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重庆大学本科学生毕业设计（论文）

抗糖尿病药物的虚拟筛选模型设计

学生：

李文慧

学号：

20077015

指导教师：

陈刚

专业：

药学

重庆大学化学化工学院

二O一一年六月

GraduationDesign（Thesis）ofChongqingUniversity

VirtualScreeningModelDesignforAntidiabeticDrug

Undergraduate:

LiWenhui

Supervisor:

ChenGang

Major:

Pharmacy

CollegeofChemistryandChemicalEngineering

ChongqingUniversity

June2011

摘要

糖尿病的发病率高、病情复杂、病程长、难根治等特点使其成为与心脑血管、肿瘤相并列的严重危害人类健康的3大病种之一。

虚拟筛选已成为研发新药中的一个重要组成部分。

近年来以PPARs为靶标的抗糖尿病药物出现了肝脏毒性、水肿与心血管系统副作用、肾脏毒性、体重增加等毒副作用，这些药物大部分是PPARs的双重激动剂或三重激动剂，并且对于PPAR三种亚型中的δ亚型的研发较少。

基于这些问题，本课题研究者通过对已知药物及活性化合物与PPAR靶标的作用机理研究，运用分子模拟软件和分子对接软件GOLD，分别建立基于PPARα、δ、γ的三个药物虚拟筛选模型，对模型进行验证，并选取文献中一系列活性小分子与所建模型进行对接，计算结果与实验结果对比分析，改变计算条件进行实验结果分析。

本课题研究者还研究了PPAR激动剂的结合方式。

本课题中建立的PPARα、δ、γ虚拟筛选模型能较好的重现激动剂的结合构象，选取的打分函数Goldscore和Chemscore都对较高活性的小分子有活性富集的作用。

课题通过研究PPAR激动剂的结合方式，得到了如下结论：

在PPAR激动剂的结合方式中氢键的形成起着重要的作用：

与PPARα结合时要获得较高的激活活性，小分子的结构中一端需具有能与蛋白质残基SER280的OG原子、TYR314的OH原子、TYR464的OH原子、HIS440的NE2原子形成O-O型氢键或O-N型氢键的官能团；与PPARδ结合是时要获得较高的激活活性，小分子的结构中一端需具有能与蛋白质残基HIS323的NE2原子，TYR473的OH原子，HIS449的NE2原子，THR289的OG1原子形成O-O型氢键或O-N型氢键的官能团；与PPARγ结合是时要获得较高的激活活性，小分子的结构中一端需具有能与蛋白质残基HIS449的NE2原子，TYR473的OH原子，HIS323的NE2原子，SER289的OG原子形成O-O型氢键或O-N型氢键的官能团。

关键词：

糖尿病，过氧化酶增殖体激活受体，虚拟筛选，分子对接

ABSTRACT

Diabeteshasbecomeoneofthreemajordiseaseswithitscharacteristicssuchaslonganddifficulttocure,highincidence,illnesscomplicated.Virtualscreeninghasbecomeoneoftheimportantduringdrugdevelopment.AntidiabeticdrugswhosetargetsarePPARshavesomesideeffectssuchasliertoxicity,kidneytoxicity.Mostofthesedrugsaredoubleagonistsortripleagonists.Ther&dofPPARdeltafromthethreePPARsub-typesislessthantheothers.

Basedontheseproblems,thistopicresearcherthroughtheresearchofmechanismbetweenactivecompoundsandPPARsestablishthreevirtualscreeningmodelswhobasedonPPARα、δ、γsub-typeswithusingmolecularsimulationsoftwareandmoleculardockingsoftware.Andthentestedthesemodels.TheresearchersalsoresearchedthewayofthecombinationbetweentheagonistsandPPARs.

Thethreevirtualscreeningmodelswhichhavebeenestablishedinthistopiccanrecreateagoodcombinationofagonistsconformation.ThescoringfunctionsChemscoreandGoldscoreplayaroleofactiveenrichmentduringmoleculardocking.TheresearchershavethefollowingconclusionsthroughresearchedthecombinationwayofPPARagonists.HydrogenbondingsplayanimportantpartinthecombinationbetweentheagonistsandPPARs.ToobtainhigheractivityduringdockingtoPPARα,theendofagonistsneedsthefunctionalgroupswhichcanformhydrogenbondingswiththeproteinresiduesSER280,TYR314,TYR464,HIS440;toobtainhigheractivityduringdockingtoPPARδ,theendofagonistsneedsthefunctionalgroupswhichcanformhydrogenbondingswiththeproteinresiduesHIS323,TYR473,HIS449,THR289;toobtainhigheractivityduringdockingtoPPARγ,theendofagonistsneedsthefunctionalgroupswhichcanformhydrogenbondingswiththeproteinresiduesHIS449,TYR473,HIS323,SER289.

Keywords：

Diabetes,PeroxisomeProliferator-activatedReceptor,Virtualscreening，Moleculardocking

1绪论

糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性代谢性疾病。

由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。

其主要特点是高血糖及糖尿。

糖尿病可分为胰岛素依赖型（Ⅰ型，即IDDM）和非胰岛素依赖型（Ⅱ型，即NIDDM），其中Ⅱ型患者占糖尿病病例的90%以上。

研发抗糖尿病药物，不仅具有巨大的经济效益，也有巨大的社会效益，具有双向作用的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂就是其中之一。

Ⅱ型糖尿病是以胰岛素耐受、高血糖、高血脂为主要特征的一种代谢性疾病，其病人往往经历以下过程：

肥胖→核过氧化酶增殖体激活受体（PPAR）调节→胰岛素耐受→高血胰岛素→胰岛β细胞受压与受损→渐进性的胰岛素释放降低→高血糖的发生。

其中PPAR失活引起的胰岛素耐受是整个过程的关键环节[1]。

PPAR是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核激素受体超家族[2]，包括由不同基因编码的3种亚型（PPARα、PPARδ和PPARγ），能调节摄入脂肪的储存和代谢。

研究发现，PPARδ与PPARγ是抗糖尿病药物作用的靶点，PPARα是降血脂药物的作用靶点。

至2011年2月，共发现关于PPAR这个药物作用的靶标的已知三维结构共124个，其中由X-射线衍射晶体结构得到的有122个，由核磁共振成像得到的有2个；其中以PPARα作为药物靶标的三维结构有11个，以PPARδ作为药物靶标的三维结构有14个，以PPARγ为药物靶标的三维结构有91个，以PPARα/γ为药物靶标的三维结构有5个，以PPARδ/γ为药物靶标的三维结构有3个。

随着糖尿病形成机理研究的不断深入，在PPAR激动剂研发领域中，PPARδ激动剂与PPAR双重或三重激动剂成为近年来开发的热点。

1.1PPAR的生理功能

1.1.1PPARα激动剂的生理功能

PPARα主要表达在肝脏，负责参与游离脂肪酸（FFA）氧化相关基因的转录。

PPARα在调节过氧化物酶体增殖剂基因转录活性和肝脏过氧化物酶增生中起重要作用。

PPARα基因主要调节过氧化物酶体的β氧化途径中的一些酶类，如：

乙酰辅酶A氧化酶、脂酰辅酶A水合酶/脱氢酶多功能酶、酮乙酰辅酶A硫解酶等。

另外被激活的PPARα还可以介导载脂蛋白apoAⅠ表达；活化的PPARα促进脂蛋白脂肪酶合成，催化脂蛋白中的甘油三酯脂解成有利脂肪酸[3]。

另外，有医药学方面的研究显示PPARα基因与人糖尿病、动脉硬化、肥胖症等疾病的形成有很大的相关。

1.1.2PPARδ激动剂的生理功能

PPARδ是一种具有多种配体和多种胜利作用的核受体，在多种细胞中表达，可以被多种生理性配体包括LCFAs、前列腺素和维A酸激活，这种核受体分布在不同组织中如脂肪组织、胎盘瘤、皮肤和小肠中。

PPARδ在骨骼肌和棕色脂肪中科控制脂肪酸代谢，至少在某种程度上说明，PPARδ激动剂对肥胖动物起有益作用。

在骨骼肌和脂肪细胞中，脂肪酸的消耗作用可以解释PPARδ激动剂增加胰岛素敏感性和减少肥胖动物的脂质沉积。

在肝脏、肌肉和脂肪组织中，通过限制甘油三酯的合成和聚集，脂肪酸燃烧可能促进这些组织中0的胰岛素敏感性。

另外减少脂肪细胞中脂质聚集，可能使脂肪细胞趋化因子正9常化，通过这种方式，可以增加肝脏和肌肉中的脂肪酸燃烧。

[4]

1.1.3PPARγ激动剂的生理功能

PPARγ激动剂能减少TNFα和瘦素的生成，增加外周组织对胰岛素敏感性，从而改善胰岛素抵抗（IR）；PPARγ还可促进磷脂酰肌醇Ⅲ激酶基因的表达，抑制丙酮酸脱氢酶激酶Ⅳ基因表达，从而改善糖代谢；PPARγ能正向调节脂肪细胞分化且参与脂代谢相关基因的表达调控，从而在脂质代谢、脂肪存储释放、维持机体能量平衡方面起正向调节作用；PPARγ可抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制动脉粥样硬化（AS）的形成；此外PPARγ还能抑制癌细胞分化、形成，抑制肝脏炎症和纤维化，防止肾小球硬化等。

PPARγ的激活对缺血性脑血管疾病、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）等疾病具有潜在的保护作用而成为研究热点。

PPAR-γ通过调节相关基因的表达，在脂肪形成、糖脂代谢，以及在免疫系统中发挥重要作用，并与多种疾病如糖尿病、肥胖、高血压、癌症等的发生、发展有关。

尤其是