药厂提取工序清洁验证方案.docx

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药厂提取工序清洁验证方案

1.概述

2.验证目的

3.适用范围

4.职责

5.验证内容

5.1相关文件

5.2清洁方法描述

5.3验证方法

5.4异常情况及偏差处理

5.5验证结论与评定

6．附件

表1清洁记录

表2取样记录

表3实验记录

表4回收率实验记录

表5异常情况及偏差处理记录

1.概述

本公司生产的产品以片剂、颗粒剂为主，属于非无菌固体口服制剂，提取工艺基本相同，均为水提取，仅投料、加水量有区别，清洁方式相同，对提取工序的设备（提取罐1套，静止罐2套）进行清洁验证。

2.验证目的

通过对提取操作的验证，确认提取各岗位的清洁规程适用性，证明在生产过程中按清洁规程可以有效的控制微生物的污染，可以控制不同批次的交叉污染，确保产品的质量稳定性和均一性。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。

3．适用范围

本验证方案适用于XXXXXXXXXX有限公司提取工序的清洁验证。

4.职责

验证小组成员、姓名、职责如下

部门

姓名

职责

签名

日期

生产部

组织生产、清洁、验证操作

质量部

现场监督及取样

质量部

化验检测

生产部

方案及报告起草、培训

验证领导小组成员、姓名、职责如下

部门

姓名

职责

签名

日期

生产部

负责清洁过程的管理和评价

质量部

负责取样和检验的管理和评价

总经理

负责验证的最终评价

5.验证内容

5.1相关文件

文件名称

文件编号

存放地点

1

提取岗位标准操作规程

LR-JS-08

办公室

2

DT-2000型多功能提取罐清洁规程

LR-SC-45

办公室

5.2清洁方法描述

5.2.1打开出渣门.

5.2.2用饮用水清洁提取设备，通过高压水枪冲洗投料仓及出渣门.

5.2.3将提取储液罐进液阀关闭，打开输液管与排污管的连接阀，开启循环泵的饮用水阀门，用清水清洗输液管路。

，阀门连续打开关闭10次，清洗阀门；各支管、排污管阀门打开1分钟，进行清洗。

5.2.5用清洁专用抹布蘸饮用水擦拭设备、管道外壁污痕.

5.2.6填写清洁记录，记录见表1

5.3验证方法

5.3.1验证方法选择

选用棉签擦拭和饮用水冲洗，棉签擦拭法为清洁验证的常用方法，该方法可靠性强，简单易行。

饮用水冲洗和实际清洁操作相同，有代表性。

将两种方法相结合可以真实有效的反应清洁实际情况。

5.3.2验证关键部位

提取罐内壁，管路内径，过滤器内壁。

5.3.3最难清洁部位的确定：

1）A部位：

提取罐内壁底部均为筛网，表面最粗糙，为不易清洗的地方。

2）B部位：

管路选择位置较低的循环阀处，由于该处液位较低同时有循环阀，为不易清洁的部位。

3）C部位：

过滤器内壁底部，因为此处液位最低，同时所有药液均从此通过。

4）D部位：

贮液罐底部截门，因药液在此处停留时间较长，并且该位置液位最低。

5.3.4验证操作

被清洁品种选取本厂生产批量较大、批次较多的Y—XY。

清洁时间选择高温高湿的恶劣时段——每年的7月份，选择连续3批Y-XY产品进行清洁验证的考察。

验证实行

首先按《提取岗位标准操作规程》进行生产，结束后按《DT-2000型多功能提取罐清洁规程》进行清洁，将清洁情况记录于表1中，对清洁结果进行验证检查。

5.3.5验证合格标准

目测：

设备内外洁净明亮，无可见残留物及污迹。

用干净湿润棉签擦拭提取罐内壁、管路内腔、过滤器内壁，棉签应无污迹。

最后一次冲洗水应澄清透明。

对棉签和最后一次冲洗水进行TOC检测；对最后一次冲洗水进行微生物检测。

1）冲洗水微生物标准：

参照《细菌总数检验规程》（文件编号LR-ZL-52），《霉菌、酵母菌总数检验规程》（文件编号LR-ZL-53）进行检测。

杂菌菌落不得超过1000个/ml；霉菌和酵母菌总数不得超过25个/ml；大肠菌群不得检出。

2）擦拭法TOC值：

最小生产批量B以50kg（5×1010μg）计算，分析检测浓度设为C=10ppm，安全因子F=10，提取系统内表面积以20m2（2×105cm2）计。

则TOC应不大于（B×C/S/F），即TOC≤5×1010×10-5/2×105/10=0.25μg/cm2

擦拭法TOC标准分别为（A、C部位为5cm×5cm的方形区域；B、D部位为管道口至内部5cm处，其中管道内径为3cm，具体见5.4.6取样操作）

A、C部位≤5×5×0.25=6.25μg

B、D部位≤3.14×3×5×0.25=11.78μg

3）淋洗法TOC值：

最小生产批量B以50kg（5×1010μg）计算，分析检测浓度设为C=10ppm，安全因子F=10，淋洗液总体积V以100L（105ml）计。

则TOC应不大于B×C/V/F）,即TOC≤5×1010×10-5/105/10=0.5μg/ml

淋洗法TOC标准应为≤200×0.5=100μg

5.3.6取样操作

擦拭法

1）取样位置：

A、B、C、D四个部位

2）取样工具：

洁净灭菌的棉签、烧杯、具塞试管

3）取样面积：

A、C部位取样为5cm×5cm的区域（用不锈钢片作一个内径为5cm×5cm的模具）；B、D部位为管道口至内部5cm处（将棉签固定在10cm洁净木棍上）。

4）取样方法：

用饮用水润湿棉签，并将其靠在烧杯边去除多余的饮用水，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

A、C部位在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直见：

棉签擦拭取样图示意图。

棉签擦拭取样图示意图:

B、D部位围绕管道内壁顺时针从管道口外向里，擦拭过程应为5cm深。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭方向相反：

逆时针，从里和外。

擦拭完成后，将棉签放入试管中，用塞密封好，贴上标签，注明样品名称、取样部位、取样日期、取样人等相关信息，送交化验室。

淋洗法

1）取样位置：

提取至浓缩管路末端出液口。

2）取样工具：

不锈钢水舀、量筒、具塞锥形瓶

3）取样方法：

在清洁结束后，用100升饮用水淋洗提取罐内壁，并开循环30分钟，打开从提取通往浓缩的取样阀门，出水1min后，用大烧杯盛取淋洗水，用量筒量取200ml装入具塞锥形瓶中。

贴上标签，注明样品名称、取样部位、取样日期、取样人等相关信息，送交化验室。

5.3.7取样记录（见表2）

填写取样记录

5.3.8检测样品

对样品进行检测，检测项目见表3实验记录，并填写检测记录

5.3.9重现性

将连续3批次的Y—XY按验证方法进行清洁验证，将批3次结果进行分析，每批实验结果均应满足实验要求，否则向验证小组提出偏差报告。

每批次验证清洁后，第4天按验证方法重复操作，如第4天的实验结果均合格，暂定清洁有效期为3天。

回收率实验

实验方法

取表面光滑的不锈钢板5块（10cm×10cm），精密量取Wog（约5g）Y—XY提取液作为标准液，并测量其TOC值A1。

量取约500ml的Y—XY的提取液装入喷壶中，称总重W1，用喷壶向不锈钢板上喷入约5g的药液，喷完后称喷壶和药液总重W2，根据两次称重的差值换算成喷入钢板上药液的准确重量（W1-W2）。

用棉签按清洁验证取样操作擦拭不锈钢板，测量棉签TOC值A2。

计算得到回收率=Wo×A2/A1×（W1-W2）

按此方法将剩余4块不锈钢板进行回收率实验。

判断标准

将5个回收率的值进行分析，要求5个回收率的值均不得小于50%,5个回收率的变异系数RSD%不得超过10%。

将回收率实验结果填写在表4中。

5.4异常情况及偏差处理

如实验发生异常情况，试验人员应立即报告验证领导小组，对异常情况分析，并做出批示，如有偏差，进行记录并报送验证领导小组

填写异常情况及偏差处理记录（见表5）

5.5验证结论与评定

验证按预定方案进行，验证人员认真填写验证记录后，验证领导小组对验证的数据进行分析、评价，并检查验证是否有遗漏、方法有无修改、记录是否完全、实验是否符合要求，最终提出验证是否达到预期要求，是否需要进行补充验证，得出最终结论。

表1清洁记录

清洁产品名称

Y-XY

清洁品种批号

生产时间

年月日至年月日

清洁相隔天数

生产结束当天

清洁步骤

操作时间

操作人

负责人

检查人

是否光洁无污渍

1

打开出渣门.用高压水枪冲洗投料仓及出渣门.

时分~时分

是□否□

2

将提取储液罐进液阀关闭，打开输液管与排污管的连接阀，开启循环泵的饮用水阀门，用清水清洗输液管路。

时分~时分

是□否□

3

打开过滤器，取出过滤网后，关闭.用饮用水冲洗过滤网至无药污

时分~时分

是□否□

4

清洗过程中，阀门连续打开关闭10次，清洗阀门；各支管、排污管阀门打开1分钟，进行清洗

时分~时分

是□否□

5

用抹布蘸饮用水擦拭设备、管道外壁污痕.

时分~时分

是□否□

清洁产品名称

Y-XY

清洁品种批号

生产时间

年月日至年月日

清洁相隔天数

生产结束第4天

清洁步骤

操作时间

操作人

负责人

检查人

是否光洁无污渍

1

打开出渣门.用高压水枪冲洗投料仓及出渣门.

时分~时分

是□否□

2

将提取储液罐进液阀关闭，打开输液管与排污管的连接阀，开启循环泵的饮用水阀门，用清水清洗输液管路。

时分~时分

是□否□

3

打开过滤器，取出过滤网后，关闭.用饮用水冲洗过滤网至无药污

时分~时分

是□否□

4

清洗过程中，阀门连续打开关闭10次，清洗阀门；各支管、排污管阀门打开1分钟，进行清洗

时分~时分

是□否□

5

用抹布蘸饮用水擦拭设备、管道外壁污痕.

时分~时分

是□否□

表2取样记录

清洁产品名称

Y-XY

清洁品种批号

清洁时间

年月日时分至时分

清洁相隔天数

生产结束当天

取样部位

取样时间

取样方法

样品形式

取样面积/量

取样人

复核人

1

A部位：

罐内壁底部

时分~时分

擦拭法

棉签

5cm×5cm

2

B部位：

循环阀处

时分~时分

擦拭法

棉签

3cm×π×5cm

3

C部位：

过滤器下口

时分~时分

擦拭法

棉签

3cm×π×5cm

4

D部位：

贮液罐底部截门

时分~时分

擦拭法

棉签

3cm×π×5cm

5

提取管路末端出液口

时分~时分

淋洗法

淋洗水

200ml

清洁产品名称

Y-XY

清洁品种批号

清洁时间

年月日时分至时分

清洁相隔天数

生产结束第4天

取样部位

取样时间

取样方法

样品形式

取样面积/量

取样人

复核人

1

A部位：

罐内壁底部

时分~时分

擦拭法

棉签

5cm×5cm

2

B部位：

循环阀处

时分~时分

擦拭法

棉签

3cm×π×5cm

3

C部位：

过滤器下口

时分~时分

擦拭法

棉签

3cm×π×5cm

4

D部位：

贮液罐底部截门

时分~时分

擦拭法

棉签

3cm×π×5cm

5

提取管路末端出液口

时分~时分

淋洗法

淋洗水

200ml

表3实验记录

清洁产品名称：

Y-XY清洁品种批号

清洁时间

年月日时分至时分

清洁相隔天数

设备外观

目测结果

检查人

复核人

设备内外应洁净明亮，无可见残留物及污渍

是□否□

取样部位

样品形式

接受标准

实验结果

实验人

复核人

1

A部位：

罐内壁底部

棉签

外观无污渍

是□否□

TOC值≤6.25μg

2

B部位：

循环阀处

棉签

外观无污渍

是□否□

TOC值≤11.78μg

3

C部位：

过滤器下口

棉签

外观无污渍

是□否□

TOC值≤6.25μg

4

D部位：

贮液罐底部截门

棉签

外观无污渍

是□否□

TOC值≤11.78μg

5

提取管路末端出液口

淋洗水

应澄清透明。

是□否□

杂菌菌落应小于1000个/ml

霉菌、酵母菌总数应小于25个/ml

大肠菌群不应检出

是□否□

TOC值≤100μg

表4回收率实验记录

标准液重量

（Wo）

标准液TOC值

（A1）

喷壶+药液（W1）

喷壶+药液（W2）

药液重量

（W2-W1）

棉签TOC值

（A2）

回收率

Wo×A2/A1×（W1-W2）

钢板1

钢板2

钢板3

钢板4

钢板5

判定结果

5个回收率均应大于50%

大于10%□否□

5个回收率的变异系数应小于10%

RSD=%；小于10%□否□

实验人

复核人

表5异常情况及偏差处理记录

异常情况说明

验证小组意见

批准人意见

1

2

偏差

偏差处理意见

批准人意见

1

2