第二篇 厂房与设施的验证Word下载.docx

第二篇 厂房与设施的验证Word下载.docx

《第二篇 厂房与设施的验证Word下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第二篇 厂房与设施的验证Word下载.docx（21页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

制剂，原料药的精、烘、包，制剂所用的原辅料，直接与药品接触的包装

材料的生产均应在洁净区域内进行。

药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物

污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染

源的介入、产生和滞留的功能。

因此药品生产企业的洁净室有其自身的特点，它同时兼顾

了诸如电子行业以控制微粒为目的的工业洁净厂房以及医院手术室等以控制微生物为主要

目的的生物洁净室的要求。

就控制环境中的微粒而言，对药品生产企业洁净室同样重要。

微粒，特别是尘粒的存

在直接影响药品质量，危及人们的生命安全。

大量临床资料表明，如药品被7～2μm的尘

粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，

严重的会致人死命。

粒子进入血管系统对人体的危害，与粒子数量、粒径及理化性质有关。

29

许多国家的药典对微粒污染均有控制标准：

美国药典（USP）24版规定每瓶输液中大于或等于

10μm的粒子不得超过10000个，大于或等于25μm的粒子不得超过2000个；

英国药典（BP）

自1973年版起规定，每毫升输液中大于或等于2μm的粒子不得超过1000个，大于或等于5

μm的粒子不得超过100个；

我国药典1985年版首次对输液不溶性微粒作出限定，规定每毫

升中大于或等于10μm的粒子不得超过50个，大于或等于25μm的粒子不得超过5个。

除输

液外，其他注射剂、滴眼剂和口服剂等也都要求在洁净的环境中生产，只是各自要求的洁

净度不尽相同。

根据这个要求，在设计药品生产企业洁净室时，必须对可能产生微粒、尘

埃的环节，如室内装修、环境空气、设备、设施、容器、工具等做出必要的规定，此外还

必须对进入洁净厂房的人员和物料进行净化处理，分为人流通道和物流通道。

然而，药品生产企业洁净室对环境洁净度的控制尚不仅限于微粒。

药品，鉴于它治病救人的特殊作用，在生产环境中除了对非生命污染物——微粒要加

以限制外，还必须对有生命的污染物——微生物做出必要的规定。

因为它们对药品的污染

比微粒更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。

微生物多指细菌和真菌，可以在一切地

方产生，有很强的繁殖力。

空气中的微生物多数附着在灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在

空气中。

微生物污染是指因微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。

由于微生

物不断生长和繁殖，因此它是“活的粒子”。

不同环境中微生物量也不相同（见表2—1）。

在

温度、湿度条件适宜的情况下，它们一昼夜可增殖1021～24倍，因而对微生物的控制尤为重

要，也更为棘手。

对制药行业造成污染的主要是微尘、细菌飞病毒、热原、过敏性物质。

注射药如果被细菌污染，轻则导致患者局部红肿化脓，重则可引起全身细菌性感染性疾病。

口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和螨卵外，对霉菌

和杂菌也要进行限制（表2—2）。

表2－1不同环境中微生物量

环境土壤水空气人体皮肤地板

微生物量104～1010个/g10～104个/g10～105个/g1～104个／g10～103个／g

正是因为这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以

控制。

国家药品监督管理局（SDA）颁布的《规范》附录中提出的药品生产洁净室（区）的空气

洁净度级别（见表2—3）就体现了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业洁净室不同于

其他工业洁净厂房的特点。

我国《规范》（1998年修订）规定了药品生产企业洁净室（区）空气洁净度级别及

其适用的生产种类和工序，既参照了WHO及发达国家的GMP要求，又考虑到国

内药品生产企业的实际水平，并按无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放

射性药品、中药制剂分别提出要求，具有针对性。

无论是国际性的GMP还是地区

或各个国家的GMP，其基本目的都在于将人为的差错控制到最低限度，有效地防

止药品受到污染

表2－2药品的微生物检查要求

类别剂型含细菌量含霉菌量附注

不含生药原料口服剂≤1000个/g或ml≤100个/g或ml

片剂≤10000个／g≤500个/g

丸剂≤50000个/g≤500个／g

固

体含生药原料

散剂≤100000个／g≤500个/g

不得检出大肠杆菌

含动物药或脏器药不得检出

沙门菌、活螨

液体制剂≤100个／m1≤100个／m1

眼药≤100个／g或ml不得有不得检出绿脓杆菌

外用药

阴道、创伤用药≤l000个/g或ml≤100w个/g或ml不得检出破伤风杆菌、绿脓杆菌

30

表2－3药品生产洁净室（区）空气洁净度级别

洁净度级别尘粒最大允许数／个·

m－3微生物最大允许数

≥0.5／μm≥5μm浮游菌／个·

m—3沉降菌／个·

皿－1

100级3500051

10000级3500020001003

100000级35000002000050010

300000级105000006000015

和质量下降，建立起完整的质量保证体系等三个方面。

因此，作为药品生产必要条

件的厂房、设施、设备等硬件，也必须从这些方面予以考虑，并给以满足。

第二节厂房设计的确认

一、厂房与设施验证的内容

厂房与设施是药品生产的基本条件，涉及到各种建筑物、给排水、HVAC、电

气、安全消防等公用工程。

药品生产企业规范化厂房的设计是一项技术性很强的工

作，在这方面我们有很多成熟的设计与施工验收技术法规，可以按照这些技术法规

去开展工作。

我国与药品生产企业规范化厂房有关的设计技术法规主要有：

《洁净

厂房设计规范》、《建筑设计防火规范》、《厂矿道路设计规范》、《工业企业设

计卫生标准》、《采暖通风空调设计规范》、《采光设计标准》、《照明设计标准》、

《给水、排水设计规范》等，并且还在不断修订、更新。

国际上比较著名的技术法

规有：

英国标准BS5295、美国联邦标准209B（现已发展到209E）、洁净室系列国际

标准IS014644等。

因此厂房与设施验证的主要内容就是与药品生产过程有直接联系的HVAC系

统、水系统以及直接接触药品的工业气体等。

我国《规范》将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或

系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。

”因此，厂房与设施的验证

就是指证实建筑物、HVAC、水系统等确实能符合《规范》及药品生产特殊要求的

一系列活动。

在新建或改造厂房时首先碰到的就是厂房与设施的设计，因此做好设计的审查

是十分重要的，它是以后验证工作的基础，并决定了以后开展的工作。

本节主要讨

论厂房设计的确认，其他有关HVAC、水系统等设施的验证详见以后的章节。

二、厂房设计的确认

厂房与设施设计的基本出发点是《规范》及我国政府颁发的各种技术法规，涉及面很广，

所以建设单位在完成了概念设计或初步设计后（可能有许多方案），要组织工程技术、质量管

理、工艺及生产管理＼消防安全管理等专业人员对平面图及设计说明书进行确认，并得到有

关政府部门的批准。

“设计是整个工程的灵魂”，厂房设计时要执行现行的《规范》和有关的标准、规范，符

合实用、安全、经济的要求，节约能源和保护环境。

在可能的条件下应积极采用先进技术，既

满足当前生产的需要，也适当考虑今后发展的需要。

对于利用原有建筑进行洁净技术改造时，

可从实效出发，充分利用已有的技术、设施和设备。

根据国家药品监督管理部门有关文件“关于新开办药品生产经营企业审批问题的通知”

精神，新开办的药品生产企业必须符合《规范》标准并具有新药或者国家重点发展的药品品

种。

新开办的药品生产企业及新建、改建、扩建的药品生产车间应进行立项审查。

其材料包

括：

①项目的可行性报告；

②企业（车间）的地理位置图（应标明企业或车间周围的建筑物及环

境状况）；

③企业的平面布局图（应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂

31

区的人流、物流通道等）；

④生产车间平面布局图（应标明人、物流向，洁净区洁净级别，洁

净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等）。

省级药品监督管理部门收到全部材料

后，在一个月内组织药品监督员及有关专家对项目进行论证。

论证通过后，可由企业选择设

计院进行设计。

药品生产企业在设计上必须从降低人为差错、防止药品交叉污染和混杂、建立产品质量

体系和设备选择等方面对厂房、设施等硬件进行考虑。

（一）降低人为差错

例如：

①各操作室必须有足够的面积和空间，防止因场地拥挤而造成操作上的差错。

例如不同

产品的包装流水线应予分开或设置屏障，并保持足够的间距。

②布置上必须设置能区分检验前和检验后之原辅料。

半成品和成品的存放区，以便有效

地分出待验品、合格品和不合格品，不因存放的混乱而造成生产上的差错。

③设置中央称量室。

任何剂型共同而又最重要的基本操作就是按处方正确称量。

以往由

于没有固定的称量间，称量设备也缺乏专人保管、校验、维修，造成称量时原辅物料品的差

错、计量刻度的误认、称量设备的误差等现象屡见不鲜。

为此，现代厂房布置强调设置专门

的称量室，同时要求称量室的净化级别与生产区相同。

（二）防止药品交叉污染和混杂

所谓交叉污染是指通过人流、工具传送、物料传送、空气流动等途径，造成不同品种药品

的成分互相干扰、污染，或是因人、工器具、物料、空气等不恰当的流向，让洁净级别低的

生产区的污染物传人洁净级别高的生产区而造成污染。

所谓混杂是指因车间平面布局不当

及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品误作为合格品继续加工、包装出厂，或生

产中遗漏任何生产程序或控制步骤。

①为防止污染，对进入洁净室的人和物要进行净化处理。

因此，布置上要考虑于房间设

置与净化级别相适应的净化设施，如换鞋、更衣、盥洗＼缓冲等人体净化设施。

物料人口应

单独设置，传递的路线应尽量地短。

物料进入洁净区之前必须进行清洁处理，因此物料入口

处要设置清除外包装的房间。

无菌生产所需的物料经无菌处理后再从传递窗中传送。

房间

应装有防尘及捕尘设施。

②生产原料为防止污染，必须贮藏在与其他物料明显分开的场所。

取样时更要有防止

原料与样品被污染的设施。

③青霉素类药品的生产厂房不得与其他药品的生产厂房安排在同一建筑内；

激素类、

抗肿瘤类化学药品的生产应使用专用设备，厂房应装有防尘及捕尘设施，空调系统的排气

应经净化处理。

④工艺过程中产生粉尘、有害物质、易燃、易爆物质的工序，其操作室与其他房间或

区域之间应保持相对负压，这时可使走廊保持正压，走廊的洁净度应同生产房间相同，这

是药品生产企业洁净室不同于其他工业洁净室的重点方面。

⑤青霉素等强效致敏性药物、某些甾体药物、高活性有毒害药物的精制、干燥室和分

装室既要阻止外部污染空气的流人，又要防止内部空气的流出。

因此，室内要保持正压，

与相邻房间或区域之间要保持相对负压。

⑥建筑物要求密闭，不使外界未经净化的空气进入洁净厂房，并且要设有“三废”处

理设施和防止昆虫、动物进入的措施。

⑦洁净厂房操作室内的地面、墙壁和顶棚等，要使用发尘量小的建筑材料。

对于无菌

室等洁净级别要求高的房间，所用的装修材料还须经得起消毒、清洁和冲洗。

⑧为防止微生物的污染，对最后不能热压灭菌的制剂产品必须在滤除空气中微生物的

无菌室内进行生产。

⑨洁净室内使用的设备尽量密闭，并附有吸尘装置。

生产所用的设备、器械和容器具，

尤其是与药物直接接触的部分必须使用不与药品起作用、不吸附药物的材料。

设备的传动

32

部件要密封良好，结构上要防止运转时润滑油、冷却剂等对物料的污染。

（三）产品质量的保证体系

①医药工业洁净厂房应选在大气含尘浓度低，自然环境好，离空气污染区远，振动、

噪声干扰小以及离全厂人、货流繁忙地区比较远的位置，从根本上保证药品生产的优良环

境。

②厂房内各操作室及室内的设备、设施，应按工艺流程来合理布局，不得使与本岗位

无关的人员或物料通过该区域。

要尽量分清人流、物流通道。

③选用的设备要与生产批量相适应，不致造成前后批号的混乱而失去代表性。

④质量检验室应有足够的面积、完善的检验设施和洁净的工作环境，以确保产品质量

检验的准确无误。

（四）工程设计规范（GEP）

国外一些制药公司在厂房与设施建设时，除遵守政府的相关法规外，还有自己的特定

标准，称之为GEP（GoodEngineringPractice）。

GEP中规定了厂房与空调通风，以及水、电、

汽等公用工程的设计、安装调试及确认的具体要求。

在GEP中，建设文件的控制占据了极

重要的位置，这些文件包括了设计过程、制作安装、土建、调试、启动等内容。

为了提供

有效的信息，需建立一个工程建设文件层次结构，这个文件层次结构包括了项目进行中所

需的所有文件及相关文件之间的联系。

较简单的文件层次（未表示出相互关系）如下。

1．工程文件

（1）设计意图（思想）

（2）工艺流程图（ProcessFlowDiagrams，PFD’s）及管线仪表图（PipingandIstrumentation

Diagrams,P＆ID’s）

（3）设计说明

（4）设计图纸

2．施工、安装及调试文件

（1）采购文件

（2）供应商文件（图纸、规格、手册、校准报告等）

（3）工厂试车文件

（4）设备和仪表一览表

（5）安装文件或图纸

（6）现场试车文件

（7）启动报告

3．操作文件

操作指南或手册

4．验证文件

（1）验证主计划

（2）验证方案

（3）生效的确认（IQ、OQ、PQ）报告

（4）生效的验证报告

（5）调试报告

（6）验证总结报告

（五）厂房设计确认的一般要求

1，厂址选择和总体规划

药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产

造成污染。

以洁净室（区）为主的药品生产企业，其厂址的选择和总体规划除要考虑一般工厂

建设所应考虑的环境条件，包括地形、气象、水文地质、工程地质、交通运输、给排水、

电力和动力供应及生产协作等因素外，还须按洁净厂房所具有的特殊性对周围的环境也有

33

相应的要求，对厂址环境污染程度进行调查研究。

药品生产企业总平面布置包括两方面的含义：

一个是指有洁净厂房的工厂与周围环境

的布置；

另一个是指该工厂洁净厂房与非洁净厂房之间的布置。

（1）新建工厂的厂址选择

一般有洁净厂房的工厂，厂址宜选在周围环境较洁净或绿化较好的地区，不宜选在多

风沙的地区和严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区，如果必须位于上述地区时，厂

址应选择在其全年主导风向的上风侧或全年最小频率风向的下风侧，应尽量远离铁路、公

路、机场和烟囱。

同时还应考虑：

目前和可预见的将来市政规划不会使工厂四周环境发

生上述变化；

水、电、动力（蒸汽）、燃料、排污及废水处理在目前和今后发展时容易妥善解

决。

药品生产企业厂址的选择为什么如此重视周围的环境呢?

主要是由于大气污染对洁净

室的影响和空气净化系统的处理、管理等因素所决定的。

洁净室的空气洁净度与室外环境

有密切的关系。

如果在选择厂址阶段不注意室外环境的污染因素，虽然事后可以依靠洁净

室的空调净化系统来处理从室外吸人的空气，但势必会加重过滤装置的负担，并为此而付

出额外的设备投资、长期维护管理费用和能源消耗。

所以药厂选择在农村、郊区含尘浓度

低的地方，对空气净化处理是大有好处的。

老厂就地改造是在无法逃避尘粒污染源的情况下建造洁净室的，在空气洁净技术上是

可行的，主要问题是增加了高效过滤器的负荷，在运行管理上费用增加，且加剧了能源消

耗。

（2）总体规划

厂址选定以后，须对厂区进行总体规划或总平面布置。

①《规范》第八条指出：

“生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相

互妨碍”。

根据这个规定，在建新厂或老厂规划改造时应将厂区总平面按建筑物的使用性

质进行归类，分区布置。

厂区按生产、行政、生活和辅助区划区布局，要有适用的足够面

积的厂房进行生产和质量检定工作，保持水、电、汽供应良好。

②总体规划须考虑风向，减少交叉污染。

洁净厂房应避免污染，严重空气污染源应处

于主导风向的下风侧。

对药品生产企业来说，制剂厂动力、能源消耗以及所产生的“三废”

数量及质量，均低于化学合成和发酵的原料药生产车间。

所以，一般来说，常常将企业的

管理部门、研究部门和制剂厂布置在位于主导风向上风侧的厂区内，而将化学合成和发酵

车间布置在位于主导风向下风侧的单独厂区内。

特别要注意如制药厂内同时还生产青霉素

类产品时要防止其他产品被青霉素污染。

③药品生产应在受控的洁净环境内生产。

对于药品生产企业来说，药品生产的含义是

指从原料、包装材料的接受到成品发运出库的整个过程。

因此，为了有效地保证药品的质

量，尽量避免与减少生产过程中任一处理过程所受的污染，较好的办法是让药品的全部生

产过程均在内部进行。

基于这样的认识，中小规模的制药企业往往将其生产车间、仓库、

公用工程、质量管理部门乃至办公室均集中在一栋厂房内。

④厂区内道路的人流、物流分开对保持厂区清洁卫生亦是有一定作用的，这主要是因

为药厂生产用的原料、燃料、包装材料很多，成品、废渣还要运出厂外，运输相当频繁，

如人流、物流不清，尘粒可以通过人带到车间。

⑤保持厂区清洁卫生最重要的一个方面是“生产区内及周围应无露土地面”，这主要

是通过绿化及其他一些手段来实现的。

绿化有三个作用：

滞尘，吸收有害气体与灭菌，美化环境。

但是对绿化选用的树种要

注意，不要过多种植观赏花草及高大乔木，而应以种植草皮为主。

水面亦有吸尘作用。

水面的存在既能美化环境，还可以起到提供消防水源的作用，因

此制药厂厂址应靠近湖泊或河流，或者建造人工喷水池。

2．防止害虫和气候对建筑物的影响

34

建筑物中的操作应防止鸟类、啮齿类动物、害虫等的侵入，吸人空气口应装有合适的

护栅、防护网或过滤器。

为避免气候对生产、运输的影响，通常可采用封闭式连廊（位于地上、架空或地下）将

生产车间、仓库、质量管理部门、办公区等连接在一起。

3．空气洁净度级别

《规范》（1998年修订）对药品生产的空气洁净度规定了100级、10000级、100000级和

300000级四个级别。

所有药品生产用房，包括辅助区域，必须以空气洁净度分等级。

“洁

净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌或沉降菌必须符合规定，应定期监控动态

条件下的洁净状况”，即要求对生产环境进行静态测试和动态监控。

为保证尘埃粒子数和微生物不超过《规范》标准，建筑物应当设计成这样一种形式—

—即可以方便地清洁房间并保持房间清洁，因此在选择地面、墙壁和天花板材质时，在进

行风管、管道系统设计时，都应牢记这一原则。

4．污染和危险程度分类

如某产品有可能污染其他产品，则需要有单独的厂房或特殊的设施，包括：

①抗生素类，例如青霉素、头孢菌素；

②高活性药物，例如激素、细胞抑制剂；

③放射性制剂；

④细菌培养；

⑤盗窃倾向品，例如麻醉药和酒精。

另外，还必须考虑产品的性质、成分和设备的安全性，它们会导致下列情况：

爆炸，

火灾，毒害，过敏反应等。

对这类产品的生产也要求特殊的厂房、设施和设备。

5．车间工艺布置的合理性

①生产区应有足够的平面和空间，要有足够的地方合理安放设备和材料，以便能有条

理地进行工作，从而防止不同药品的中间体之间发生混杂，防止由其他药品或其他物质带

来的交叉污染。

除了工艺所需房间外，还要合理考虑下列房间的面积：

a．存放待检原料＼半成品的面

积；

b．中间体化验室面积；

c．设备清洗面积；

d．清洁工具间面积；

e．原辅料的加工、

处理面积；

L存放待处理的不合格的原材料、半成品的面积，以免错误投产。

②有相应措施采保证不同操作不在同一区域同时进行。

例如，不同药品的包装流水线

应予分开或设置屏障，并保持足够的间距。

③相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施，如设置必要的气闸、风淋室、

缓冲间及传递窗等。

④在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间，如换鞋、更衣、缓冲等人员净

化设施；

物料人口应单独设置，传递路线应尽量短；

物料进入洁净区之前必须进行清洁处

理，物料人口处要设置清除外包装的房间。

⑤原辅料、半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显，待验品、合格品和不合格

品应有足够区域存放并严格分开，存放区与生产区的距离要尽量缩短，以减少途中污染。

⑥全车间的人流、物流应简单、合理，避免人流、物流混杂，控制人员出入和物料运

输，避免无关人员或物料通过正在操作的区域。

⑦不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接，应采取适当措施，确保某一

加工工序遗漏的可能性降至最低。

⑧应有足够宽的过道，结合处注以标志以防混药。

⑨应有无菌服装（特别是生产或分装青霉素类药物）的洗涤、干燥室，并符合相应的空

气洁净度要求。

⑩应