难治性血液病专题第5章 难治性多发性骨髓瘤Word文件下载.docx

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继发耐药是指在初治时有治疗反应，但在后来的治疗过程中疾病出现进展。

大约30%-50%的MM患者在初治时即表现出对化疗无效，即使有效者最终也难免复发。

目前认为，MM患者耐药的机制主要有如下3个方面：

①.靶部位血药浓度降低：

药物转运蛋白的存在使细胞内药物被不断泵出，导致作用靶点局部的血药浓度降低。

此外，由于谷胱甘肽及其相关酶类的作用加速了药物代谢，也使血药浓度有所下降；

②.药物靶向变异：

主要包括靶基因突变以及DNA修复加快等；

③药物诱导的凋亡过程被抑制：

IL-6、Fas/FasL途径改变以及骨髓微环境中的黏附分子等都可以阻止药物诱导的肿瘤细胞凋亡。

在上述耐药机制中，最主要也是研究得最多的是多药耐药（multi-drugresistance，MDR）。

耐药细胞的细胞膜上过度表达mdr-1基因产物（一种相对分子质量为170000的膜糖蛋白），这种P糖蛋白可以依赖ATP获得能量，将药物泵出细胞外。

当肿瘤细胞对某一药物发生耐药后，会对结构和功能完全不同的其他药物也发生耐药。

检测发现，初治患者P糖蛋白阳性率不超过10%，明显低于复治患者，且初治患者浆细胞表面P糖蛋白的表达率与对初次化疗的敏感性呈负相关。

MM患者对常规治疗药物中的长春碱类、蒽环类以及鬼臼类药物的耐药都与P糖蛋白有关。

此外，骨髓瘤细胞增殖速度缓慢，对细胞毒药物的敏感性不及增殖迅速的肿瘤细胞。

同时，微小残留病灶的存在成为MM容易反复复发的根源，大大降低了患者的无病生存期和治愈率。

（三）.疾病早期难以发现，容易漏诊

多发性骨髓瘤起病隐匿，进展缓慢，早期症状千变万化，往往易被患者或医生忽视，或被误诊为其他疾病。

部分患者首发症状为腰腿痛，常常自认为是老年性骨质疏松，即使前往医院也往往就诊于骨伤科，加之部分其他专业的医生对多发性骨髓瘤认识不足，警惕性不高，忽视了针对该病进行必要的进一步检查。

有的患者早期仅仅表现为轻度贫血，或者因为蛋白尿或肾功能不全而被当作肾脏疾病诊治。

更有患者因严重溶骨病变引起病理性骨折为首发症状，但因对本病没有足够的重视而贻误治疗时机。

还有的病人因感染、胸腹水等症状起病，更是难以早期明确诊断。

此外，MM的诊断技术，尤其是M蛋白的鉴定在我国还不是非常普及，能够及时、正规、有效得到治疗的MM患者非常有限。

鉴于上述原因，大多数多发性骨髓瘤患者在最后确诊时疾病多已发展至中晚期，这在一定程度上也增加了治疗难度。

（四）.并发症多，患者对治疗的耐受性差

本病易并发各种器官系统损害，常见并发症包括：

骨质破坏、肾功能不全、高钙血症、感染、造血功能损害、高黏滞综合征、淀粉样变以及神经系统损害等等。

这些并发症的产生主要是由于大量M蛋白在组织器官中沉积或在血液中循环，正常的免疫球蛋白水平下降以及骨髓瘤细胞直接浸润所造成的。

其中，肾功能不全和感染往往是MM患者死亡的重要原因之一。

由于这些并发症的存在使得患者的一般状况较差，在治疗中需要考虑和处理的问题繁多，加之病人多为老年患者（平均初诊年龄65岁），合并其他基础疾病（如高血压、糖尿病、心脏病等）的几率较高，难以耐受大剂量的放、化疗，限制了细胞毒药物和糖皮质激素的应用，在一定程度上影响了治疗效果。

二．临床表现及辅助检查

（一）.临床表现

1．贫血患者常表现为正色素正细胞性贫血，可由多方面因素引起，如

肿瘤细胞浸润骨髓、肿瘤细胞分泌的IL-6等细胞因子抑制造血功能、肾功能损害导致内源性促红细胞生成素产生减少以及红细胞本身寿命缩短等。

2．感染许多多发性骨髓瘤患者是由于出现急性感染就诊而被发现的。

由于患者正常免疫球蛋白降低，使体内抗体产生减少，表现为体液免疫缺陷，容易出现反复感染。

一般常见感染部位为呼吸道和泌尿系统。

病原菌多为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、单纯疱疹病毒等。

3．肾功能损害50%的患者早期因浮肿、血尿、蛋白尿而至肾脏科就诊，甚至被长期误诊为慢性肾炎、肾病综合症、间质性肾炎等。

引起肾脏损害的主要原因是M蛋白在肾组织中沉积，免疫球蛋白轻链从肾小球滤过后又肾小管重新吸收，造成肾小管损害。

此外，高钙血症、脱水、高尿酸血症、感染毒素等都是加重肾脏损害的因素。

4．骨痛大约75%的患者在就诊时有骨痛，有的患者有半年以上的反复背痛史。

疼痛部位多为腰背部，起初较轻微，呈间歇游走性，活动后可加重。

数周或者数月后逐渐发展为持续性疼痛，甚至出现病理性骨折，如胸腰椎压缩性骨折或锁骨、肋骨等骨折。

5．高尿酸血症及高钙血症由于肿瘤细胞溶解、溶骨改变以及肾功能损害，患者多出现高尿酸血症和高钙血症。

严重高钙血症者可出现恶心、呕吐、烦躁、脱水，神志模糊甚至昏迷。

6．出血倾向多表现为皮肤紫癜和黏膜渗血，晚期患者可以出现内脏及颅内出血。

引起出血的原因主要是血浆中的单克隆免疫球蛋白（M蛋白）包裹血小板和凝血因子，使血小板黏附聚集能力下降，干扰凝血因子的功能，尤其是影响纤维蛋白单体聚集。

此外，由于肿瘤细胞浸润骨髓，引起血小板数量下降以及血黏度增高，微循环受影响，毛细血管脆性增大，加重出血。

7．高黏滞综合征由于血清免疫球蛋白显著升高，血黏度增加，尤其是当IgG超过50g/L，IgA超过70g/L，IgM超过40g/L时常出现头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、皮肤紫癜等症状，严重者还可以出现呼吸困难、充血性心力衰竭和昏迷等。

8．多发性神经病变多发性骨髓瘤患者中有5%-15%伴有周围神经炎，可能与M蛋白作用于神经鞘膜有关，临床上表现为非对称性运动和感觉神经病变，肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。

9．淀粉样变大量M蛋白的轻链可变区片段或者整个单克隆轻链沉积在组织中，引起相应的器官功能障碍。

表现为乏力、体重减轻、水肿、呼吸困难、皮肤黏膜出血以及舌、腮腺、肝脾肿大等，有时也可发生充血性心力衰竭。

IgD型及轻链型骨髓瘤较易并发淀粉样变。

10．器官浸润多发性骨髓瘤出现其他器官浸润的情况较为少见，个别患者可能出现肝脏肿大。

在疾病晚期偶可在头颅或肋骨等部位出现软组织肿块。

（二）辅助检查

1．血象多有正色素正细胞性贫血，可随病情进展而加重。

至晚期可以出现全血细胞减少。

2．骨髓象骨髓增生活跃，浆细胞比例达10%-95%。

骨髓瘤细胞常成堆分布，形态大小不一，可发现双核或三核浆细胞，少数可见多核浆细胞。

当浆细胞比例小于10%时，细胞形态畸形显得尤为重要。

3．血清蛋白检查血清球蛋白升高，白蛋白多降低。

血清蛋白电泳显示在区带之前或在2与之间出现单株峰（M蛋白），即为单克隆免疫球蛋白，而正常球蛋白减少。

少数患者血清蛋白电泳未见M蛋白，但尿中出现大量免疫球蛋白（本周蛋白），属于轻链型MM。

仅有1%左右患者在血清和尿中均无M蛋白出现，属于不分泌型MM。

进一步还可通过免疫固定电泳鉴定M蛋白的成分和类型。

4．影象学检查X线摄片可以发现颅骨、脊柱、骨盆、肋骨、锁骨、股骨上段等扁平骨部位存在溶骨性改变，表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透光缺损区，边缘清晰，周围无新骨形成。

MRI对早期溶骨性改变更为敏感，可发现X线摄片尚无法检出的病灶。

5．其他生化指标

（1）红细胞沉降率（ESR）因M蛋白包裹红细胞，使其表面的电荷排斥力降低，红细胞呈缗钱状排列，使红细胞沉降速率增块。

（2）血清乳酸脱氢酶（LDH）MM患者LDH多增加，其升高程度与疾病活动性及严重程度相关。

（3）2微球蛋白血清2微球蛋白水平是判断疾病预后与疗效评价的重要指标，其水平高低与疾病活动程度呈正相关。

（4）IL-6水平因MM中肿瘤细胞分泌大量IL-6，故血清IL-6水平往往显著升高，其水平可以反映MM的病情轻重。

（5）C-反应蛋白（CRP）在MM患者中CRP浓度与IL-6水平呈正相关，故活动期患者CRP升高，也可作为病情严重程度与预后的预测指标。

（6）碱性磷酸酶（AKP）一般正常或轻度升高，此点可与实体肿瘤转移导致的溶骨病变相鉴别。

6．免疫球蛋白重链（IgH）基因重排克隆性IgH基因重排可作为骨髓瘤细胞恶性克隆的标志，不受临床分期和免疫类型的影响，也可作为确诊MM的有利依据之一。

三．诊断

（一）诊断标准

多发性骨髓瘤的诊断主要依据如下三点：

①骨髓中出现大量克隆性增生的

浆细胞；

②血清或尿中出现M蛋白；

③广泛溶骨病变或骨质疏松。

目前国际上MM的诊断标准有多种，至今尚未完全统一，但其本质都围绕上述三点。

国内诊断标准如下：

1．骨髓中浆细胞大于15%，并可见异常浆细胞或者组织活检证实为浆细

胞瘤。

2．血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），其中IgG>

35g/L，

IgA>

20g/L，IgM>

15g/L，IgE>

2.0g/L，或尿本周蛋白>

1.0g/24h。

3．无其他原因能够解释的广泛溶骨性病变或者骨质疏松。

（二）临床分期

目前临床工作中最常用的是Durie-Salmon分期法，主要评估患者的总体肿

瘤细胞负荷：

I期：

①血红蛋白>

100g/L；

②血清钙正常；

③骨骼X线检查正常或只有孤立性溶骨损害；

④血清M蛋白水平较低：

IgG<

50g/L；

IgA<

30g/L；

尿本周氏蛋白<

4g/24h。

II期：

各项指标介于I期和III期之间。

III期：

①血红蛋白<

85g/L；

②高钙血症；

③广泛溶骨损害；

④血清M蛋白水平较高：

IgG>

70g/L；

尿本周蛋白>

12g/24h。

每一期又根据有无肾功能损害分为A、B两型：

A型肾功能正常，血清肌酐<

176.8mmol/L；

B型存在肾功能损害，血清肌酐≥176.8mmol/L。

（三）鉴别诊断

1．意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）MGUS多无明显的临床症

状及体征，血清免疫球蛋白水平呈现单一类型升高，但一般IgG<

30g/L，IgA<

10g/L，尿本周蛋白≤1.0g/24h。

骨髓中浆细胞比例多小于10%，且无明显溶骨病变。

2．原发性巨球蛋白血症本病系由多种原因引起血清中出现大量单克隆免疫球蛋白IgM,患者多有贫血、出血、肝、脾、淋巴结肿大以及头痛、头晕、视物模糊等高黏滞综合征表现。

本病与多发性骨髓瘤最显著的差别在于很少出现肾功能损害和溶骨改变。

骨髓中主要为淋巴样浆细胞浸润。

3．实体肿瘤转移性溶骨改变肿瘤转移性溶骨病变多同时伴有新骨形成，血清碱性磷酸酶显著增高。

骨髓活检或病变部位骨活检可见成堆肿瘤细胞。

4．反应性浆细胞增多多种疾病如病毒感染、自身免疫性疾病、肝脏疾病、免疫缺陷、恶性肿瘤等均可以出现继发性浆细胞增多，但多有原发疾病的相应临床表现，骨髓中浆细胞数量极少超过30%，且浆细胞形态基本正常。

血清或尿中无M蛋白成分，免疫球蛋白重链基因重排阴性。

5.浆细胞白血病（PCL）本病的显著特征是外周血中浆细胞占白细胞总

数的20%以上或者浆细胞绝对计数大于2x109/L。

PCL可以分为两种：

一种是原发性，占60%左右，另一种为继发性，由MM转化而来，占40%左右。

原发性PCL比MM更容易出现髓外浸润（如肝、脾、淋巴结肿大，髓外浆细胞瘤等），贫血、血小板减少、高钙血症以及肾功能损害也更为常见，治疗反应较MM更差。

四．治疗

（一）治疗原则及目的

1．年龄小于50岁的患者推荐使用VAD等方案诱导化疗，之后在大剂量化

疗基础上进行造血干细胞移植。

2．年龄大于70岁的患者首选MP方案，若疾病进展迅速可考虑采用联合化

疗。

3．年龄界于50-70岁之间者根据具体情况尽量采用大剂量联合化疗。

4．积极对症支持治疗，如止痛、预防感染、输血、保护肾功能等等。

5．对年轻患者治疗以最大限度争取达到疾病完全缓解，延长生存期为目

的，对老年患者（尤年龄大于70岁者）则以支持治疗，改善生活质量为主要目的。

（二）治疗措施

1．一般性治疗

多发性骨髓瘤患者常常伴有骨质破坏、高钙血症、肾功能损害、感染、高

黏滞综合征等并发症。

这些并发症不仅会严重影响患者的生活质量，降低对治疗的耐受性，有时甚至会危及患者生命。

支持治疗的目的就是尽可能地减少上述并发症的危害，改善患者的生活质量，并为化疗等其他治疗手段创造条件。

对有骨质破坏的患者可以给予补充钙质及维生素D，对疼痛明显者可以适当使用镇痛药物。

对抑制骨质破坏最为有效的药物当属双膦酸盐。

双膦酸盐不仅可以抑制骨骼中羟膦灰石的吸收，还能减少破骨细胞的分化和动员。

目前，临床上应用较为广泛的是第二代（帕米膦酸纳，商品名“阿可达”）和第三代双膦酸盐（唑来膦酸盐，商品名“择泰”）。

唑来膦酸盐是目前作用最强的双膦酸盐，给药方便，起效迅速，作用持续时间长，患者耐受性好。

对于由骨质破坏引起的高钙血症应增加补液量，给予利尿剂促进钙排泄，必要时应用降钙素，严重高钙血症者需要进行血液透析以迅速降低血钙浓度。

对尚无肾功能损害的患者要提供足够补液量，防止血钙及血尿酸水平过高，尽量避免使用影响肾功能的药物；

对已有肾功能不全的患者要进行饮食控制，在保证充足热量的前提下，限制蛋白质和高磷食物的摄入，补充必须的氨基酸、维生素、矿物质和微量元素。

对贫血较为严重者可以给予促红细胞生成素（EPO）。

对发生感染的患者除给予敏感、足量的抗菌素治疗外，还可以应用大剂量丙种球蛋白，增强患者的免疫力。

对高黏滞综合征最有效的治疗手段是进行血浆置换，但不宜短期内连续多次反复进行。

2．化疗

由于骨髓瘤细胞常常表现出对常规化疗耐药，故常规化疗的有效率仅为

40%-60%，完全缓解率（CR）低于5%，中位生存期仅3年左右，5年存活率约为25%，能存活10年以上者不足10%。

尽管近年来发现，大剂量化疗（至少对年轻患者而言）可以提高疾病缓解率，延长MM患者的生存期，但对大多数患者而言，常规化疗仍是主要的治疗手段，下面介绍一些常用的化疗方案。

（1）MP方案：

1969年，Alexanian等首次使用马法兰加强的松治疗多发性骨髓瘤，对初治患者的有效率达到50%-60%。

长期以来，MP方案被普遍认为是治疗MM的经典标准方案。

具体用法为：

马法兰8mg/m2/d,d1-d4口服，强的松60mg/m2/d,d1-d4口服，每4-6周重复1次，至少使用3个疗程至1年。

（2）联合化疗：

20世纪70年代，研究者为进一步提高MM的疗效，开始采用联合化疗的方法治疗多发性骨髓瘤。

各国的大宗临床对照试验表明，联合化疗的疗效可达70%-90%，显著高于MP方案，但对患者的生存期似乎没有明显改善。

以下为几种常用的联合化疗方案：

①M2方案：

长春新碱1.2mg/m2/d静脉注射，d1，卡莫司汀20mg/m2/d口服,d1，马法兰8mg/m2/d口服，d1-d4，强的松60mg/m2/d口服，d1-d14，环磷酰胺400mg/m2/d静脉注射，d1，每35天重复。

②VAD方案：

长春新碱0.4mg/d，d1-d4，持续静脉滴注24小时，多柔比星9mg/m2/d,d1-d4，持续静脉滴注24小时,地塞米松40mg/d，d1-d4，d9-d12，d17-d20口服或静脉滴注，每28-35天重复。

此方案的独特之处在于针对骨髓瘤细胞增殖缓慢的特点，将化疗药物连续持续滴注借以杀灭更多的肿瘤细胞。

此外，因所有药物均不通过肾脏排泄，故对存在肾功能不全的病人也较为安全。

但由于该方案中糖皮质激素用量较大，其相关不良反应（如感染、糖耐量异常、消化道溃疡）的发生率相对较高。

该方案对初治MM患者的有效率超过80%，完全缓解率可达10%-20%左右。

对复发及难治MM患者的有效率可达50%-75%。

尽管VAD方案对多数患者有效，但其不可避免的毒副反应和因需要连续注射所带来的不方便也是无法忽视的一个问题。

因此，有研究者提出了聚乙二醇脂质体阿霉素（商品名：

楷莱，Caelyx）联合长春新碱以及口服地塞米松的DVd方案。

该方案用脂质体阿霉素代替传统的阿霉素，同时减少了地塞米松的用量，具体用法为：

楷莱40mg/m2静脉注射,d1,长春新碱1.4mg/m2（最大剂量2.0mg/m2）静脉注射,d1，地塞米松40mg/d,口服,d1-d4。

临床试验证明，该方案对初治或者复发/难治性MM患者是有效而安全的。

DVd方案最大的特点在于用脂质体阿霉素代替传统阿霉素,不仅使组织分布浓度提高，而且降低了阿霉素的毒性作用。

此外，第二个优点是糖皮质激素用量显著小于VAD方案，大大降低了糖皮质激素所带来的不良作用，对无法耐受大剂量激素的患者尤为适宜。

此外还发现，DVd方案具有VAD方案所没有的抗血管生成作用。

M.A.Hussein在2004年ASCO会议上报道了关于DVd与VAD方案对比治疗175例初治MM患者的多中心随机对照研究。

结果显示，DVd组与VAD组的治疗反应率分别为44%和39%，DVd组的3/4级粒细胞缺乏发生率显著低于VAD组。

患者的住院及至门诊复诊时间明显少于VAD组。

尽管每一化疗周期内DVd组的药费较VAD组高，但DVd组每例患者在住院及门诊诊治的总费用低于VAD组，前者的成本效益比值显著优于后者。

由此可见，DVd方案在疗效上与VAD方案相当，但不良反应较少，治疗总费用更低。

对复发及难治患者来说，DVd方案的总体治疗反应率为22%，接近完全缓解率（NCR，以M蛋白下降>

90%作为接近完全缓解标准）不足5%。

虽然DVd方案可以显著降低患者的新生血管密度，但对无进展生存率并无影响。

除脂质体阿霉素外，其他用于MM治疗的脂质体蒽环类药物（如脂质体柔红霉素）也正处于研究当中，初步结果显示是安全而有效的，但迄今尚无与其他方案相比较的详细报道。

③其他方案：

其他联合化疗方案还包括VMCP、ABCM、VAMP等，大部分是上述药物的不同组合方式。

总的来说，化疗应进行至患者达到平台期为止，进入平台期的患者M蛋白稳定在较低水平，无疾病进展表现。

患者达到平台期后应定期随访监测，一旦出现疾病进展迹象应重新积极开始治疗。

大量研究资料表明，在平台期内继续进行维持治疗并不能显著改善患者的生存状态。

3．沙利度胺及其类似物

沙利度胺（thalidomaide,反应停）在20世纪50年代曾用于治疗妊娠呕吐，

后因导致胎儿畸形而被禁用于孕妇。

沙利度胺的作用机制非常复杂，到目前为止还未完全阐明，可能与下列因素有关：

抑制血管生成、影响骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的生长、调节细胞因子的分泌和生物活性以及调节细胞间黏附作用等。

体外及动物实验证明，沙利度胺具有抗血管生成作用，可以抑制TNF-，从而减少IL-6的分泌。

鉴于新生血管形成和IL-6等细胞因子在MM的发生发展中具有举足轻重的作用，国外研究者在上世纪末本世纪初开始尝试使用沙利度胺单药治疗多发性骨髓瘤，取得了令人鼓舞的效果。

对复发/难治MM患者而言，传统化疗的疗效非常有限。

1999年，美国阿肯色州医科大学（UAMS）首次报道了采用沙利度胺单药治疗169例复发/难治MM患者的II期临床试验结果。

在该研究中，沙利度胺的初始剂量为200mg/d，之后每2周增加200mg/d，根据患者的耐受性进行调整，最大剂量为800mg/d。

该研究结果显示，在沙利度胺单药治疗8个月后，31%的患者获得部分缓解（M蛋白下降≥50%），14%的患者获得完全缓解或接近完全缓解，治疗相关死亡率为零。

在可评价的79例无细胞遗传学异常的患者中，3年总体生存率（OS）和无事件生存率（EFS）分别为40%和20%，而具有细胞遗传学改变患者的生存率则相应降低。

欧洲和澳大利亚的临床研究也证实，沙利度胺单药治疗可以使30%-40%的难治性MM患者出现治疗反应，患者的生存期普遍延长1年左右。

Bergsagel首次采用微阵列分析的方法证明沙利度胺联合地塞米松对MM的所有亚型均有效。

对复发/难治性MM患者，沙利度胺联合地塞米松的有效率达到50%左右，与单用沙利度胺相比，患者出现治疗反应的时间提前。

对高强度化疗后达到部分缓解的患者给予沙利度胺和地塞米松可以使52%的患者的M蛋白水平下降92%以上。

针对移植后复发患者进行的III期临床试验表明，沙利度胺联合地塞米松较单用地塞米松可以获得更高的完全缓解率。

Weber等采用沙利度胺联合地塞米松治疗42例原发或继发耐药的MM患者，具体用法为沙利度胺200mg/d,每2周增加200mg/d,最大剂量达800mg/d；

地塞米松20mg/m2,d1-d5,d15-d18以及之后每个月的第1-5天。

结果显示，24例（52%）患者获得部分缓解（M蛋白下降超过50%），达到缓解的中位时间为1个月，缓解状态持续时间超过10个月。

沙利度胺与化疗联合应用的治疗反应率可达60%左右，患者中位生存期接近1年半。

沙利度胺联合地塞米松以及化疗可以使MM复治患者的治疗反应率达到50%-70%左右。

2003年，HusseinMA采用沙利度胺联合DVd方案治疗50例初治和50例复发/难治MM患者，具体方案为：

楷莱40mg/m2，d1，长春新碱2mg，d1，地塞米松40mg/d，d1-d4。

同时沙利度胺从50mg/d开始给药，每周增加50mg/d，直至400mg/d。

DVd方案每4周重复1次，至少6个疗程，获得最佳治疗反应后再巩固2个疗程。

研究结果显示，初治和复发/难治患者的完全缓解率和接近完全缓解率（CR+NCR）分别为46%和47%，超过80%的患者进入疾病稳定状态。

由此可见，DVd-T方案能够获得与大剂量化疗同等的治疗反应率，在适当的支持治疗下患者可以安全耐受。

目前，沙利度胺已被认为是复发/难治MM患者的