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形态学
液体剂型、气体剂型、固体剂型、半固体剂型
给药途径
1、胃肠道给药剂型:
散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂。
2、非经胃肠道给药剂型:
注射、皮肤、口腔、鼻腔、肺部、眼部、直肠、阴道和尿道。
分散系统
真溶液、乳剂、混悬液、气体分散、固体分散、微粒
制法
不常用,如浸出、无菌
作用时间
速释、普通和缓控释
3、药用辅料
药用辅料的作用:
赋型、使制备过程顺利进行、提高药物稳定性、提高药物疗效、降低药物毒副作用、调节药物作用、增加病人用药的顺应性。
药用辅料的分类
具体辅料
来源
天然物质、半合成物质和全合成物质
作用用途
60余种,如溶剂、助溶剂、崩解剂、润滑剂等
口服用、注射用、黏膜用、经皮或局部给药用、经鼻或口腔吸入给药用和眼部给药用等
(二)药物稳定性及药品有效期
1、药物制剂稳定性变化
稳定性变化
具体变化方式
化学
水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧
物理
颗粒结块、结晶生长,乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶出速度的改变
生物
药物的酶败分解变质
2、影响药物制剂稳定性的因素
影响因素
具体内容
处方因素
pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、基质或赋形剂
外界因素
温度、光线、空气(氧)、金属离子、湿度和水分、包装材料
3、药物制剂稳定化方法:
控制温度、调节pH、改变溶剂、控制水分及湿度、遮光、驱逐氧气、加入抗氧剂或金属离子络合剂、改进剂型或生产工艺、制备稳定的衍生物、加入干燥剂及改善包装。
4、药品有效期:
对于药物降解,常用降解10%所需的时间,称为十分之一衰期,记作t0.9.
(三)药物制剂配伍变化和相互作用
配伍变化
溶解度改变;
吸湿、潮解、液化与结块;
粒径或分散状态的改变
浑浊或沉淀;
变色;
产气;
爆炸;
产生有毒物质;
分解破坏、疗效下降
药理
协同作用;
拮抗作用;
增加毒副作用
1、配伍变化
的类型
2、注射液的配伍变化
注射剂配伍变化的主要原因:
溶剂组成改变、PH值改变、缓冲剂、离子作用、直接反应、盐析作用、配合量、混合的顺序、反应时间、氧与二氧化碳的影响、光敏感性、成分的纯度。
(四)药品的包装与贮存
具体包装形式
使用方式
I、Ⅱ、Ⅲ三类
形状
容器、片材、袋、塞、盖
材料
金属、玻璃、塑料、橡胶及上述成分的组合
药品包装的分类
三、药学专业知识
1、药物化学专业知识:
主要研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况,药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学-生物学内容。
2、药剂学专业知识:
主要研究基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用等5个方面内容。
3、药理学专业知识:
主要研究药物的作用、作用机制及药物在体内的动态变化规律。
4、药物分析学专业知识:
主要研究化学药物的结构确认、质量研究与稳定性评价,药品的质量控制方法研究与标准制定,体内药物的检测方法研究与浓度监测及数据评价。
第二章知识点总结
一、药物理化性质与药物活性
(一)药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响
药物的吸收、分布、排泄过程是在水相和脂相间经多次分配实现的,因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性。
生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类:
分类
体内吸收决定因素
代表药
第Ⅰ类
高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物
胃排空速率
普萘洛尔、依那普利、地尔硫卓
第Ⅱ类
低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物
溶解速率
双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康
第Ⅲ类
高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物
渗透效率
雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔
第Ⅳ类
低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物
难吸收
特非那定、酮洛芬、呋塞米
水溶解性——水溶性;
渗透性——脂溶性;
哪个因素低它就是限速的因素,体内吸收就取决于该因素。
药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影响
酸酸碱碱促吸收,酸碱碱酸促排泄
弱酸性药物
胃液中(pH低)呈非解离型,易吸收
水杨酸、巴比妥
弱碱性药物
胃液中(pH低)呈解离型,难吸收
奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮
肠液中(pH高)呈非解离型,易吸收
极弱碱性
酸性中解离少,易吸收
咖啡因和茶碱
①强碱性②完全离子化
胃肠中多离子化,吸收差
①胍乙啶②季铵、磺酸
二、药物结构与药物活性
(一)药物结构与官能团
1、药物的主要结构骨架与药效团
药物=母核+药效团(一类药物母核可能不同,但是均含有相同的药效团或者在体内代谢后能生成药效团)例如他汀类药物。
2、药物的典型官能团对生物活性的影响
(二)药物化学结构与生物活性
1、药物化学结构对药物转运、转运体的影响
许多组织的生物膜存在特殊的转运蛋白,系统介导药物跨膜转运,称为转运体。
许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂。
可通过结构修饰增加转运体对药物的转运,从而增加药物的吸收。
例:
阿昔洛韦+L-缬氨酸——伐昔洛韦(小肠上皮细胞转运体PEPT1底物),增加其吸收——进入体内后水解为三磷酸阿昔洛韦发挥药效。
2、药物化学结构对药物不良反应的影响
(1)对细胞色素P450的作用
细胞色素P450是主要的药物代谢酶,有很多亚型,但CYP3A4最多,约占总量的50%.
类型
作用
可逆性抑制剂
可逆性地抑制细胞色素P450
酮康唑
不可逆性抑制剂
不可逆地抑制细胞色素P450
异烟肼
类不可逆抑制剂
最终结果是不可逆的抑制作用,但是起效时间比较缓慢
地尔硫卓、丙咪嗪、尼卡地平
诱导剂
细胞色素P450活性增强
乙醇
(2)对心脏快速延迟整流钾离子通道(hERG)的影响
许多药理作用各异、化学结构多样的药物对hERGK+通道具有抑制作用,可进一步引起Q-T间期延长,诱发尖端扭转型室性心动过速,产生心脏不良反应。
最常见的主要为心脏用药物,如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。
3、药物与作用靶标结合的化学本质:
药物+生物大分子
药物与生物大分子的结合形式:
键合类型
典型药物
共价键(不可逆)
化学治疗药物
非共价键(可逆)
氢键
最常见的非共价键形式
离子-偶极和偶极-偶极
羰基化合物
电荷转移复合物
氯喹
疏水性相互作用
药物非极性部分与生物大分子非极性部分相互作用
范德华引力
非极性分子中的暂时不对称电荷分布
4、药物的手性特征及其对药物作用的影响
举例
对映异构体之间具有等同的药理活性和强度
普鲁帕酮、氟卡尼
药理活性一样但是强弱不同
氯苯那敏、萘普生
一个有活性,一个没有
甲基多巴(L)、氨己烯酸(S)
产生相反的活性
哌西那朵、考必利、依托唑啉
产生不同的药理活性
丙氧酚、奎宁
一个有活性,一个有毒性
氯胺酮、丙胺卡因
三、药物化学结构与药物代谢
药物代谢分为两相:
第I相生物转化,也称为药物的官能团化反应,是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团。
第Ⅱ相生物结合,是将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,经共价键结合。
(一)药物结构与第I相生物转化的规律
结构特征
生物转化规律
含芳环的药物
氧化代谢成环氧化合物然后重排生成酚
含烯烃和炔烃的药物
生成环氧化合物后重排成酚;
端炔生成烯酮中间体水解成羧酸,非端基炔烃发生N-烷基化反应。
含饱和碳原子的药物
末端碳和倒数第二个碳、支链碳上发生羟基化。
含卤素的药物
氧化脱卤素
胺类药物
N-脱烷基化和脱氨反应;
N-氧化反应
醚类药物
O-脱烷基化反应,生成醇和酚以及羰基化合物
醇类
氧化成羰基化合物
酮类
生成仲醇
硫醚
S-脱烷基和S-氧化反应。
含硫羰基化合物
S氧化成氧
亚砜类药物
氧化成砜或还原成硫醚
含硝基的药物
还原成胺
酯和酰胺
水解成酸、醇或胺
(二)药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律
极性增加,亲水性增加:
1、与葡萄糖醛酸的结合反应2、与硫酸的结合反应3、与氨基酸的结合反应4、与谷胱甘肽的结合反应
极性降低,亲水性降低:
1、乙酰化结合反应2、甲基化结合反应
剂型
药物
要求
散剂
中药
≤9.0%
其他药(干燥失重)
≤2.0%
颗粒剂
≤8.0%
片剂
不要求
胶囊剂
液体或半固体
不检查
第三章知识总结
(一)粒度
1.散剂:
口服散剂应为细粉,局部用散剂应为最细粉(通过七号筛不少于95%)。
2.颗粒剂:
粗颗粒(不过一号筛)+细颗粒(通过五号筛)≤15%。
(二)水分/干燥失重
剂型
平均片重/装量
差异限度
片剂(重量)
<0.30g
±
7.5%
≥0.30g
5.0%
胶囊剂(装量)
10%
7.5%(中药±
10%)
(三)重量/装量
差异
崩解时限(min)
可溶片/分散片
3
舌下片/泡腾片
5
普通片
15
薄膜衣/含片
30
肠衣片/糖衣片
60
(四)崩解时限
1.片剂
2.胶囊剂
硬胶囊
软胶囊
肠溶胶囊
盐酸溶液中2h不崩解,人工肠液中1h全部崩解
结肠肠溶胶囊
盐酸溶液中2h不崩解,pH6.8磷酸盐缓冲液3h不崩解,pH7.8磷酸盐缓冲液1h全部崩解
(五)溶出度、释放度
药物从制剂中在规定条件下溶出/释放的速度和程度。
溶出度用于普通制剂的检查,释放度用于缓控释制剂(颗粒、片剂、胶囊)的检查。
检查该项目的制剂不用检查崩解时限。
(六)其他
1.无菌:
烧伤或创伤局部用散剂应无菌。
2.溶化性:
可溶颗粒和泡腾颗粒应在5分钟内溶解。
3.硬度:
普通片剂的硬度在50N以上。
4.脆碎度:
反映片剂的抗磨损和抗振动能力,小于1%为合格片剂。
质量检查项目
粒度
√
--
干燥失重(水分)
溶化性
硬度
脆碎度
崩解时限
溶出度/释放度
重量(装量)差异
含量均匀度
无菌
固体制剂质量检查项目汇总
备注:
“√”表示需要检查,“--”表示不用检查或教材未涉及。
第四章重点总结
一、注射剂
1、注射剂的分类
定义
注意
注射液
无菌液体制剂
静滴用一般≥100ml,生物制品一般≥50ml;
中药注射剂不宜制成混悬型注射剂
注射用无菌粉末
无菌粉末/块状物
适用于抗生素和生物制品
注射用浓溶液
无菌浓溶液
生物制品一般不宜制成浓溶液
2、注射剂的特点
优点:
1药效迅速、剂量准确、作用可靠2可适用于不宜口服给药的患者和不宜口服的药物
3可发挥局部定位作用。
缺点:
1注射给药不方便,注射时易引起疼痛2易发生交叉污染、安全性不及口服制剂
3制造过程复杂,对生产的环境及设备要求高,生产费用较大,价格较高。
3、注射剂的质量要求
pH
4-9
渗透压
等渗或略高
稳定性
贮存期内安全有效
安全性
降压物质符合规定
澄明
不得有可见异物
无热原
4、注射剂的溶剂
(1)制药用水
1)纯化水:
不含任何附加剂。
2)注射用水:
可作为注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的清洗溶剂。
3)灭菌注射用水:
主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
4)注射用水的质量要求:
除一般蒸馏水的检査项目,如pH、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外,还必须通过细菌内毒素(热原)检查和无菌检查。
(2)注射用油
常用的有大豆油、茶油、麻油等植物油。
(3)其他注射用溶剂
乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油
5、注射剂的附加剂
注射剂的附加剂
举例
抗氧剂
亚硫酸钠、硫代硫酸钠(偏碱)亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠(偏酸)
金属离子螯合剂
乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)
缓冲剂(调剂pH)
醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠、酒石酸-酒石酸钠、乳酸
助悬剂
CMC、明胶、果胶
稳定剂
肌酐、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠
增溶/润湿/乳化剂
吐温、PVP、卵磷脂、普朗尼克、脱氧胆酸钠
抑菌剂
三氯叔丁醇、苯甲醇、苯酚、甲酚、尼泊金
局麻剂(止痛)
盐酸普鲁卡因、利多卡因
等渗调节剂
氯化钠、葡萄糖、甘油
填充剂
乳糖、甘露醇、甘氨酸
保护剂
乳糖、蔗糖、麦芽糖、人血红蛋白
6、热原
性质
除去方法
水溶性
蒸馏法制备注射用水
不挥发性
耐热性
高温法/湿热法
过滤性
凝胶滤过/超滤/反渗透
可吸附性
活性炭/离子交换树脂吸附法
其他
酸碱法、超声破坏法
7、溶解度与溶出速度
影响溶解度的因素及增加溶解度的方法:
增加溶解度方法
药物分子结构与溶剂
制成盐类;
使用混合溶剂
温度
提高温度
药物的晶型
制成共晶
粒子大小
微粉化
加入第三种物质
加入增溶剂、助溶剂
二、输液
1、定义和分类
输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量(除另有规定外,一般不小于100ml)注射液。
目前常用的输液可分为:
电解质输液、营养输液(糖、脂肪乳、氨基酸)、胶体输液(右旋糖酐、聚维酮)、含药输液。
2、静脉注射脂肪乳剂
原料与乳化剂的选择:
①原料一般选用植物油,如大豆油、麻油、红花油等,所用油必须符合药典的要求。
②制备静脉注射脂肪乳剂的乳化剂有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68.
注射用乳剂粒径要求:
90%微粒直径<
1μm;
微粒大小均匀;
不得有大于5μm的微粒。
三、注射用无菌粉末
1.特点注射用无菌粉末在临用前需经灭菌注射用水或生理盐水等溶解后才可注射,主要适用于水中不稳定药物,尤其是对湿热敏感的抗生素和生物制品。
2、冻干制剂常见问题及产生原因
问题
原因
含水量偏高
装入液层过厚
真空度不够
干燥时供热不足
干燥时间不够
冷凝器温度偏高
喷瓶
预冻温度过高或时间太短
产品冻结不实
升华供热过快
局部过热
产品外观不饱满或萎缩
首先形成的外壳结构较致密
样品黏度较大
四、眼用制剂
1、质量要求
(1)pH:
正常眼耐受pH为5.0-9.0.
(2)黏度:
合适的黏度范围为4.0~5.0mPa.S
(3)混悬型眼用制剂大于50μm的粒子不超过2个,且不得检出超过90μm的粒子;
沉降体积比≥0.9.
缓冲剂
磷酸盐、硼酸、硼酸盐溶液
三氯叔丁醇、尼泊金、硫柳汞、硝酸苯汞
调整黏度
甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮
2、附加剂
五、植入剂
1.特点具有定位给药、用药次数少、给药剂量小、长效恒速作用及可采用立体定位技术等特点,它适用于半衰期短、代谢快,尤其是不能口服的药物。
2、临床应用与注意事项
(1)主要用于抗肿瘤药、胰岛素给药、激素给药、心血管疾病的治疗、眼部用药以及抗成瘾性等。
(2)不可降解材料需手术取出,导致患者的顺应性较差。
(3)植入剂移位难以取出,使用不当会出现多聚物的毒性反应。
六、冲洗剂及烧伤、严重创伤用外用制剂
1.冲洗剂的质量要求
(1)通常冲洗剂应调节至等渗。
(2)冲洗剂在适宜条件下目测,应澄清。
(3)无菌:
主要用于冲洗开放性伤口或者腔体,应无菌。
2.烧伤及严重创伤用外用制剂
(1)烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂
用于烧伤部位的溶液剂和软膏剂均属于灭菌制剂。
成品中不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。
(2)烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂
不同用途有不同的要求,用于创面保护和治疗的气雾剂,必须无刺激,以防吸收中毒,有助于修复创面、抗菌且透气性良好,例如灼伤涂膜气雾剂。
七、乳膏剂
1、特点乳膏剂具有触变性和热敏性的特点。
热敏性反映遇热熔化而流动,触变性反映施加外力时黏度降低,静止时黏度升高,不利于流动。
2、乳膏剂的常用基质和附加剂
基质/附加剂
油相
硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、凡士林、液状石蜡、植物油
水相
水
乳化剂
O/W型
钠皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类(十二烷基硫酸钠)和聚山梨酯
W/O型
钙皂、羊毛脂、单甘油醋、脂肪醇
八、气雾剂、喷雾剂和粉雾剂
1、气雾剂分类
分类方法
特点
按分散系统
溶液型气雾剂
混悬型气雾剂
乳剂型气雾剂
O/W型以泡沫状态喷出W/O型喷出时形成液流
按给药途径
吸入气雾剂
吸入肺部气雾剂
非吸入气雾剂
用于口腔、鼻腔、阴道
外用气雾剂
按处方组成
二相气雾剂
气-液
三相气雾剂
混悬型或乳剂型;
气-液-固,气-液-液
按给药定量与否
定量气雾剂
非定量气雾剂
2、附加剂
(1)抛射剂
①氢氟烷烃:
HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)
②碳氢化合物:
主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷。
③压缩气体:
主要有二氧化碳、氮气、一氧化氮等。
(2)潜溶剂:
乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇
(3)润湿剂:
表面活性剂
3、气雾剂、喷雾剂和粉雾剂比较
气雾剂
喷雾剂
粉雾剂
内容物
溶液、混悬液、乳液
溶液、混悬液、乳液
微粉化药物+载体(乳糖):
胶囊、泡囊、多剂量贮库
抛射剂
有
无
无
药物释放方式
耐压容器特制阀门抛射剂喷射
手动泵压力、高压气体、超声振动
干粉吸入装置
患者主动吸入
给药途径
肺部吸入、腔道、黏膜、皮肤、空间消毒
肺部吸入、腔道、黏膜、皮肤、空间消毒
肺部吸入、黏膜、皮肤
九、栓剂
(1)药物与基质应混合均匀,栓剂外形应完整光滑,无刺激性。
(2)有适宜的硬度,以免在包装、储存或使用时变形。
(3)供制备栓剂用的固体药物,应预先用适宜的方法制成细粉或最细粉。
2、基质油脂性基质还应要求酸价在0.2以下,皂化价约200~245,碘价低于7.基质主要分油脂性基质和水溶性基质两大类。
【疼痛】相关考点总结:
(一)药物治疗
(1)非处方药
1.解热镇痛药
①对乙酰氨基酚——首选
②布洛芬——具有消炎、镇痛作用(胃肠道刺激小,耐受性最好)
③双氯芬酸钠二乙胺乳胶剂——用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛
2.对紧张性头痛,长期精神比较紧张者、神经痛、推荐合并应用谷维素、维生素B1
3.平滑肌痉挛引起的腹痛——氢溴酸山莨菪碱、颠茄浸膏片
4.对伴有精神紧张者可口服谷维素(与第2点稍有重复)
(2)处方药
1.非甾体类抗炎药——双氯芬酸钠、塞来昔布
用于缓解各种软组织急性发作期风湿性疼痛,如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛等。
2.紧张性头痛:
①伴随情绪障碍者可适当给予抗抑郁药
②长期精神较紧张者,推荐应用地西泮(安定)片
③对发作性紧张性头痛,可选阿司匹林、对乙酰氨基酚、罗通定、双氯芬酸、麦角胺咖啡因及5-羟色胺1B/1D激动剂如佐未曲坦等
④慢性紧张性头痛有较长的头痛史,常是心理疾病如抑郁、焦虑的表现之一,可适当选用抗抑郁药
⑤伴有反复性偏头痛推荐应用抗偏头痛药,如麦角胺咖啡因、罗通定、苯噻啶
⑥三叉神经痛首选卡马西平,如无效可继服苯妥英钠或氯硝西泮等药物
3.氨基葡萄糖:
缓解骨关节的疼痛症状,改善关节功能
4.解痉药——阿托品
(二)用药与健康提示(归纳记忆)
①须先找出病因,初感疼痛,决不要轻易用药;
②解热镇痛药用于镇痛一般不超过5d;
③药物治疗以口服给药为主,尽量避免有创给药方式;
④解热镇痛抗炎药对慢性钝痛效
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