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[8]姜 军 韩晓蓉《甲状腺癌的分子生物学研究进展》[J]中国普外基础与临床杂志2000年9月第7卷第5期 甲状腺癌的分子生物学研究进展
[9]代文莉,崔邦平,胡涛,严凯,《胡伟甲状腺癌BRAF突变与分子靶向治疗》
现代肿瘤医学2012年10月第20卷第10期
[10]褚亮, 刘新垣《癌症靶向治疗的新趋势》
肿瘤防治杂志2005年10月第12卷第20期
临床药物治疗杂志2012年5月第10卷第3期ClinicalMedicationJournal,May2012,Vol.10,No.3
分化型甲状腺癌分子靶向治疗进展
【作 者】 欧阳理权 屈新才
华中科技大学同济医学院协和医院乳腺及甲状腺外科(武汉 430022)
甲状腺癌是人体内分泌系统最常见的恶性肿瘤,在世界范围内发病率呈上升趋势。
随着对甲
状腺癌相关分子生物学研究的不断深入,一些分子的异常被认为在甲状腺癌的致病过程中发挥重要作用,可作为DTC治疗的分子靶点,并且取得了一定的治疗效果。
1 DTC靶向治疗的分子生物学基础
大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性肿瘤,其中与甲状腺癌发病密切相关,且较具代表
性的基因主要包括RET、RAS及BRAF基因。
RAS基因编码产生一种GTP结合蛋白。
在甲
状腺癌中,RAS基因突变产生有活性的转导蛋白,被认为是肿瘤发生的早期重要事件,尤其是在滤泡型甲状腺癌(follicularthyroidcarcinoma,FTC)中[1]。
80%的乳头状甲状腺癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)突变发生在编码信号的RET/PTC-RAS-RAF-MAPK途径中。
13%~43%的PTC发生RET/PTC重排;
0%~21%出现RAS突变,滤泡型的RAS突变率则更高;
BRAF突变发生在44%的PTC中。
此外也有研究发现,在FTC中有约50%的研究对象发生了3p25和2q13的易位突变。
一些血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮
生长因子受体[VEGFR1(Flt-1)和VEGFR2(Flk-1,KDR)]在甲状腺癌患者的癌组织和相关血管内皮中过度表达,通过血管的再生促进肿瘤的生长和转移。
它们还可以诱导RET/PTC-RAS-RAF-MAPK信号途径的突变来引起肿瘤的发生在实验模型中,抗血管内皮生长因子治疗可以在一定程度上抑制DTC的增殖与浸润。
半乳凝集素-3(Gal-3)具有较强的抗凋亡作用,并且可以增加PTC患者对阿霉素的耐药性临床上阿霉素以及常规的放射治疗都是用来促进肿瘤细胞的凋亡,从而抑制肿瘤细胞的增殖与浸润,因此高表达的Gal-3能极大地促进肿瘤的浸润。
可见针对Gal-3的靶向治疗有可能成为治疗PTC患者的方法之一,但目前还处在初步的探索阶段。
上述这些与DTC相关的突变基因或过度表达的分子,都有可能成为分子靶向治疗的新靶点
肿瘤2011年7月第31卷第7期 TumorVol.31,July2011
甲状腺癌的分子靶向治疗进展
冀 叶,马 静,李晓江
昆明医学院第三附属医院(云南省肿瘤医院)头颈外科,云南省头颈肿瘤研究中心,昆明 650118
甲状腺癌的发病率在恶性肿瘤中约占1%,是内分泌系统中最常见的肿瘤之一,也是内分泌系统肿瘤引起死亡的主要原因。
统计研究表明,2010年在美国,有33930例女性患者和10740男性患者被诊断为甲状腺癌,其中1690例患者发生死亡。
研究显示,对已发生转移的甲状腺癌患者的治疗过程一般比较缓慢,手术效果有限,化疗效果也较差,因此分子靶向药物的出现为甲状腺癌的治疗开辟了一个崭新的领域。
分子靶向治疗中广义的分子靶点主要包括了参与肿瘤细胞分化、周期改变、凋亡、细胞迁移、浸润、淋巴转移和全身转移等多个过程,从DNA到蛋白(酶)水平的任何细胞分子。
甲状腺癌的分子靶点主要涉及到酪氨酸激酶受体RET(rearrangedduringtransfection)蛋白和NTRK1蛋白,G蛋白H-RAS、K-RAS和N-RAS,信号调节激酶丝/苏氨酸特异性激酶(serine-threonineproteinkinase,B-RAF)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3kinase,PI3K)和AKT1,核转录因子PPARγ1等多个位点。
RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MARP)信号转导通路是甲状腺癌发生的主要作用途径,约有80%的甲状腺癌通过上述路径的激活导致肿瘤的发生和发展。
分子靶向治疗的药物主要有小分子酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)抑制剂和血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)抑制剂等。
4 其他的分子靶向治疗药物
4.1 B-RAF抑制剂 B-RAF基因位于7号染色体,B-RAF基因的突变主要发生在第15外显子1799位点T→A转换(T1799A),即密码子600位的缬氨酸被谷氨酸替代(V600E),是PTC中最常见的基因变异,在大约80%的患者中可以有所表达。
统计表明,在大约40%的PTC和25%的ATC患者中可以观察到B-RAF基因的突变。
PLX-4032(RG7204)是一种针对V600E亚型的B-RAF的新型口服小分子靶向药物。
在2009年ASCO会议上报道了,PLX-4032的Ⅰ期临床试验中有3例V600E基因突变的甲状腺癌患者,给予其治疗后表现出部分缓解,观察到CT上的肿瘤范围缩小9%~16%,在计划中。
最常见的不良反应有皮疹、光过敏、脱发和关节痛等。
其他B-RAF抑制剂如XL-281也正在临床试验中。
4.2 环氧合酶(cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂COX-2可以抑制肿瘤凋亡,促进肿瘤新生血管形成,其抑制剂通过抑制COX-2的表达,促进细胞凋亡发挥作用。
塞来昔布(celecoxib)是一种选择性的COX-2抑制剂,在一项Ⅱ期试验中,入组32例晚期DTC患者,给予400mg,2次/d口服的剂量达12个月。
根据RECIST,20例因疾病恶化,3例因不良反应而终止试验,1例患者部分缓解,1例患者无进展生存期达12个月同时临床研究发现,塞来昔布与化学治疗药物合用会增加患者产生严重的心血管系统不良反应的可能性。
国际耳鼻咽喉头颈外科杂志2009年1月第33卷第1期
IntJOtolaryngolHeadNeckSurg,January2009,Vol.33,No.1
甲状腺癌分子靶向治疗
韩春葛明华王可敬
1.血管生成抑制剂(angiogenesisinhibitor)。
血管生成是指新生血管的形成与发展,是肿瘤原发及转移病灶生存与生长的条件。
血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)通过黏附于内皮细胞的VEGF受体而刺激血管生成,并持续分泌以保持新生血管稳定性。
有报道甲状腺肿瘤组织中的VEGF水平较正常甲状腺组织明显增高。
一些VEGF拮抗剂已用于分化型甲状腺癌的治疗研究。
Axitinib(AG-013736)是一种有效的VEGF受体1,2,3的小分子抑制剂。
一项单药的多中心试验已被用于评估其对于进展期甲状甲状腺癌分子靶向治疗60例不适于放射性碘治疗的转移性
或局部进展期的甲状腺患者接受了Axitinib治疗,口服5mg每日2次,其中大部分为(n=44)分化型甲状腺癌。
60例患者中18例得到部分缓解(partialresponse,PR),30例保持稳定(stabledisease,SD)。
药物耐受性良好,疲乏为主要的副反应。
此研究还显示治疗后患者血液中可溶性VEGF受体持续性下降而VEGF水平升高,提示对于VEGF受体的靶向拮抗活性。
索拉非尼(Sorafenib,BAY43-9006)是一种多靶点的小分子激酶抑制剂,不仅能抑制VEGFR-2、PDGFR、FLT3和KIT受体酪氨酸激酶活性,还是RAF激酶的强效抑制剂,通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖[3]。
在一项索拉非尼治疗转移性及放射性碘治疗难控的甲状腺乳头状癌临床II期临床研究中,Gupta等道19例患者中5例达到PR,8例获SD。
所有患者中位缓解期(medianresponseduration)为14.2个月(12~15+月),而中位进展时间(medianprogressiontime)为4+月(4天~14.5个月)。
对于2例患者接受索拉非尼治疗前和治疗后(第1及第2周)甲状腺肿瘤组织的药物动力学分析,提示pERK(VEGFR和BRAF下游通路)和pAKT(VEGFR的下游通路)的下降。
索拉非尼已被美国食品与药物管理局(foodanddrugadministration,FDA)批准用于治疗肾细胞癌及肝细胞癌。
其常见副反应包括手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、疲乏。
索拉非尼目前被用于多项肿瘤治疗的研究中,其在甲状腺癌治疗中的地位正在逐步受到重视。
中国现代普通外科进展2013年1月第16卷第1期Jan.2013Vol.16No.1
甲状腺癌分子靶向治疗的现状和前景展望
刘泽明李大鹏黄韬
华中科技大学同济医学院附属协和医院乳腺甲状腺外科中心(湖北武汉430022)
1分子靶向药物作用机理
1.1血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)靶向途径VEGF与酪氨酸激酶受体特异性结合具有功能的多样性,使得VEGFR酪氨酸激酶激活下游的一系列信号途径。
VEGF通过多种机制促进肿瘤血管生成与血流量增加,包括促进内皮细胞增殖与存活,增强内皮细胞迁移与侵袭性,增加血管通透性,促进骨髓源血管祖细胞(包括内皮细胞和外周细胞)的趋化与归巢[1],如图1。
VEGF靶向治疗作用机制,主要包括酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)与VEGFR作用后表现出来的抗血管生成作用,阻断造血祖细胞与内皮祖细胞的接触,对脉管功能的影响及对肿瘤细胞的直接作用。
TKI通过竞争性地抑制VEGFR,阻断EGF与其受体结合,从而阻断下游的一系列生物效应如血管生成,细胞增值、迁移,进而达到抑制肿瘤细胞增值侵袭的目的。
1.2原癌基因(rearrangedduringtransfection,RET)靶向途径原癌基因RET是在1985年在对NIH3T3的转染分析过程中发现的,RET基因从3’端到5’端的错误修复融合可以形成至少10种不同的RET/PTC基因重排形式[2-4],其中RET/PTC1和RET/PTC3是最常见的形式。
所有RET/PTC重排都是原癌基因RET的TK区与激活的异源基因5末端序列形成RET融合基因。
与RET融合的外源基因均在人体中广泛表达,且主要在甲状腺滤泡细胞中激活,都有二聚体区域。
RET-TK的嵌合形式被翻译成融合蛋白,其N末端的双螺旋区可形成二聚体,导致RET-TK不依赖配体就被激活。
此外,RET基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力,激发酪氨酸激酶自动磷酸化,诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成髓样癌(medullarythy-roidcarcinoma,MTC)。
因此,在RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-ac-tivatedproteinkinase,MARP)信号转导通路中,RET特异性的靶向作用药物一方面阻断了RET基因的错误修复融合,进而阻止融合基因在甲状腺滤泡细胞中激活并导致RET-TK不能激活,使得细胞不能增值;
另一方面RET靶向药物阻止RET基因本身特异位点的突变,抑制RET蛋白的转化,从而抑制酪氨酸激酶自动磷酸化达到抑制甲状腺滤泡旁细胞增生过度形成髓样癌的目的。
1.3B-RAF基因靶向途径B-RAF基因是MAP激酶信号通路下游区域最强的激动剂,它位于7号染色体,B-RAF基因的突变是乳头状甲状腺癌(PTC)最常见也是最特异的变异,主要发生在第15外显子1799位点T→A转换(T1799A),即密码子600位的缬氨酸被谷氨酸替代(V600E)[4-5],特异性的靶向药物作用于B-RAF基因,从而抑制RAF/MEK/ERK通路,进而达到抑制细胞增值及肿瘤生长的效应。
1.4上皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorre-eptor,EGFR)靶向途径表皮生长因子EGF与其受体EGFR结合后通过RAS-RAF-MEK/ERK及PI3K/AKt等信号途径促使细胞增殖、迁徙等生理活动。
机制通路如下,EGF靶向药物如吉非替尼一方面通过阻止EGF刺激的EGFR自动磷酸化,另一方面通过阻止EGFR介导的下游信号转导,从而达到抑制肿瘤的生长、转移和血管生成的效果。
甲状腺癌分子靶向治疗进展
于洋, 高明
天津医科大学附属肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科,天津300060
1 甲状腺癌治疗靶点
甲状腺癌分子生物学研究进展是靶向治疗的基础,大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性肿瘤,其中与甲状腺癌发病密切相关,较具有代表性的基因主要包括鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1癌基因(v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1,BRAF)和RET基因(rearrangedduringtransfection,RET)等。
BRAF基因属于RAF基因家族,位于7号染色体,编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。
RAF丝/苏氨酸蛋白激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调
节激酶(mitogen-activatedproteinkinases/extracellu-arsignal-regulatedkinase,MAPK/ERK)途径的入口处,它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接,调节细胞的生长和发育。
这条途径的持续激活将最终导致肿瘤发生。
在大约44%的甲状腺乳头状癌和约24%的甲状腺未分化癌中会发生BRAF基因突变.RET基因定位于10号染色体,编码一种属于酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白。
此跨膜蛋白的胞内区包含有酪氨酸激酶区域,胞内区所含的酪氨酸残基在受体和配体结合后能自动磷酸化。
RET基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力,激发
酪氨酸激酶自动磷酸化,诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成髓样癌。
统计表明约95%的遗传性甲状腺髓样癌和70%的散发性甲状腺髓样癌是由RET基因突变引起[4-7]。
RET基因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关系密切,是其特异性分子标志之一,RET基因5′端的跨膜区和胞内的酪氨酸激酶区可不同异源基因重排形成RET/PTC基因,该类型重排使RET基因的启动子改变,从而激活该基因。
根据重排位置的不同,目前至少已鉴定出11种RET/PTC
基因,统计表明,在30%~40%的甲状腺乳头状癌患者可以检测到RET/PTC基因的重排突变。
分子靶向治疗中广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移和全身转移等过程,从DNA到蛋白/酶水平的任何细胞分子。
因此与肿瘤新生血管有关的靶点如血小板源性生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorre-ceptor,PDGFR)、表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)等,以及在甲状腺癌等多种恶性肿瘤中广泛表达的基因如P53基因等,都是可能的治疗靶点。
晚期甲状腺癌难于彻底切除,且多对放化疗不敏感,分子靶向治疗有望成为治疗的发展方向之一。
但目前甲状腺癌的分子靶向治疗多以抑制肿瘤新生血管为主,针对甲状腺癌特异性基因突变的治疗较少,尚未能做到“标本兼治”。
甲状腺癌分子靶向治疗的进一步发展有赖于从分子和细胞水平弄清楚各个靶点的具体结构功能和它们在甲状腺癌发生发展过程中的作用,并针对这些靶点尤其是关键靶点开发新药,做到针对若干关键基因的多药联合治疗[22]。
同时还应注意的是:
虽然大部分甲状腺癌可能源于单一基因突变,但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的,即存在遗传的异质性,随着肿瘤生长,可能带来新的基因突变,每一个患者都有与众不同的独特的基因谱,需要根据每一位患者个体基因组结构特征量体裁衣,设计出针对这个患者的独特和有效的治疗方案,作到真正的“个体化治疗”。
中华肿瘤防治杂志2006年9月第13卷第18期 CHINJCANCERPREVTREAT,September2006,Vol.13 No.18
癌症靶向治疗的最新进展
刘新垣1,2
1.中国科学院上海生科院生化与细胞所,上海200031
2.浙江理工大学生科院新元医学与生物技术所,浙江杭州310018
2 抗体治疗
抗体是目前靶标最明确的特异靶向药物,已经拥有巨大的市场。
目前,全球单克隆抗体有100000多种,工程抗体有1000多种,诊断和治疗用抗体约500多种,正在进行临床研究的抗体有100多种,已被FDA批准上市的抗体有24种,其中8个全长抗体用于肿瘤治疗,包括乳腺抗体Herceptin、治疗淋巴瘤的抗体Rituxan、治疗晚期结肠癌的抗体Avastin。
抗体治疗,一次剂量需数百毫克,故需8吨以上反应罐(数层楼高)生产才能满足市场需求,因而价格非常昂贵。
第二军医大学教授、浙江理工大学生科院新元医学与生物技术所钱其军提出了一种全抗体基因治疗肿瘤新构想,用腺病毒载体携带鼠巨噬细胞病毒启动子控制的Herceptin或Rituxan抗体基因,通过静脉注射病毒已取得明显的抗肿瘤效果[13],有可能只用显微镜才看得见的腺病毒,能代替15t反应罐,此研究如能成功,将成为抗体生产技术的一场革命[14]。
3 RNA干扰技术
RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是一种由短的双链RNA诱发的mRNA降解。
这种现象发生在转录后水平,又称为转录后基因沉默(post-tran-scriptionalgenesilencing,PTGS)。
RNAi只降解与之序列相应的单个内源基因的mRNA.催化放大的方式完全抑制相应基因的表达;
RNAi抑制基因表达的效应可以穿过细胞界限,在不同细胞间长距离传递和维持信号,甚至传播至整个有机体.这是很有前景的研究,曾数度被国际科学界评为十大成就之一。
接受了小干扰RNA(smallinterferingRNA,siRNA)基因药物治疗的移植瘤模型,可同时提高对化疗药物的敏感性。
如果能把RNA干扰技术和抗体治疗结合运用,或是联合2个甚至多个siRNA共同针对同一目的基因的不同位点将在肿瘤治疗方面取得重要进展。
在体内表达siRNA时,多数的siRNA表达载体依赖一种RNA聚合酶Ⅲ启动子,操纵一段小的发夹RNA(shRNA)在细胞中表达。
RNA聚合酶Ⅲ启动子包括人源和鼠源的U6启动子和人源的H1启动子,它可以在哺乳动物细胞中表达更多的小分子RNA,并且可以通过添加一连串的U来终止转录。
siRNA表达载体的优点在于可以通过带有抗生素标记的载体实现对靶基因的长期抑制,一般可持续数周甚至更久。
病毒载体也可用于siRNA的表达,优势在于能利用病毒的肿瘤特异性加强siRNA的特异性定位,而且转染更方便,效率更高。
中国实用外科杂志2011年5月第31卷第5期
甲状腺癌的分子靶向治疗
代文杰,朱化强
2甲状腺癌靶向治疗的理论基础
对于绝大多数DTC而言,手术加放射性碘及内分泌抑制治疗是经典的治疗方案。
放射性碘对于远处转移的DTC具有良好的治疗效果,10年存活率可达50%左右。
然而,也有少部分DTC对放射性碘治疗不敏感,而传统的放疗和化疗往往疗效甚微。
ATC的预后则更差。
在一项包含50例ATC的研究中,中位生存期仅为97d,1年和3年存活率分别仅为14%和8%,而全身化疗并不能改善ATC的预后。
因此,甲状腺癌迫切需要新的治疗方法,分子靶向治疗的快速发展给人们带来新的希望。
血管发生在肿瘤的生长和转移过程中都有重要的作用。
血管发生的机制十分复杂,参与此过程的多种蛋白,如血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)等,都是分子靶向治疗的潜在靶点。
BRAF是成人PTC中最常见的突变基因,也是甲状腺癌分子靶向治疗的重要靶点。
据统计,约有40%的PTC和25%的ATC存在BRAF基因突变。
BRAF基因属于RAF基因家族,位于7号染色体,编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。
RAF丝/苏氨酸蛋白激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)途径的入口处,它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接,调节细胞的生长和发育。
RET基因是甲状腺癌分子靶向治疗的另一个重要靶点。
该基因特异位点的点突变与MTC关系密切。
据报道,约95%的遗传性MTC和70%的散发性MTC是由RET基因突变引起[9]。
另外,RET基因的重排突变与PTC的发生关系密切,该基因5’端的跨膜区和胞内的酪氨酸激酶区可与不同异源基因重排形成RET/PTC基因,该类型重排使RET基因的启动子改变,从而激活该基因。
据统计,在30%~40%的PTC病人可以检测到RET/PTC基因的重排突变.
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