷类似物，已做完等效在报产，干扰素的市场慢慢在萎缩；

2.生殖、生长发育、抗衰老领域生长激素、不孕不育的诊断试剂、妇科的中药。

生长激素发展越来越快，长效生长激素在做2、3期合并临床；

3.抗肿瘤和自身免疫领域：

原核向真核的跨越阶段。

安科生物上市超募资金第一笔投的是真核的建设。

国内第5、或6条真核细胞生产线。

这两个月就会有生产批件。

ADC也是曾经罗氏寄予希望的药，只是由于PD-1和PD-L1的推出，抢了ADC风光。

另外还有PAK单抗、VEGFR单抗，未来再部署5-6个真核细胞药物。

BD今年进入到细胞领域和基因检测领域：

除了细胞免疫外，更重要是基因检测（儿童生长发育+个性化用药）。

其中测序领域做了一些尝试，儿童生长发育缺陷检测，在与美国合作。

个性化用药，很多病人用药个性化，配合基因检测，指导用药。