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BAFF缺乏会导致B细胞免疫缺陷,而BAFF过表达则会破坏免疫耐受,引发自身免疫疾病。
本文就
BAFF在免疫调节方面的研究进展做一综述。
BAFF的结构与表达
BAFF为Ⅱ型跨膜蛋白,以膜结合和可溶两种形式存在,前者由285个氨基酸组成,经蛋白酶水解后,可形成由152个氨基酸组成的可溶性蛋白。
在正常生理条件下,可溶性BAFF以三聚体形式存在并具有生物活性。
BAFF与另一TNF家族成员APRIL(aproliferation-inducingligand)的蛋白序列具有33%的同源性[2]。
BAFF主要由外周血单个核细胞(PBMNC)表达,包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞[3]。
嗜中性粒细胞能合成和分泌高水平的BAFF,特别是在G-CSF和IFN-
γ刺激后[4]。
肿瘤B细胞如慢性淋巴性白血病(B-CLL)和多发性骨髓瘤(MM)的B细胞也可以合成和分泌BAFF[5]。
激活的T细胞能表达少量的BAFF[6]。
免疫组织化学研究表明,生发中心(GC)的滤泡树突状细胞(FDC)也是BAFF的一个来源[7]。
细胞因子IL-10,IFN-γ和IFN-α能上调BAFF的表达[8]。
BAFF的同型剪接体ΔBAFF,缺少编码BAFFA-A1loop的57个碱基,可与BAFF形成异源多聚体,防止BAFF从细胞膜上水解,降低BAFF的生物活性,对于调节体内BAFF的活性可能起重要作用[9]。
在维持B细胞存活和边缘区B细胞数目方面,ΔBAFF具有与BAFF相反的作用,BAFF转基因小鼠的Ig水平和B细胞数目升高,而ΔBAFF转基因小鼠的B细胞数目和TD抗体反应却明显减少[10]。
BAFF受体
BAFF有三个受体
BCMA(Bcellmaturationantigen)、TACI(transmembraneactivatorandCAMLinteractor)及BAFF-R(BAFFreceptor,BR3)均为
Ⅲ型跨膜蛋白。
BAFF和APRIL均能够高亲和性地结合TACI和BCMA,但BAFF还能与BAFF-R结合。
TNF受体的胞外区含有多个半胱氨酸丰富区(cysteine-richdomain,CRD),每个CRD由6个半胱氨酸残基形成3个二硫键。
BCMA具有单一的CRD,与BCMA相比,TACI含有两个典型的CRD,但N端的CRD不参与配体结合[11]。
BAFF-R仅含有1个由4个半胱氨酸残基组成的部分CRD,与BAFF的结合域减少到26个氨基酸,其中DxLmotif中的Asp26和Leu28是完全保守的,主要介导BAFF-R和BAFF的相互作用[12]。
由于BAFF-BAFF-R复合物存在较小的相互作用表面,故可以设计小分子拮抗剂阻断BAFF-BAFF-R相互作用。
BCMA的胞内区与TRAF(TNFR-associatedfactor)1,2,3相互作用并激活TRAF依赖的NF-κB,JNK和p38MAPK途径[13]。
利用酵母双杂交筛选B细胞文库发现,鼠和人的TACI的胞内区通过一个保守区与TRAF2,TRAF5和TRAF6发生相互作用,TACI信号能激活NF-κB,AP-1和NF-AT转录因子[14],而BAFF-R仅能与TRAF3结合。
研究表明,BAFF-R通过靠近膜区的6个氨基酸和C端35个氨基酸与TRAF3发生相互作用,TRAF3对BAFF-BAFF-R介导NF-κB激活和IL-10的产生具有负调控作用[15]。
BAFF的生物学功能
对B细胞存活和分化的影响
研究表明,存在于骨髓中的B细胞的发育和选择不依赖于BAFF。
但当B细胞离开骨髓,尤其是由过渡1型(transitionaltype1,T1)B细胞经过渡2型(transitionaltype2,T2)B细胞阶段,分化为成熟的滤泡B细胞(IgMdull,IgDhi,CD21int)和边缘区(MZ)B细胞(IgMhi,IgD-,CD21hi,CD23hi)的过程中,BAFF对B细胞的存活起重要作用。
BAFF-/-鼠的B细胞发育被抑制在T1期,缺乏T2、边缘区(MZ)B细胞和滤泡B细胞,TI(T-independent)和TD(T-dependent)体液免疫反应受损,但对骨髓细胞、B1细胞和T1B细胞没有影响[16]。
BAFF-R-/-小鼠表现出与BAFF-/-小鼠相似的表型,表明BAFF-R是介导B细胞存活的主要受体[17]。
BCMA-/-鼠表现出正常的脾细胞构造,B细胞发育正常,具有完整TI和TD免疫反应。
与表达模式一致,BCMA调节浆细胞的存活。
在浆细胞发育的过程中,BCMA的表达被上调,对于长寿命浆细胞的存活起重要作用[18]。
TACI-/-小鼠表现出以自身反应性B细胞数目升高为特征的自身免疫症状,TACI的特异性激活可以诱导B细胞的凋亡[19]。
此外,TACI-/-小鼠的TI-2(T-independenttype2)反应受损,表明TACI是B细胞活化的负调节因子并促进TI-2免疫反应[20]。
BAFF是重要的B细胞存活因子,但它在B细胞分化中的作用还不清楚。
Tardivel等[21]认为BAFF是重要的MZB细胞的分化因子。
BAFF能上调B细胞特异的转录因子Pax5的表达,Pax5的下游靶分子是CD19,而CD19作为B细胞共受体复合物的主要组分,在B细胞分化中起重要作用[7]。
最近研究表明,在缺乏BAFF时,仅有少数B细胞能表达IgD(T2和成熟B细胞的标记)和低水平的CD21/35和CD23[22],对于这些CD23lo/CD21lo/IgD+B细胞真正的分化阶段,还有待进一步研究。
生发中心反应
BAFF-/-和BAFF-R-/-小鼠能诱导GC反应,但无法维持。
BAFF-/-小鼠的GC不能建立次级FDC网络,也不能捕获抗原,BAFF-R-/-小鼠存在FDC网络但B细胞不能增生,可能是因为缺乏BAFF-R时,BCMA或TACI信号抑制了细胞增殖[23]。
GC中FDC和B细胞间的相互作用对于B细胞的活化起重要作用。
FDC和B细胞相互作用不仅需要BCR识别抗原产生的信号,还需要B细胞共受体复合物CD19/CD21/CD81与补体结合产生的信号。
研究表明,BAFF与BCR信号偶联,协同促进CD19的磷酸化。
在IL-15存在时,BAFF与BCR/CD19耦联,能协同促进B细胞增生和产生IgG。
缺乏BAFF刺激,单纯的CD19与BCR偶联不能促进IgG的产生。
BAFF还能上调B细胞CD40的表达,增强与T细胞CD40L的结合活性[7]。
由此可见,BAFF在调节GC中FDC和B细胞,以及B细胞和滤泡T细胞的相互作用中起重要作用。
Zhang等[24]还研究了不同BAFF受体对GC中B细胞分化的调节,在分化初期,BAFF-R是幼稚B细胞和GC中B细胞的主要受体,此时BAFF-R的表达被瞬时上调,TACI-Ig或抗BAFF-R抗体均能抑制GC中B细胞的增生和浆细胞(PC)的产生。
在GC中B细胞分化成PC的后期,TACI和BCMA表达上调,BAFF-R表达被下调。
与抗BAFF-R抗体相比,TACI-Ig能更明显地抑制PC的产生。
此时TACI和BCMA成为占主导地位的受体。
抗体类型转换
一般认为,抗体类型转换中DNA发生重排(classswitchDNArecombination,CSR)依赖于T细胞表面的CD40L和B细胞表面的CD40的结合。
BAFF和APRIL能激活CD40-/-鼠B细胞的CSR,表明BAFF和APRIL能以不依赖CD40-CD40L的方式诱导CSR。
对于人B细胞,BAFF/APRIL诱导类型转换还需要其它转换因子如IL-10或TGF-β的协同,IL-15的刺激或BCR的参与[8]。
BAFF通过BAFF-R和TACI诱导IgG1和IgE的同型转换,但IgA的同型转换仅由TACI控制。
BAFF刺激的TACI-/-B细胞不能分泌IgA,也检测不到参与IgA转换的分子事件发生,如αGLT的表达,这表明TACI介导的信号对于Iα启动子的激活和IgA同型转换的诱导是必不可少的[25]。
T细胞共刺激因子
BAFF不仅是B细胞的存活因子,还对T细胞激活有共刺激作用。
T细胞和树突状细胞表达的BAFF可作为T细胞激活的共刺激因子,人重组或内源BAFF刺激T细胞分泌IFN-γ和IL-2,上调CD25(IL-2受体α链)表达,并以IL-2依赖方式促进T细胞增生[6]。
在抗CD3抗体激活的T细胞中,BAFF能上调Bc1-2表达,表明BAFF是激活T细胞的特异的存活因子[26]。
人和鼠的少数T细胞表达BAFF-R,并在T细胞激活时被上调。
在体外用抗BAFF-R抗体能抑制BAFF与BAFF-R的结合,减少T细胞的增生。
在T细胞上检测不到TACI的表达,而且在BAFF和BAFF-R缺乏鼠中,T细胞反应受损,在TACI缺乏鼠中T细胞反应则不受影响,这表明BAFF-R是介导T细胞BAFF反应的唯一受体[27]。
临床应用
BAFF有效参与并促进T、B淋巴细胞的活化,它的过量表达与自身免疫疾病密切相关。
因此,BAFF及其受体作为治疗自身免疫疾病的新靶标,受到广泛的关注。
BAFF特异的拮抗剂(包括可溶受体TACI-Fc,BAFF-R-Fc或抗BAFF抗体等)能抑制BAFF的生物活性,从而起到治疗类风湿关节炎(RA)、Sjgren综合症和系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫疾病的作用。
目前,对TACI-Fc的研究已进入Ⅰ期临床试验,人抗BAFF单克隆抗体LymphoStat-BTM治疗RA和SLE病人的研究也进入Ⅲ期临床试验,初步结果表明,LymphoStat-BTM能显著降低外周血成熟B细胞的数目,治疗效果明确。
抗TACI抗体在体外能抑制B细胞的增生[19],它有可能应用于B淋巴细胞增生和淋巴瘤的治疗。
此外,BAFF能激活B细胞和诱导产生Ig,具有治疗普通可变型免疫缺陷(commonvariableimmunodeficiency,CVID)和IgA缺乏症的潜能,目前该研究也进入
Ⅰ期临床试验。
综上所述,BAFF除具有促进B细胞存活的作用外,在维持生发中心反应、同型转换、T细胞的活化等方面都具有重要的调节作用。
BAFF对T细胞激活的作用,可能在自身免疫疾病的发病机制中起重要作用。
由于BAFF具有三个不同的受体,APRIL能同时与BCMA,TACI结合,使得BAFF系统更加复杂。
近年来的研究初步揭示了BAFF通过不同BAFF受体在免疫调节中发挥的作用,但关于BAFF通过何种途径介导其功能的多效性,还有待进一步研究。
对受体突变小鼠和受体基因敲除小鼠的研究,有助于加深我们对这些信号途径相对重要性的认识。
根据这一系统发展的激活剂或拮抗剂将为自身免疫疾病、淋巴瘤和B细胞免疫缺陷的治疗提供新的药物。
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