天然药物新药研究技术要求Word下载.docx

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应采纳要紧药效学实验或毒理研究证明组方的合理性，必要时应说明处方组成之间的彼此作用。

　　天然药物新药非临床平安性研究应遵循药物非临床研究质量治理标准（GLP），并在通过国家食物药品监督治理局认证的药物非临床平安性评判研究机构进行。

天然药物应进行体内进程的探讨研究，以要紧活性成份进行体内吸收、散布、代谢和排泄研究，了解其药代动力学大体特点。

　　天然药物应提供充分的非临床有效性和平安性研究资料，并进行作用机理研究。

天然药物临床有效性应当采纳现代医学方式和标准进行评判，适应症应采纳现代医学术语标准描述。

天然药物临床实验应遵循药物临床实验质量治理标准（GCP），并在通过国家药物临床实验机构资格认证的机构进行。

临床实验设计及评判标准需参照化学药品临床实验相关技术指导原那么。

　　申请人申请天然药物临床实验时既可一次性申请进行临床实验并提供支持临床实验的药学和非临床实验资料，也可依照具体情形申请时期性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）临床实验，并可分时期提供支持相应临床实验的非临床平安性实验资料和药学资料。

时期性临床实验完成后，能够按补充申请的方式申请下一时期的临床实验。

　　三、药学研究

为保证上市后天然药物质量的稳固均一，应付天然药物的生产进行全进程质量操纵。

应研究明确天然药物所含活性成份，并成立全面反映天然药物质量的标准。

（一）原材料

　　本技术要求中的“原材料”是指制备制剂处方中提取物所用的起始原料。

　　1.应明确植物性原材料的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工等信息。

包括多种基原的，应利用其中一种基原。

　　2.应说明保证所用原材料质量符合要求的方式。

采纳栽培植物的药用部位入药的，应参照中药材生产质量治理标准（GAP）有关要求，说明保证原材料质量稳固的方式和条件。

采纳野生动植物的药用部位入药的，应说明保证资源可持续利用的方法，提供药品生产对药材资源、生态环境等阻碍的评估报告。

　　3.应提供由具资质单位出具的原材料的鉴定证明，及相关研究资料。

　　4.应成立原材料的质量标准。

质量标准中的质控项目应能反映原材料的质量，并表现其特点。

关于可能有搀杂、掺伪的药材应进行研究，并在质量标准中成立相应质控项目。

　　5.应明确原材料的包装材料或容器、贮存条件及贮存期。

　　6.原材料为源于动物的药用部位或矿物的，可参照上述植物原材料的相关要求。

以动物性原材料入药的，应付相关病原微生物进行灭活等研究。

（二）提取物

　　本技术要求中的“提取物”是指天然药物制剂处方中直接供制备制剂用的原料药。

　　1.应明确提取物制备前原材料的前处置方式及条件。

应提供提取物中外源性有害物质的研究资料，包括重金属及其他有害元素、农药、真菌毒素等。

　　2.应研究确信合理的制备工艺。

以活性成份为指标进行生产工艺线路、方式及参数等研究，尽可能多地保留活性成份，减少杂质。

研究明确生产全进程质量操纵的方式，确信符合规模化生产要求的生产工艺。

　　3.应在深切而系统的化学成份研究的基础上，成立天然药物提取物的质量标准。

除应成立活性成份的质控项目，并规定合理的含量范围外，多成份天然药物提取物质量标准中还应采纳适宜的方式（如指纹图谱等）全面反映所含成份的信息。

　　4.应研究确信提取物的包装材料或容器、贮存条件、有效期等。

　　5.应成立生产进程中所用材料（如大孔吸附树脂等）的质量标准，明确处置方式及条件等；

应明确所用关键设备的工作原理、关键参数等。

　　（三）制剂

　　1.应明确所用辅料的质量标准、来源、质量状况；

如需精制，应明确精制的方式、条件及标准。

　　2.天然药物制剂应以提取物投料。

应明确保证批与批之间制剂质量稳固均一的方法和方式。

应依照活性成份理化性质、体外释放特点及药代研究数据，进行制剂处方及成型工艺研究，确信合理的辅料种类、用量及制剂成型工艺。

　　3.应在充分研究的基础上，研究成立天然药物制剂的质量标准。

应成立全面反映制剂质量的检测项目，反映不同批次之间制剂质量的稳固均一。

质量标准中除应成立活性成份的质控项目，并规定合理的含量范围外，多成份天然药物制剂质量标准中还应采纳适宜的方式（如指纹图谱等）全面反映所含成份的信息。

质量标准中相关要求的确信应以Ⅲ期临床实验用样品的质量为要紧依据。

必要时还应采纳能够反映制剂质量的生物学方式。

　　4.应研究确信制剂的包装、贮存条件、有效期等。

应明确直接接触药品的包装材料或容器的质量标准及选用依据，必要时进行包装材料与药物的相容性研究。

5.应明确生产进程中所用材料的质量标准、处置方式及条件等；

明确所用关键设备的工作原理、关键参数等。

　　（四）分时期申请临床实验的药学要求

　　天然药物新药的研究可依照探讨性研究的需要分时期申请临床实验，并参照以下各时期的要求完成相应的药学研究。

一次性申请全数临床实验的，可参照Ⅲ期临床实验的要求。

　　1.申请进行Ⅰ期临床实验：

应固定原材料的基原、产地、采收期等；

明确提取物的生产工艺线路，固定关键参数；

提供剂型选择的依据；

完成中试研究；

成立原材料、提取物、制剂的质量标准草案。

假设含毒性成份应成立其质量操纵方式。

　　2.申请进行Ⅱ期临床实验：

应成立初步的全进程质量操纵体系，能够大体保证不同批次临床实验用样品质量的稳固均一。

除可依照规模化生产的需要对成型工艺等进行调整、为知足临床实验的需要对规格进行研究外，其余工艺应固定。

应成立原材料、提取物、制剂的质量标准，和辅料、生产进程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量标准草案；

完成提取物及制剂的初步稳固性考察，有效期知足临床实验的需要。

　　3.申请进行Ⅲ

期临床实验：

应成立全进程质量操纵体系。

成立较完善的原材料质量操纵方式；

提取物及制剂的生产工艺稳固，并符合规模化生产的需要，明确详细的提取物及制剂“生产工艺”；

成立较完整的质量标准体系，能够采纳适当的指标和方式全面反映原材料、提取物及制剂的质量。

应保证所用辅料、生产进程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳固；

制剂的有效期知足临床实验的需要。

　　（五）上市前的药学要求

　　1.应成立完善的全进程质量操纵体系，大体保证上市后不同批次药品质量的稳固均一。

应成立完善的原材料质量操纵方式。

保证原材料质量的相对稳固和资源的可持续利用。

提取物及制剂的生产工艺成熟、稳固，相关质量操纵方式、要求及关键设备等明确。

明确详细的提取物及制剂“生产工艺”。

　　应成立完整的质量标准体系，在原材料、提取物及制剂质量标准中成立活性成份的检测方式，采纳适当的指标和方式全面反映原材料、提取物及制剂的质量。

应保证所用辅料、生产进程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳固。

　　2.明确原材料、提取物及制剂的包装材料、贮存条件及有效期（贮存期）。

3.完成临床实验用样品与拟上市产品之间的质量对照研究和分析,能够保证上市后药品的质量与临床实验用样品一致。

　　四、药理毒理学研究

　　天然药物新药的药理毒理申报资料包括要紧药效学、毒理学、药代动力学研究资料。

另外，还包括活性成份挑选、确认等支持立题依据的药理毒理研究资料。

（一）非临床有效性研究

　　应重视天然药物活性成份挑选、确认时期的药效学研究，为天然药物立题提供支持依据。

　　应关注天然药物非临床有效性研究的剂量探讨。

药效学实验受试物所采纳的剂量应在预实验的基础上确信。

关于要紧药效学实验的关键指标，应进行量效关系的研究。

必要时，还应与阳性对照药进行量效关系的比较研究。

　　应进行天然药物作用机制和作用特点的研究，为临床实验合理设计提供必要的信息。

（二）非临床平安性研究

　　非临床平安性评判的项目及内容应符合相关平安性研究技术指导原那么的要求。

天然药物的非临床平安性评判要紧包括急性毒性、长期毒性、平安药理学、生殖毒性、遗传毒性实验，必要时还需进行致癌性等实验研究；

依照天然药物给药途径、制剂特点等，可能需进行相应的制剂平安性实验（过敏性实验、溶血性实验、局部刺激性实验）、依托性实验等。

　　关于单一有效成份制成的天然药物，应当提供全套的毒理学研究资料，并在毒理学实验中伴随毒代动力学研究。

成份相对明确的多成份制成的天然药物，鼓舞进行毒代动力学探讨研究。

必要时，天然药物还应进行毒性机理的探讨研究。

　　一样情形下，平安药理学、急性毒性、长期毒性和遗传毒性实验资料或文献资料应在申请临床实验时提供。

临床实验前应采纳两种哺乳动物（其中一种为非啮齿类）进行长期毒性实验。

生殖毒性实验资料可依照临床实验的用药人群别离在分时期申请临床或申请生产时提供。

　　毒理学实验中动物给药时限的确信应考虑拟申请的适应症、拟定的临床疗程和上市后的实际用药情形（如长期或反复用药）。

一样情形下，给药途径应与临床拟给药途径相一致。

假设为特殊给药途径，也可考虑采纳能更充分暴露毒性的其他给药途径。

　　（三）非临床药代动力学研究

　　有效成份制成的天然药物应进行非临床药代动力学研究。

可参考《药物非临床药代动力学研究技术指导原那么》。

同时，应当充分考虑天然药物不同于化学药物的一些药代动力学特点，对天然药物体内进程适宜性评判应当充分结合药物的作用特点，开展活性代谢产物的跟踪研究。

鼓舞在天然药物研发的初期进行体内进程的评判研究，为给药途径的确信及后续研发提供参考数据。

　　多成份天然药物，在尽可能多地了解所含成份体内暴露程度的基础上，鼓舞选择其中能反映要紧药效的要紧活性成份进行非临床药代动力学探讨性研究。

　　进行非临床药代动力学研究时，应在不同给药剂量下考察天然药物要紧活性成份的机体暴露情形，研究剂量与暴露的相关性，以说明药效学和毒理学实验结果。

非临床药代动力学研究的首选动物应尽可能与药效学和/或毒理学实验所用动物一致，并尽可能在清醒状态下实验，最好对同一动物选择适合的采样点多次采样来进行测定。

一样情形下，受试动物应采纳雌雄各半，假设发觉动力学特点存在明显性别不同，那么应增加动物数量以识别性别不同。

　　假设临床实验中涉及到天然药物拟与其他药物联合应用的实验内容，应当对该天然药物与拟联合用药的已上市药品的彼此作用进行研究，包括通过体外和体内药物代谢研究来评判药物间可能存在的彼此作用。

　　（四）复方制剂

　　天然药物复方制剂除依照上述非临床有效性、平安性研究等内容进行研究之外，还应关注立项时期的组方合理性研究，提供充分的实验数据，以支持其复方立题的合理性。

　　一样情形下，天然药物复方制剂应明确处方中已上市各提取物的药理作用特点，说明其在该复方制剂中所起的药效学作用。

应开展配伍有效性研究，证明配伍的科学性、合理性；

应进行复方配比研究，证明配伍的最正确配比。

天然药物复方制剂的配伍配比研究，应以探讨并确信其药物特点及临床优势为目标，针对其组方目的（如增效、减毒等），结合拟申请适应症，选择适合的要紧药效模型进行研究。

必要时，还需提供支持其处方组成的彼此作用的药代动力学研究依据。

关于以减毒为目的组成的复方制剂，应提供与含毒性成份的提取物比较的长期毒性实验资料，探讨减毒的可能机制，或选择其他适合的毒性实验进行比较研究，为其处方合理性提供支持依据。

　　（五）申请不同时期临床实验的非临床平安性要求

　　为降低研发风险，申请人能够申请不同时期临床实验。

对申请进行初期临床实验的品种，其非临床平安性评判资料有不同要求。

　　长期毒性实验的给药期限通常与拟申请临床实验的期限、临床适应症有关。

申请不同临床时期所需的长期毒性实验给药期限有所不同，具体期限可参照《药物重复给药毒性研究技术指导原那么》。

需要进行遗传毒性实验的天然药物，一样应在临床实验前完成标准组合的遗传毒性实验。

假设标准组合实验显现可疑或阳性实验结果，应追加进行其他相关实验，并依照具体情形来确信所需进行实验的内容及完成的时刻。

　　需要进行生殖毒性实验的天然药物，如有效成份制成的天然药物等，一样应在临床实验前完成生育力与初期胚胎发育毒性实验（Ⅰ段生殖毒性实验）、胚胎-胎仔发育毒性实验（Ⅱ段生殖毒性实验）和围产期毒性实验（Ⅲ段生殖毒性实验）。

依照具体情形，第二种动物的Ⅱ段生殖毒性实验及Ⅲ段生殖毒性实验也可考虑在不同临床时期或上市申请前完成。

用于某些特殊适应症的天然药物，假设临床实验中明确不用于育龄人群、怀胎期或哺乳期等特殊人群，依照具体情形，生殖毒性实验也可在临床实验期间或上市申请前完成。

　　另外，以下情形的天然药物也应考虑进行生殖毒性实验，如用于育龄人群的生育调剂药物（如避孕药、促精子生成药和医治性功能障碍药等）、保胎药、可能对生殖系统产生阻碍的药物（如性激素或具有激素样活性的药物）、遗传毒性阳性药物和细胞毒性药物、长毒实验中发觉对生殖系统有明显阻碍的药物，应依照具体情形提供相应的生殖毒性实验资料，此类天然药物应在申请临床实验前完成相应的生殖毒性实验。

需要进行致癌实验的天然药物一样可在临床实验期间或上市前完成。

天然药物是不是应进行致癌实验及进行致癌实验的时刻安排，可参照《药物致癌实验必要性的技术指导原那么》。

　　五、临床研究

（一）一样要求

　　1.进行天然药物临床实验的医师及其他相关人员应同意临床研究培训，具有相应的资格和能力。

　　2.天然药物临床实验应当科学合理设计，应遵循随机、盲法和对照的设计原那么。

在符合伦理原那么的前提下，应采纳安慰剂对照；

当安慰剂对照设计不符合伦理原那么时，能够采纳有确切医治成效的阳性药对照。

关于安慰剂对照，研究者能够有多种设计方式，如利用“加载（add-on）”设计、剂量-效应设计等，必要时，建议在安慰剂对照的同时加入阳性对照（如三臂实验）。

　　3.天然药物临床实验的有效性评判，包括受试者选择、要紧疗效指标和次要疗效指标设计、给药方案、评判标准和方式等，需参照化学药品临床实验相关技术指导原那么。

　　4.天然药物临床实验应专门注重平安性评判，平安性指标设计应尽可能完善、合理，对已知的不良反映，包括文献、临床应用体会和毒理研究中的平安性提示，都应在临床实验设计中具体表现。

关于慢性病或需要长期反复用药的情形，应在有效性实验终止后继续观看，并提供长期用药的平安性数据。

　　5.天然药物的临床实验必需采取适当的方法以爱惜受试者，在知情同意书中要清楚地说明受试药物的特点。

（二）临床实验分期和要求

　　天然药物新药上市前应进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床实验。

　　I期临床实验：

初步的临床药理学及人体平安性评判实验。

观看人体关于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

应在动物药代研究的基础上，进行人体药代动力学实验，其所得出的结果为后续临床实验方案的制定提供依据。

耐受性实验旨在观看天然药物第一次进行人体实验时的反映和剂量耐受关系。

　　Ⅱ期临床实验：

医治作用初步评判时期。

其目的是初步评判药物对目标适应症患者的医治作用和平安性。

现在期的研究设计应依照具体研究目的，设计多个临床实验，采纳合理的设计方式进行研究。

Ⅱ期临床实验中需进行剂量效应研究，并对适用人群、给药方案、疗程、药物彼此作用等进行探讨性研究，为Ⅲ期临床实验的方案设计和给药剂量方案的确信提供依据，和为准确撰写说明书提供信息。

　　Ⅲ期临床实验：

医治作用确证时期。

其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的医治作用和平安性，评判获益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

天然药物Ⅲ期临床实验应为具有足够样本量的随机对如实验。

一样应采纳两个确证性实验数据来讲明其有效性。

用于长期医治不危及生命疾病的药物（如持续医治6个月或以上，或中断医治的累计时刻大于6个月），需提供长期给药的平安性数据，包括暴露6个月的受试者300至600例和暴露至少1年的受试者100例的数据。

药物延长的暴露实验能够从Ⅲ期临床实验开始。