颅咽管瘤治疗专家共识最全版Word格式文档下载.docx
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颅咽管瘤是生长相对缓慢的脑外肿瘤,除内分泌症状外,通常在肿瘤较大的时候才开始出现临床表现。
主要为:
颅内压增高症状(头痛、恶心、呕吐)、视力下降、垂体-下丘脑功能障碍。
当肿瘤发展到一定程度,这几种临床表现可以同时存在。
儿童患者的生长发育和视力障碍发生率较高,成人内分泌功能障碍发生率较高。
内分泌功能障碍包括生长激素(GH)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)缺乏[7]。
部分颅咽管瘤患者具有下丘脑功能障碍,主要为:
肥胖,疲劳,行为变化,昼夜睡眠节律不规律,渴感消失,体温、心率和血压变化;
甚至致死性下丘脑功能障碍[8]。
患者出现视力下降和视野缺损的情况的发生率较高[9,10]。
2.影像学检查:
颅咽管瘤位于鞍区,可向各个方向生长,个体差异较大。
影像学上呈类圆形或分叶状。
肿瘤为囊性、实性、混合性。
囊液的磁共振成像(MRI)表现:
T2WI大多数为高信号,部分为低信号(有角蛋白或钙盐结晶),T1WI因其成分不同而表现为低信号(含正铁血红蛋白)或高信号(其他蛋白含量高)。
计算机断层扫描(CT):
囊液在CT上多为低密度影。
实性成分在CT上为不均匀、等或稍高密度。
MRI的T1WI上信号强度与灰质相似;
T2WI多为不均匀的高信号。
实性部分及囊壁的MRI增强扫描可有明显或不均匀强化。
三、病理学特征
颅咽管瘤是常见的脑实质外起源的肿瘤,病理上分为成釉上皮型和鳞状乳头型[11]。
目前研究认为,成釉上皮型颅咽管瘤主要是由残存于Rathke囊的上皮细胞CTNNB1基因外显子3发生突变,导致其编码的β-catenin不能被降解,激活经典wnt通路导致肿瘤发生[12,13,14];
鳞状乳头型颅咽管瘤可能是由于残存于结节漏斗部的Rathke囊的上皮细胞发生鳞状化生导致,近年来BRAFV600E突变被发现广泛存在于鳞状乳头型颅咽管瘤中[15]。
成釉上皮型颅咽管瘤主要以指轮状细胞、栅栏样上皮细胞、星网状细胞、湿性角化物以及散在的钙化为主要病理学特征,与神经组织毗邻处往往可见到胶质增生带,部分与下丘脑毗邻处可见肿瘤呈指状生长进入下丘脑神经组织内[16],但不属于三脑室内肿瘤。
鳞状乳头型颅咽管瘤以复层鳞状上皮形成乳头状为主要特征,乳头结构中心可见血管,钙化、湿性角化物罕见。
两型颅咽管瘤间质中均可见到不同程度的炎症细胞浸润。
既往文献还报道,混合型颅咽管瘤,即同时拥有两种类型颅咽管瘤的病理学特征,现在认为混合型颅咽管瘤并不存在[17]。
四、手术治疗
1.基本原则:
手术是颅咽管瘤最主要的治疗手段,应在充分保护垂体-下丘脑功能及视路结构的前提下积极追求全切除,这是保证患者无瘤长期生存的基础[18,19,20,21]。
2.外科学分型与手术入路:
国内外学者根据解剖位置、与视交叉关系、对三脑室底推挤的程度等对颅咽管瘤进行分型。
例如Yasargil等[22]、Wang等[23]及Steno等[24]使用的鞍下或鞍上型,脑室内或脑室外型肿瘤;
Hoffman[25]使用的视交叉前或视交叉后型肿瘤;
Kitano等[26]使用的视交叉下型肿瘤;
Kassam等[27]使用的漏斗部前、穿漏斗部和漏斗部后型肿瘤;
以及一些学者基于起源位置和周边膜性结构关系提出的QST分型[28,29,30]。
肿瘤的分型可以解释肿瘤的位置以及生长模式,能为手术入路的选取提供帮助。
颅咽管瘤是一种起源于脑实质外的肿瘤,但是会凸入脑实质生长。
颅外入路(经蝶、扩大经蝶等)、经颅入路(经翼点、扩大翼点等)、经颅经脑入路(经终板、胼胝体、侧脑室等)均被用于肿瘤切除。
手术医生应该根据不同分型的颅咽管瘤,在不同入路的优势和使用不同入路的代价之间进行权衡,选择最佳预后的入路。
Q型起源于鞍膈下,为鞍内、鞍内鞍上型,可以经颅或经蝶进行手术。
S型起源于垂体柄蛛网膜袖套内,为鞍上脑室外型,可经颅或经蝶进行手术。
T型起源于结节漏斗部,为结节漏斗型,建议选择经颅或经颅经脑入路,部分可选择经碟入路。
对于侵入脑实质较多的肿瘤,尤其是高度超过中间块或超过前交通动脉1cm的,建议选择经颅经脑入路。
复发的患者或接受过放疗的患者,建议采取经颅联合入路。
颅咽管瘤切除术的关键是肿瘤与下丘脑-垂体柄及下丘脑组织之间关系的明确与辨识。
肿瘤与颅内正常结构之间存在蛛网膜、软脑膜以及胶质反应层界面。
在这些界面分离肿瘤不容易损伤正常神经组织及Willis环的细小分支血管。
肿瘤的钙化需要经过仔细的锐性分离,多数情况下只要在直视下锐性分离就能安全地全切除。
尽量识别和保留垂体柄,垂体柄的保留程度直接影响到术后内分泌紊乱的发生率和严重程度,术中垂体柄的辨认与保护可以作为下丘脑保护的标志性结构,应积极寻找和保护[22]。
根据术前影像学表现判断垂体柄的位置,术中根据垂体柄与不同类型肿瘤的关系,尽可能多地或完整地保留垂体柄,可减少和减轻术后尿崩症[31]。
五、围手术期管理(表1)
表1
颅咽管瘤患者的围手术期管理流程
1.术前检查:
颅咽管瘤这样一个生长方式复杂多变的肿瘤,当临床考虑颅咽管瘤的诊断时,除常规检查外,需要完善以下检查:
(1)鞍区平扫加增强MRI,鞍区三维CT平扫。
必要时行CTA,MRA或数字减影血管造影(DSA)检查,评价肿瘤与血管的关系。
(2)垂体前叶激素水平测定:
皮质醇(F,上午8:
00采血),测定促肾上腺皮质激素(ACTH)水平、甲状腺功能[游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)]、生长激素(GH)水平、胰岛素样生长因子(IGF)-1水平、性激素6项[卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、孕激素(P)及泌乳素(PRL)]、24h尿游离皮质醇,清晨皮质醇为3~18mg/L时需要进行ACTH激发实验。
(3)多饮多尿症状明显患者:
监测血浆渗透压,24h尿量,24h尿游离皮质醇,尿比重、尿渗透压及尿电解质情况。
对于确诊中枢性尿崩困难的患者,应行加压素试验,以明确是否存在中枢性尿崩症。
行血离子检查(钾钠氯)。
(4)视力、视野检查:
鞍区病变的占位压迫和手术所致的损伤,均可导致视神经功能暂时或永久受损。
术前获得患者视力、视野情况,便于与术后视力、视野情况对比,有利于术中对视力、视野的保护。
2.围手术期水电解质紊乱的处理:
颅咽管瘤术后发生尿崩比例较高,同时满足以下两个条件即可诊断尿崩:
(1)血浆渗透压>
300mOsm/L,同时尿渗透压<
300mOsm/L,或者尿渗透压/血浆渗透压<
1;
(2)连续2h尿量>
4~5ml·
kg-1·
h-1。
典型过程分为3个阶段[32]:
术后尿崩期(术后1~3d左右),低血钠期(术后3~9d左右),长期尿崩期(术后7~9d之后)。
应该在严密监测出入量和电解质的前提下,及时调整输入量以及输入液体的电解质比例,保持患者在手术后急性期内基本的水电解质平衡状态。
轻、中度尿崩症,建议垂体后叶素肌注或口服去氨加压素治疗;
重度尿崩症,建议使用去氨加压素或垂体后叶素持续微量泵注入,并监测中心静脉压。
对于高钠血症,限制钠盐和含钠液体输入;
动态监测血钠水平,如果血钠水平继续上升,可以胃管定期注入白开水,并注意糖皮质激素的补充,必要时血液滤过;
注意如果开始限尿治疗,谨慎使用降血钠治疗,防止血钠水平迅速下降导致严重后果。
同时应监测血糖水平,若存在血糖升高,加重患者高渗状态,可以泵入胰岛素降糖。
对于严重低钠血症,第1小时3%NaCl150ml静脉滴注20min,20min后复测血钠,目标1h血钠上升5mmol/L。
1h后症状无改善:
继续静脉滴注3%NaCl,使血钠上升1mmol/L/h,直到血钠达到130~135mmol/h和症状改善。
如1h后症状改善根据尿量和尿钠的排出情况,继续静脉滴注3%NaCl。
原则上第1个24h内限制血钠上升在10mmol/L,随后每日血钠上升<
8mmol/L,达到目标血钠130~135mmol/L。
但对于急性重度低钠血症,应尽快达到目标血钠。
需要注意的是,过度快速纠正低钠血症可引起渗透性脱髓鞘综合征(ODS),建议补钠液浓度不超过3%。
3.围手术期内分泌替代治疗:
颅咽管瘤围手术期应该重点关注糖皮质激素的应用,术前应该根据皮质醇检测结果决定是否进行替代治疗(图1)。
手术当天可予持续静脉输注氢化可的松,剂量为200~300mg。
术后1~3d:
术后监测尿量和电解质水平:
如血钠偏高,在补液同时,可予小剂量(0.025~0.05mg)去氨加压素(弥凝)对症治疗,儿童应注意根据其公斤体重进行剂量的调整剂量。
术后第3~5天:
根据患者的一般状态、食欲、血压、血钠,决定补充糖皮质激素剂量。
静脉输注氢化可的松50~100mg2次/d;
继续监测电解质和尿量,开始规律服用弥凝(根据尿量及体重调整剂量)。
术后第5~7天:
逐渐减少糖皮质激素剂量到氢化可的松20mg3次/d,或泼尼松5mg3次/d,根据患者病情,开始甲状腺激素替代治疗。
图1
皮质醇轴管理流程
六、颅咽管瘤的其他治疗
由于颅咽管瘤常常累及三脑室前部,周边下丘脑等结构功能重要,部分肿瘤与周边重要结构关系密切,为保护重要结构,可能导致部分肿瘤残存,这部分患者近期复发率高达50%,远期复发难免。
因此,放射治疗(三维适形分割放疗、立体定向放疗和放射外科治疗)、囊内近距离放、化疗(P32/I131以及博来霉素等)、干扰素治疗等可作为延缓复发的治疗手段。
但是这些姑息性治疗方法的远期疗效仍需进一步研究与评价。
放疗可延缓颅咽管瘤的复发,短期内控制肿瘤具有一定的疗效。
对于多次复发、不能根治、年龄较大或难以耐受手术的患者可进行放射治疗。
放射治疗可能引起肿瘤周围的下丘脑、视交叉、腺垂体、垂体柄等相邻部位及额叶的损伤,故治疗后患者可出现垂体功能低下表现以及记忆力减退等症状[31,33,34],同时会加重肿瘤与周围组织结构粘连,给再次手术带来困难。
儿童颅咽管瘤患者,尤其是<
6岁的患者,要尽量避免接受放射治疗,以减少对智力和内分泌方面的影响。
对于不愿接受手术治疗或不能耐受手术的成人患者,在充分告知患者及家属放疗不良反应的情况下,放疗可以作为一种延长生存期的治疗手段。
Ommaya囊置入并同位素放疗是一种治疗囊性颅咽管瘤的方法,对于一些不愿意接受手术的儿童患者,可以通过置入Ommaya囊来推迟接受手术治疗[35]。
接受Ommaya囊植入并不影响远期的预后,但可以有效推迟手术时间。
要注意的是囊液会刺激周围组织形成肉芽,这样会导致引流管的各个洞口周围有很多组织包绕引流管生长,有的甚至长入引流管的引流口内,加大了手术切除的难度,术者需要特别注意这种情况[36]。
七、长期激素替代治疗及随访
颅咽管瘤存在内分泌障碍是普遍现象,儿童患者的生长发育问题更加复杂,应该重视术后的长期激素替代治疗及随访。
1.中枢性尿崩症:
对于轻度尿崩症患者,无需药物处理;
对于中重度尿崩症患者,在补充体液丢失量的同时应给予抗利尿激素(ADH)治疗,控制尿量在200ml/h左右。
长期过量不恰当使用ADH药物会导致稀释性低钠血症,应注意定期复查血电解质。
术后1个月内每周检查血电解质水平。
术后1~6个月每个月检查电解质和肌酐水平(必要时加强监测频率)。
根据血浆渗透压和血钠浓度以调整合适的剂量和给药间隔时间。
部分低钠血症可通过补充糖皮质激素进行治疗,可经验性使用氢化可的松(50~100mg/8h,静脉给药),逐渐调整剂量到15~25mg/d[37]。
2.糖皮质激素的补充:
对于肾上腺皮质激素分泌不足的患者首选氢化可的松进行替代治疗,15~25mg,2~3次/d,也可应用泼尼松[38]。
儿童用药剂量为6~10mg·
m-2·
d-1,分2~3次服药。
应该使用最小剂量的糖皮质激素模拟皮质醇生理分泌节律进行用药,50%~60%剂量在白天给药,使患者皮质醇水平达到正常值[39]。
剂量调整主要依据临床经验及调整后患者是否出现新发或症状缓解,不合理的提升糖皮质激素剂量也容易导致肾上腺危象的发生[38]。
3.甲状腺激素补充:
建议对甲状腺激素缺乏的患者使用左旋甲状腺素(L-T4)治疗,从低剂量开始逐渐增至25μg/1~2周,儿童应根据其公斤体质量进行剂量的调整[40]。
应先排除中枢性肾上腺低能症后再使用L-T4,以免出现肾上腺危象。
如果在未评估肾上腺功能时开展了L-T4治疗,可预防性使用类固醇激素(氢化可的松或醋酸可的松)。
治疗过程中需1~2个月调整一次剂量,使FT4逐渐升高到正常范围的中值水平。
不应根据TSH水平调整药量[41,42]。
4.生长激素补充:
如果肿瘤术后1~2年,无复发迹象,可考虑生长激素替代治疗,生理剂量的生长激素,不会促进肿瘤复发[43]。
对儿童和成人,补充生长激素都具有重要的意义。
生长激素长期替代治疗过程中,应定期复查鞍区MRI。
对于骨骺未闭合的儿童,生理剂量(0.1U/kg)或更小剂量的生长激素,有助于身高增加,同时改善机体物质代谢,减少腹部脂肪,治疗效果良好。
治疗期间,应监测身高增长幅度、甲状腺激素、血糖、IGF-1水平和骨龄。
在替代治疗的过程中,甲状腺激素的剂量往往需要增加。
IGF-1的水平升高到相应生物年龄(最好是骨龄)阶段的正常值范围内为宜。
成人生长激素缺乏症的替代治疗应当遵循个体化原则,而不是根据体重决定剂量。
建议从小剂量人重组生长激素开始(0.2mg,睡前用),逐渐增加剂量,当恢复正常IGF-1值或出现疑似不良反应症状或临床症状改善(如:
体脂分布、运动能力、神经心理表现、骨密度恢复,心血管事件危险因素减少)时停止增加剂量。
<
30岁的患者起始剂量要相应提高,而>
60岁的患者起始剂量应控制在<
0.2~0.4mg/d。
此外,对于性腺轴正常或口服雌激素或绝经后接受雌激素治疗的女性,生长激素替代剂量应适当提高。
替代治疗目标为维持血浆IGF-1水平在相应年龄的正常范围内中上水平,剂量调整期每1~2个月复查,以后每6个月复查1次[44]。
5.性激素的补充:
暂时无生育需求的成年患者,应给予长期性激素替代治疗,以维持第二性征、增加骨密度。
为推迟儿童患者骨骺闭合而获得更好的最终身高,应该在女童12~13岁,男童14~15岁开始少量性激素补充。
对于成年男性患者,在除外禁忌证(红细胞增多症、严重睡眠呼吸暂停、前列腺癌)后,应根据年龄,症状和可能的合并症调整睾酮剂量,使血浆睾酮水平尽量接近正常值。
可选择的药物有:
十一酸睾酮口服制剂40~80mg,3次/d或长效十一酸睾酮注射制剂250mg肌内注射,1次/月。
睾酮替代治疗期间,应通过检测男性胡须生长,肌肉质量及力量,血红蛋白,红细胞计数及血细胞比容,血脂,前列腺特异性抗原PSA水平及前列腺体积,骨量来评估疗效。
乳腺癌与前列腺癌患者,血细胞比容>
50%,未经治疗的严重的呼吸睡眠暂停综合征,严重的下尿道梗阻以及严重的心功能衰竭是睾酮替代治疗的禁忌证[45]。
对于年轻成年女性患者,可用雌孕激素序贯替代治疗,保持女性体态和月经来潮,最常用的替代疗法为口服雌二醇(2mg/d)[46]。
对于子宫结构完整的患者,还需要在每月初的10~12d内加用甲孕酮10mg/d,避免子宫内膜过度增生降低子宫癌变风险。
对于年龄较大,不考虑月经来潮的女性患者,在完善宫颈刮片、乳腺超声和子宫卵巢超声后,如无其他禁忌证(高凝状态、乳腺癌家族史),可予以替勃龙1.25~2.5mg/d口服。
服药期间,应每年常规进行妇科检查。
雌激素可降低皮质醇结合球蛋白数量,因此同时口服雌激素的女性患者应适当提高糖皮质激素剂量。
6.随访:
随访能及时发现肿瘤复发,对水电解质及内分泌状态进行及时的纠正和治疗。
应在术后14、30d,3、6个月及1年进行内分泌、电解质、肝肾功能及鞍区MRI检查(必要时增加随访频率),并且记录体质指数及生活质量评估结果。
建议参考Duff等[33]或DeVile等[47]的生活质量评估量表,对神经系统功能、视力视野、垂体功能、下丘脑功能、精神心理,以及儿童受教育能力和成人工作能力等方面进行评估。
1年以后,每年随访至少1次,除以上所有内容,还应包括骨龄(儿童)或骨密度(成人)检查。
鉴于颅咽管瘤大部分在5年内复发,建议对所有患者随访至少5年。
同时应注意患者的饮食摄入及体重情况,进行必要的相应控制,避免因下丘脑功能障碍,出现过度饮食,导致过度肥胖,出现相关并发症。
八、复发的处理
颅咽管瘤全切除后仍有一定的复发比例,次全切除、部分切除即使辅助放化疗后复发仍不可避免。
肿瘤复发后,容易导致内分泌功能障碍、视力下降甚至失明。
所以颅咽管瘤患者要及时复查,以避免或减少肿瘤复发导致的各种神经功能障碍。
复发颅咽管瘤的生长方式与原发肿瘤的生长方式密切相关[30]。
对于鞍内起源的Q型肿瘤,对蝶鞍内肿瘤包膜的不完全切除,是容易导致肿瘤复发的原因。
对于结节漏斗部起源的T型肿瘤,为保护下丘脑结构,容易导致肿瘤残存,这部分患者也比较容易复发。
复发颅咽管瘤可以在不加重内分泌障碍的基础上再次手术,建议再次全切除术治疗。
建议选择有利于全切除肿瘤的入路进行手术,以更好地暴露肿瘤,并且避免在处理前一次手术造成的粘连而浪费过多的时间和精力。
多次复发又难以全切除的患者可选择放射治疗。
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