临床药理考试复习要点Word文档格式.docx
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2、首关效应:
又称首过消除,是指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢,使体循环药量减少的现象(药物在肠道吸收后,通过肝门静脉进入肝脏,部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢,使进入体循环的药量减少,药效也随之下降的现象)。
3、血脑屏障:
指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。
此屏障能阻碍许多大分子、水溶性或解离型药物通过,但脂溶性较高的药物仍能以简单扩散的方式通过血脑屏障。
4、肾排泄三种方式:
肾小球滤过、肾小管主动分泌、肾小管被动重吸收。
5、肝肠循环:
由胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外,但也有的药物再经肠粘膜上皮细胞吸收,经门静脉、肝脏重新进体循环的反复循环过程。
6、一级动力学过程特点:
(1)药物转运呈指数衰减,每单位时间内转运的百分比不变,即等比转运,但单位时间内转运的药物的量随时间而下降。
(2)半衰期、总体清除率恒定,与剂量或药物浓度无关。
(3)血药浓度对时间曲线下的面积与所给与的单一剂量成正比。
一级动力学过程又称线性动力学过程。
由于该过程的K、半衰期等药动学参数与剂量无关,故又称剂量非依赖性速率过程。
7、零级动力学过程的特点:
(1)转运速率与剂量或浓度无关,按恒量转运,即等量转运。
但每单位时间内转运的百分比是可变的。
(2)半衰期、总体清除率不恒定,剂量加大,半衰期可超比例延长,总体清除率可超比例减小。
)(3)AUC与剂量不成正比,剂量增加,其面积可超比例增加。
8、米-曼速率过程:
低浓度一级,高浓度零级。
dC/dt=-VmC/Km+C,Km表示消除速率达到Vm一般时的药物浓度。
9、主要药动学参数及临床意义:
(1)半衰期t1/2:
血浆药物浓度下降一半所需的时间。
反映药物消除快慢,作为临床制订给药方案主要依据,有助于设计最佳给药间隔,预计停药后药物从体内消除时间以及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。
(2)表观分布容积Vd:
体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总容积。
假设体内药物均匀分布时,由血药浓度推算得到的药物分布体液容积,单位为L或L/kg
Vd=A(体内总药量)/C(血药浓度)可以推断药物在体内的分布程度和组织中的摄取程度。
1用来估算血容量及体液量:
5L→分布于血液,10-20L→血浆和细胞外液,40L→全身体液
(3)血药浓度-时间曲线下面积AUC:
药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积,是计算生物利用度的基础数值,AUC与吸收后体循环的药量成正比,反映进入体循环药物的相对量、反映药物进入血循环的总量。
(4)生物利用度(F):
药物活性成分从制剂释放吸收进入体循环的程度和速度。
吸收程度用AUC表示,吸收速度用到达最高血药浓度Cmax的时间即达峰时间Tmax表示。
影响F的因素:
①吸收前的药物降解②吸收后的首过消除
F绝对=AUC(ev)/AUC(iv)×
100%
F相对=AUC(受试)/AUC(标准)×
(5)总体清除率TBCL:
又称血浆清除率CL,是指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。
单位时间内有多少毫升血浆中所含的药物被清除,是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数。
假设生物利用度完全:
给药速率=CL×
Css
(6)稳态血药浓度Css(坪值)与平均稳态血药浓度Css,av:
属于一级动力学消除的药物,在恒量恒速重复多次给药4-5个t1/2后,给药量与消除量达到动态平衡,体内药物的总量不再增加而达到稳定状态,曲线趋向平稳,此时的血药浓度称为稳态血药浓度。
达到Css的时间仅取决于半衰期,与剂量、给药间隔及给药途径无关。
Css意义①其高低与给药总量成正比
②其波动幅度与给药间隔成正比
③达到稳态浓度的时间与t1/2成正比
第3章治疗药物监测和给药个体化
1、治疗药物监测(TDM):
又称临床药动学监测(CPM),是在药物治疗过程中,测定血液或其他体液中药物浓度,分析药物浓度与疗效及毒性间的关系,进而设计或调整给药方案。
2、治疗药物监测实施的临床指征:
⑴药物的有效血药浓度范围狭窄。
如强心苷类。
⑵血药浓度个体差异大。
如三环抗抑郁药。
⑶具有非线性药动学特性,尤其是非线性发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血药浓度时,如苯妥英钠,茶碱,水杨酸等。
⑷肝肾功能不全或衰竭者使用主要经肝代谢消除(利多卡因,茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生素等)的药物时,以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。
⑸长期用药的患者依从性下降或某些药物长期使用后产生耐药性、诱导(或抑制)肝药酶的活性而引起药效降低(或升高),以及原因不明的药效变化。
⑹怀疑患者药物中毒,尤其当药物中毒症状与剂量不足的症状类似,而临床又不能明确辨别的时候。
如普鲁卡因胺、苯妥英钠中毒。
⑺合并用药产生相互作用而可能影响疗效时。
3、决定是否进行TDM的原则:
⑴病人已使用了适合其病情的最佳药物
⑵药效不易于判断
⑶血药浓度与药效间关系
⑷药动学参数因病人个体变异或其他干扰因素而不可预测
⑸病人在治疗期间可受益于TDM
⑹血药浓度测定结果可显著改变临床决策并提供更多的信息
4、治疗药物监测
(1)流程:
申请——取样——测定——数据处理——结果的解释
(2)血药浓度测定方法:
光谱法、色谱法、免疫法(最常用)、毛细管电泳法
(3)测定对象:
原形药物浓度、游离药物浓度、活性代谢物、对映体。
5、给药个体化:
借助TDM手段,通过测定体液中的药物浓度,计算出各种药动学参数,然后设计出针对患者个人的给药方案,这种方式称为给药个体化。
内容包括:
给药剂量和剂型;
给药间隔、给药时间和疗程;
预期达到的血药浓度;
药物过量中毒的救治方法。
(1)要做到给药个体化,必须掌握以下两点:
①明确药物的有效血药浓度:
有效血药浓度的范围(又称治疗窗)通常指最小有效浓度MEC与最小中毒浓度MTC之间的范围,应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据。
②掌握患者的个体化资料:
年龄、体重与身高;
合并用药;
剂量、服药时间和采血时间;
病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量等;
病人的依从性等。
(2)给药个体化的步骤:
治疗决策→处方及初剂量设计→调剂、投药→观察→抽血→血药浓度监测→药动学处理→按患者个体化特点调整给药方案。
6、用血药浓度调整给药方案:
(1)稳态一点法
(2)重复一点法(3)Bayesian反馈法
7、群体药动学(PPK)是将药动学基本原理与统计学方法相结合,定量描述药物体内过程的群体平均动力学、个体间差异和残差(包括体内差异、模型误设、测量误差)。
(1)模型建立:
基础药动学模型、固定效应模型、随机效应模型。
(2)数据分析方法:
单纯聚集法、二阶段法、非线性混合效应模型法。
第四章临床药效学
1、量反应量效曲线:
⑴最小有效量:
即阈剂量,指药物剂量逐增到刚能产生效应时的剂量
⑵最大效应:
即效能,药物效应达到最大,继续增大剂量但效应不再增大。
与药物内在活性有关,反映药物激动受体的能力。
⑶效价强度:
药物产生一定效应时所需要的剂量。
达到同样效应,剂量越小者效价强度越大。
与药物的亲和力有关,反映药物与受体结合的能力。
2、质反应量效曲线:
⑴半数有效量:
能使群体中半数个体出现某一效应时的剂量,称半数有效量(ED50)。
如效应为中毒或死亡,则称半数中毒量(TD50)或半数致死量LD50
⑵治疗指数TI:
即LD50/ED50,用以衡量药物的安全性,TI越大,药物越安全。
3、时效曲线:
一次用药后,药物作用随时间的推移发生动态变化,相隔不同时间测定药物效应,以时间为横坐标、药物效应强度为纵坐标作图,即得到药时曲线。
可得如下信息:
起效时间、最大效应时间、疗效维持时间、作用残留时间。
4、受体:
是一类存在于细胞膜、胞质或细胞核内,具有识别和结合细胞外特定化学物质(配体)、介导细胞信号转导并产生生物学效应的的功能蛋白质。
(1)受体激动药:
既有亲和力又有内在活性的药物,能与受体结合并激动受体产生效应。
(2)受体拮抗药:
有亲和力但无内在活性的药物,与受体结合但不能产生效应,反而妨碍受体激动药的作用。
共分两类:
①竞争性受体拮抗药指拮抗药和激动药与同一受体呈可逆性结合,其效应取决于两者的浓度与亲和力,激动药在拮抗药的作用下,量-效曲线平行右移,但最大效应不变。
②非竞争性受体拮抗药是指拮抗药与受体以共价键结合,呈不可逆状态,或者虽不是共价键,但结合后竭力很慢,这两种情况均使激动药的量-效曲线非平行右移,最大效应降低。
(3)部分激动药:
有亲和力但内在活性弱。
当没有强激动药存在时,可与受体结合激发弱的生理效应,起激动作用;
当有强激动药存在时,这些药与受体结合反而妨碍了强激动药的作用,起到受体拮抗药作用个。
(4)反向激动药:
与受体结合后可以引起受体的构型改变,引起与原来激动药相反的效应
(5)受体脱敏是指机体在长期使用一种激动药后,受体的敏感性逐渐下降的现象。
机制可能是受体发生可逆性的修饰或构象变化、膜上受体数目减少、受体数量下调、G蛋白减少。
(6)受体增敏是与受体脱敏相反的一种现象,长期使用一种拮抗药会导致受体对激动药的敏感性增高。
5、影响药物作用的因素:
(1)药物方面的因素:
给药方案(药物剂量、给药途径、给药时间和间隔时间)、药物剂型、制药工艺、药物相互作用。
(2)机体方面的因素:
年龄、性别、营养状态、精神因素、疾病因素、遗传因素、生物节律。
(3)其他方面:
生活习惯(食物、吸烟、嗜酒)、环境污染。
6、合理用药的原则:
明确诊断,确定用药目的;
制定详细用药方案;
及时完善用药方案;
少而精和个体化。
第五章药物的临床研究
1、药物临床试验质量管理规范GCP:
是临床试验全过程的标准规定。
包括方案设计、组织实施、稽查、记录、总结和报告。
制定GCP的目在于保证临床试验过程的规范,结果科学可靠,保护受试者的权益和安全。
药物临床研究包括药物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的药物生物等效性试验。
2、临床试验:
指任何在人体(志愿者或病人)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及∕或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。
伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。
3、Ⅰ期临床试验:
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对新药的耐受程度和药物动力学,为制定给药方案提供依据。
是新药人体试验的起始阶段。
⑴内容:
药物耐受性试验与药物动力学研究。
①单次给药的药动学研究②多次给药的药动学研究③新药如为口服剂,应进行进食对药物吸收影响的研究④人体内、外药物血浆蛋白结合率的研究⑤如果新药为前提药物或药物在人体内主要以代谢方式进行消除,并产生大量具有药理活性代谢物者,则需进行新药的代谢途径、代谢物的结构及其药动学的研究。
⑵目的:
在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药物动力学研究了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律,为Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。
观察单次给药的耐受性,单次给药的药动学参数、连续给药的药动学与耐受性。
耐受性试验分组:
从初试最小剂量到最大剂量之间分为若干组。
组间距视药物毒性大小和研究者的经验而定,毒性较小且研究者有丰富经验,可少设计组。
凡作用较强、毒性较大的药物,剂距应缩小,以免出现严重不良反应。
各个实验组剂量由小到大逐组进行,每组8~12人,不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。
确定最小初试剂量:
一般可用同类药物临床治疗剂量的1/10开始
确定最大试验剂量;
同类药物临床单次给药剂量
4、Ⅱ期临床试验:
是随机双盲对照临床试验,对新药的有效性安全性做出初步评价,推荐临床给药剂量。
Ⅱ期试验设计原则:
代表性、重复性、随机性、合理性
Ⅱ期试验实验设计:
①对照试验:
平行对照、交叉对照②随机化③盲法试验:
单盲、双盲、三盲④安慰剂:
安慰剂效应、安慰剂对照⑤药物的编盲与盲底保存⑥应急信件与紧急揭盲⑦揭盲规定⑧病例选择与淘汰标准⑨药效评价标准:
无效、改善、进步、明显进步。
有效率=(改善+进步+明显进步)病例数/总病例数×
100%⑩病人依从性⑩临床试验病例数确定⑩安全性评估
药效评定标准我国临床疗效评价(assessmentofresponse)一般采用四级评定标准:
无效:
综合评估指数改善不足30%;
改善:
综合评估改善30%~50%(包括30%不含50%);
进步:
综合评估指数改善50%~75%(含50%和75%);
明显进步:
综合评估指数改善75%以上。
100%.
5、Ⅲ期临床试验:
是扩大的多中心临床试验,进一步评价新药的有效性和安全性。
是治疗作用确证阶段。
实验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。
6、Ⅳ期临床试验:
上市后临床试验,又称上市后监察,是新药上市后申办者自主进行的应用研究阶段。
在广泛使用的条件下观察疗效和不良反应。
是针对某个具体新药来进行的。
包括:
①扩大临床试验②特殊对象临床试验③补充临床试验④不良反应考察
考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应,评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系,改进给药剂量。
根据进一步了解药疗效、适应证与不良反应情况,指导临床合理用药。
7、药物的生物等效性试验:
是指利用生物利用度的方法以药动学为指标,比较同一种药物的相同剂型或不同剂型在相同的实验条件下其活性成分的吸收程度和速度有无统计学差别的人体试验。
AUC、Cmax和Tmax三个动力学参数构成了生物利用度、生物等效性评价的最重要的指标。
8、单剂量给药的人体生物等效性试验设计时应注意以下几点:
1、选择健康成年志愿者2、随机交叉试验3、标准参比制剂4、应在空腹状态下给予待测药物和标准制剂5、服药剂量选择6、取样时间长度7、血样采取的频度8、清洗器9、实验过程
第七章妊娠期和哺乳期妇女用药
1、
(1)妊娠3~12周期间,是胎儿被药物导致某些系统和器官畸形最敏感时期。
(2)神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育,古药物的损害一直存在。
(3)哌替啶是常用的分娩镇痛药,为使对胎儿呼吸抑制降至最低一般在胎儿娩出前1-4h使用较为恰当。
用于引产和促进分娩常以缩宫素静滴。
硫酸镁是目前预防和控制子痫发作的首选药。
(4)胎盘屏障就是由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的5层血管合体膜,其厚度与药物转运呈负相关,与绒毛膜表面积呈正相关。
胎盘转是药物吸收的主要方式。
2、美国食品药品管理局根据动物试验和临床用药经验以及对胎儿致畸相关影响,将药物分类:
A类:
最安全,妊娠初3个月用药,未发现对胎儿有损害,随后也未发现对胎儿有损害如甲状腺球蛋白
B类:
动物实验有危险性,人体试验未证实。
如青霉素
C类:
动物实验有损害,缺乏临床对照观察资料。
如氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺
D类:
临床试验有损害。
如四环素、苯妥英钠、氯磺丙脲
X类:
动物实验和临床试验对胎儿危险性大,孕妇应禁用。
如沙利度胺、利巴韦林、乙烯雌酚。
丙戊酸钠、甲氨蝶呤、香豆素、氯喹、碳酸锂、丙硫氧嘧啶等也可致畸。
3、哺乳期妇女用药:
⑴母体血药浓度:
导致药物由母体血液向乳汁转运的最重要的决定因素
⑵药物分子量大小:
小于200易扩散进入乳汁,600以上不易
⑶药物的解离度和脂溶性:
脂溶性高易从血液转运至乳汁,弱碱性药物易进入乳汁
⑷药物的蛋白结合率:
游离型药物才能通过血乳屏障,高结合率药物乳汁中量少
新生儿直肠给药具有简便易行和避免服药呕吐的优点,不主张肌内或皮下注射,对于急症危重病情的新生儿,宜从头皮或四肢静脉滴注。
新生儿体液量大。
第八章新生儿及儿童用药
1、新生儿及儿童用药注意事项:
(1)明确诊断,合理用药
(2)防止抗生素、糖皮质激素的滥用:
不能凡是发烧即使用糖皮质激素,只能在大于40.5℃高烧伴明显中毒症状或中毒休克时才是最佳的用药指征。
(3)选择适宜的药物剂型及给药途径
(4)严格掌握用药剂量
(5)注意给药时间和间隔
(6)重视用药的依从性
第九章老年人用药
1、老年人用药的一般原则:
(1)用药应利大于弊
(2)用药方案简明
(3)小剂量应用
(4)据时辰药理学适时用药
(5)疗程适当与及时停药
(6)嗜好控制与饮食合理
(7)提高用药的依从性
第十二章药品不良反应监测与药物警戒
1、药物不良反应(ADRs):
合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
是药品固有特性所引起。
2、药物不良事件(ADE):
患者在药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件,但该事件不一定与该药有因果关系。
3、药品不良反应按性质分类:
(1)副作用:
药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关,但与用药目的无关的反应。
(2)毒性作用:
由于患者个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加,在治疗量时造成某种功能或器质性损害。
过度作用:
使用推荐剂量时出现过强的药理作用。
(3)后遗效应:
停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物学效应。
(4)首剂效应:
一些患者在初服某药时,由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。
(5)继发反应(secondaryeffect):
由于药品的治疗作用所引起的不良后果,又称治疗矛盾。
不是药品本身的效应,药品主要作用的间接后果。
(6)变态反应:
又称过敏反应,是致敏患者对某种药物的特殊反应。
药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理功能紊乱。
(7)特异质反应:
也称特异性反应,因先天性遗传异常,少数患者用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。
(8)药物依赖性(drugdependence):
是反复的(周期性或连续性)用药所引起的人体心理或生理上或二者兼有的对药物的依赖状态。
(9)停药综合症(drug-withdrawalsyndrome):
长期应用某药,机体对药物产生适应性,若突然停药或减量过快易使机体调节功能失调而发生功能紊乱,导致病情或临床症状的一系列反跳回升现象和疾病加重等。
高血压药停药血压反跳,出现心悸
(10)特殊毒性
1致癌:
化学物质诱发恶性肿瘤的作用。
2致突变:
3致畸:
药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。
妊娠3—8周(器官形成期)是致畸作用敏感期。
4、药品不良反应的新分类
A类(augmented)反应即扩大的反应,是药物对人体呈剂量相关的反应,可根据药物或赋形剂的药理学作用模式来预知。
是不良反应中最常见类型、。
B类(bugs反应)反应即过度反应或微生物反应,由促进某些微生物生长引起的不良反应。
该类反应在药理学上是可预测的,但与A类反应不同的是其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。
C类(chemical)反应即化学的反应,许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学作用。
它们以化学刺激为基本形式,致使大多数患者在使用某制剂时会出现相似的反应。
D类(delivery)反应即给药反应,许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。
这些反应不依赖于制剂成分的化学或药理性质,而是剂型的物理性质和(或)给药方式而发生。
共同特点是若改变给药方式,不良反应即可停止发生。
E类(exit)反应即撤药反应,通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。
它们只发生在停止给药或剂量突然减小后,该药再次使用时,可使症状得到改善。
反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。
F类(familial)反应即家族性反应,某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。
G类(genetotoxcity)反应即基因毒性反应,一些药物能引起人类的基因损伤。
值得注意的是,有些是潜在的致癌物或遗传毒物,有些(并非全部)致畸物在胎儿期即可导致遗传物质受损。
H类(hyPersensitivity)反应即过敏反应,可能是继A类反应后最常见的不良反应、类别很多,均涉及免疫应答的活化。
不是药理学上可预测的也不是剂量相关的。
因此,减少剂量通常不会改善症状,必须停药。
如过敏反应,过敏性皮疹,光变应性,急性血管性水肿,过敏性胆汁阻塞。
U类(unclassified)反应即未分类反应,为机制不明的反应,如药源性味觉障碍,辛伐他汀的肌肉反应和吸入性麻醉药物的恶心呕吐。
5、药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。
(1)方法:
自愿报告制度(SRS);
处方事件监测(PEM);
医院集中监测系统;
药物流行病学研究;
计算机监测。
6、药品不良反应因果关系:
(1)评定依据:
时间相关性;
文献合理性;
撤药结果;
再次用药结果;
影响因素甄别。
(2)评定方法:
微观评价方法(肯定、很可能、可能、条件、可疑)
7、药源性疾病(drug-induceddisease,DID)又称药物诱发性疾病,是医源性疾病的主要组成部分。
是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时,因药物本身的固有作用、药物之间的相互作用以及药物的不合理使用,而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害,并具有一系列临床症状和体征的疾病。
不仅包括药物在正常用法情况下所产生的不良反应,而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病,一般不包括药物逾量导致的急性中毒。
8、药物警戒:
是指发现、评价、认识及预防药品不良反应或其他可能与药物有关问题的科学研究与活动。
9、药
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