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白结合后被运输至肝,在25.羟化酶的作用下转变为
25一(OH)D.最后经肾小管’上皮细胞线粒体内的
1仪一羟化酶作用,转变成维生素D的生物活性形式
1,25.(OH)2D3.维生素D受体(vitaminDreceptor,
VDR)广泛表达于人体的细胞中,约3%的人类基因
直接或间接地接受维生素D内分泌系统的调节.
VDR分为nVDR(核维生素D受体)和mVDR(膜维
生素D受体)两大类.mVDR介导快速的非基因效
应,在小肠对ca的快速吸收,胰岛B细胞分泌胰岛
素,破骨细胞离子通道的开放,内皮细胞的快速迁移
等方面均发挥了重要作用.
1机体维生素D水平失衡与冠心病关系的流行病
学调查和试验研究
许多研究发现机体维生素D水平失衡与冠心
病发病密切相关.维生素D水平失衡可能是冠心
病的危险因素.25.(OH)D是VD在25一羟化酶
的作用下转化而来,目前的共识以25.(OH)D浓
度作为反映机体维生素D水平的指标.在血清中,
基金项目:
国家自然科学基金(30960137)
若25-(OH)D3&
lt;
50nmol/L
(1ng/mL=2.5nmol/L)为
缺乏,在50—75nmol/L为不
足,1&
gt;
75nmol/L为充足.
研究者对1739佛明罕
后代进行研究,经多变量分
析调整后,1,25-(OH)2D,的
水平不足或缺乏者与正常者
相比,罹患心血管疾病(如
心肌梗死,冠状动脉功能不
全,心脏衰竭)的概率高
62%.Mertens等研究
表明,低水平的25一(OH)D,与心血管疾病的风险增
加有关.Giovannucci等针对男性一项前瞻性研
究表明,与维生素D充足者相比,维生素D不足者
发生心肌梗死的危险性增加了1倍.而Holick_6
的研究发现,大剂量VD可致心血管系统的动脉粥
样硬化,钙化,心肌点状坏死与钙化交替存在.在
女性健康基础干预研究中,随机给予400U维生素D
加1g钙剂和仅安慰剂的两组受试者在全因病死率
或心血管病死率方面并无差别J.值得注意的是
有一些学者指出这次试验维生素D的用量太低,不
足以改善机体内维生素D水平的缺乏8J.这些研
究提示了机体维生素D水平缺乏或过高都可能与
罹患冠心病密切相关,但其致病机制和影响程度尚
不十分明确.
2机体维生素D水平失衡与冠心病发病的可能
机制
2.1维生素D水平与冠心病血管炎症冠心病的
各种危险因子可损伤冠状动脉内膜,从而使局部发
生炎性反应.炎性过程不仅促进了动脉粥样硬化的
发生发展,而且对动脉粥样硬化急性血栓形成并发
症的发生起了重要作用.
在动脉粥样硬化的启动部位,白细胞一旦附着
于内皮细胞,穿人内膜,炎性细胞即参与并延续局部
的炎l生反应.T细胞会释放一些炎性细胞因子(如
干扰素和淋巴细胞毒素),并可以刺激血管平滑肌细
医学综述2011年12月第17卷第23期MedicalRecapitulate.Dee.2011,Vo1.17.No.23
胞增殖,粥样斑块形成,促C反应蛋白产生和释放.
随着研究的深入,许多学者发现维生素D可以促进
细胞因子生成,调节巨噬细胞活性.维生素D还可
以与免疫细胞的VDR结合,下调巨噬细胞的活性,
从而减少动脉钙化和动脉粥样硬化的发生_9].
最近,对于1,25一(OH),D值&
80nmo~L的糖尿
病患者的巨噬细胞进行体外培养发现,1,25.(OH)D
可以通过减少乙酰化或氧化低密度脂蛋白胆固醇的
吸收来抑制泡沫细胞形成.相反,糖尿病患者巨噬
细胞VDR基因缺失会通过减少修饰性低密度脂蛋
白加速泡沫细胞形成.该研究得出结论,VDR信号
减少可能导致泡沫细胞形成和加速糖尿病患者的心
血管疾病的发生--.
2.2维生素D水平和冠状动脉钙化冠状动脉钙
化几乎总是与动脉粥样硬化斑块病变相关.近年来
发现,在动脉粥样硬化的病理过程中,不仅心血管局
部组织会发生钙化,在非粥样斑块区和其他部位也
存在广泛的钙沉积和钙超载.
已往研究认为心血管组织钙化是代谢紊乱导致
钙盐在组织细胞间被动沉积的结果.越来越多的证
据表明¨
血管钙化主要是血管平滑肌细胞发生骨
样变化的主动调节过程.表现为基质小泡,碱性磷
酸酶活性升高及细胞外非胶原基质蛋白(如骨桥蛋
白等)成骨样细胞表型的特征.Grases等研究发
现,正常治疗剂量VD不会造成大鼠动脉钙化,但超
过正常剂量倍的VD即可诱导大鼠主动脉中膜出现
弥漫性钙化,平滑肌细胞呈软骨样改变,动脉僵硬,
顺应性降低等典型的动脉硬化病理学改变,使动脉
失去弹性而引发动脉硬化.干扰素可诱导101.羟
化酶的基因表达及其在巨噬细胞中的活性.而局
部巨噬细胞产生的1,25.(OH),D可促进动脉粥
样硬化的发生.此外,在进展的动脉粥样硬化斑块
缺损中,巨噬细胞可能参与血管平滑肌细胞的表型
发生变化¨
使得血管平滑肌细胞获得成骨细胞
样特征.
2.3维生素D水平和冠心病心肌肥厚和血管平滑
肌细胞的增殖1,25.(OH),D是一种重要的参与
调节和维持心肌细胞结构和功能的激素.VDR及活
性10【一羟化酶存在于内皮细胞和血管平滑肌细胞,同
时1,25一(OH):
D刺激血管平滑肌生长因子¨
.
1,25一(OH):
D对血管平滑肌细胞存在双向影响,即
D.缺乏或超负荷均能刺激血管平滑肌细
胞增殖,因此,1,25-(OH)D剂量以及血浆浓度能
广泛影响动脉血管细胞的功能.
许多试验研究发现VDR基因剔除小鼠的组织
基质金属蛋白酶水平上调,而组织基质金属蛋白酶
可加剧损伤动脉硬化症中心肌细胞的重构,影响心
脏的收缩和舒张功能,并导致左心室肥厚.VD可
以调节在炎性反应中活化的巨噬细胞分泌的组织基
质金属蛋白酶的表达,而组织基质金属蛋白酶在血
管壁重构和心肌重构及粥样斑块破裂中起重要作
用.而根据人体横断面研究,维生素D缺乏与循环
中基质金属蛋白酶9浓度增加有关.组织基质金属
蛋白酶9主要降解Ⅳ,V,Ⅶ,X,Ⅺ型胶原,弹性蛋
白,纤维连接蛋白和蛋白多糖,抑制血管壁重塑和增
加不稳定型心绞痛的发生.Mantell等研究发现,
VD,可以诱导内皮细胞凋亡,主要是由于VD下调
抗凋亡蛋白Bc1.2,上调p53基因的表达,导致细胞凋
亡.而血管内皮生长因子阻止体外培养的内皮细胞
的凋亡主要是诱导抗凋亡蛋白Bc1.2和Bc1.2相关蛋
白A1的表达.VD不仅可以抑制内皮细胞的增殖
和迁移,而且在纤维蛋白胶和基质胶中可以抑制微
血管样结构的形成.
2.4维生素D水平与终末期的肾病患者易患冠心
病的关系许多研究证实活性维生素D具有调节血
钙磷,改善心血管功能和延缓慢性肾脏病患者生存
率的作用.处于终末期血液透析的肾病患者,营养
性维生素D缺乏,低剂量的1,25.(OH):
D.可能导致
患者的动脉粥样硬化和血管内皮功能障碍.慢性肾
衰竭患者,糖尿病的患者血管中膜会出现钙化,同时
往往存在左心室肥厚,收缩期的高血压等表现,因而
心血管疾病的患病率和病死率比一般人群大幅
升高].
终末期的肾病患者已经被记录存在动脉硬化和
血流介导的舒张功能降低,其中的一些异常也在轻
度至中度慢性肾病患者中被观察到¨
.最近的一项
研究结果显示,长期血液透析和接受积极注射维生
素D的患者有着明显的生存优势.大部分终末
期肾病患者维生素D不足,这种不足与不正常的大
血管管道和容量功能有独立的相关性,补充维生素D
可否改善动脉功能仍需前瞻性研究.
2.5维生素D水平与冠心病的其他表现的关系
冠状动脉不稳定粥样斑块破裂和血栓形成是冠心病
的主要病理表现.Timms等¨
发现在维生素D缺乏
的患者,补充维生素D可减轻斑块形成和破裂的产
生.在单核细胞中1,25.(OH),D还可以增加血栓
调节素的表达,减少组织因子的表达来增加抗凝血
效应J.VDR剔除小鼠多器官血栓形成的危险性
更高.这与抗凝血酶和血栓调节素表达下调
有关.
冠心病最重要的危险因子为高血压.流行病学
研究已经证实,机体内1,25.(OH)D水平和血压呈
?
3526?
医学综述2011年12月第17卷第23期MedicalRecapitulate,Dec.2011,Vo1.17,No.23
负棚火,补充维生素D可降低高血压患者和甲状旁
腺功能亢进患者的血压j.维生素D通过肾素-血
管紧张素.醛固酮系统对血压产生影响.许多研究发
现,1,25(OH)D可减少自发性高血压的大鼠血管
收缩反应,增强内皮依赖性血管舒张和动脉钾离子
通道的功能.而Nakane等列以持续分泌肾素的肿
瘤肾小球旁细胞株的As4.1细胞为载体进行VDR调
节肾素的研究,结果在As4.1上并未发现VDR受体.
所以,在生理状态下肾小球旁细胞内核受体途径的
抑制作用是否存在还有待于进一步实验证实.
冠心病患者机体内冠状动脉的供血与心肌需血
之间发生矛盾,心肌耗氧量增加.Scragg等对
1988~1994年以及2001~2006年参加美国健康和营
养调查的人群进行血清25一(OH)D水平,心率和收
缩压(肱动脉)的测定,并计算心率和收缩压乘积,心
率和收缩压乘积是临床上主要用于反映心脏做功,
心肌氧耗的指标,在一定程度上反映心脏冠状动脉
的血流供应.将实验结果进行年龄,性别,种族,肥
胖指数等因素校正后发现血浆维生素D水平降低会
增加心脏做功,但这仍有待于进一步的维生素D干
预实验加以证实.
3结语
在已进行的许多流行病学调查和临床,试验研
究都支持冠心病的发病与机体内维生素D水平紊
乱密切相关.因此,有必要深入地了解机体维生素
D水平与冠心病的作用机制,研究如何平衡机体维
生素D的水平来治疗及预防冠心病的发生,发展和
预后.目前,对于这一方面的研究,还存在以下几
个方面的问题:
①体内的维生素D水平过高或过低
都可能会引发冠心病.那体内的维生素D水平应
控制在什么范围内才比较理想?
②针对冠心病患
者及有冠心病危险因素的人群,如何合理补充维生
素D?
要解决以上的问题,需进一步探索维生素D
与冠心病的关系,完善机体的维生素D水平与冠心
病系统的作用机制,才能为临床冠心病的防治开辟
新的方向.
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收稿日期:
201l-05.11修回日期:
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