肺动脉高压诊治进展Word格式.docx
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新分类方法有以下特点。
1.停止使用原发性肺动脉高压”(Primarypulmonaryhypertension,PPH)的诊
断名称:
PPH最初用于描述肺血管硬化引起的PH,近50年来PPH用于病因
不清的PH,而食欲抑制剂、结缔组织病、门脉高压等已知病因引起的PH都
归为继发性PH。
由于继发性PH这一概念包含病因庞杂,易引起使用的混乱,因此在第二届世界PH会议Evian分类中已被停止使用,而PPH的诊断名称在临床和科研使用时间长达50多年,并为医学界广泛熟悉和接受,因此当时的仍被保留。
近年在部分PPH患者中骨形成蛋白II型受体(Bonemorphogeneticproteinreceptor-II,BMPR-II)基因突变的发现,促使新的分类标准中用特发性肺动脉高压“IPAH的诊断名称取代“PPH”
2.增加以遗传学为基础的家族性肺动脉高压分类:
约有50%的FPAH和10
-26%左右的散发性IPAH存在染色体2q33上的编码BMPR-II基因突变。
BMPR-II属于TGF-?
受体超家族成员,BMPR-II激酶结构异常可引起受体功能
发生显性失活效应,肺动脉平滑肌细胞(PASMS)异常增殖及凋亡抵抗,引起PAH。
已发现46种BMPR-II基因突变类型,其中60%的BMPR-II基因突变可提前中止转录过程。
但是BMPRII基因突变的外显率不高,携带BMPR-II
基因突变人群中仅有15-20%可发生PH,迄今世界上也只有70例BMPR-II
基因突变发生IPAH的报道,因此其他遗传及环境因素在PAH发病中的作用还有待进一步研究。
3.对肺静脉闭塞病(PVOD)和肺多发性毛细血管瘤(PCH)重新进行分类:
在1998年PH的Evian分类标准中,PVOD和PCH被分别划分在两个不同类别中,现已发现PVOD和PCH不仅在肺实质均有肺含铁血黄素沉积、间质性肺水肿、淋巴管扩张,肺动脉内膜增厚、血管中层平滑肌增生及动脉丛样改
变,而且在应用前列环素治疗时,两者又都可能发生肺水肿,在病理特点和临床表现方面很相似,这提示这两种疾病可能重叠存在。
由于两者均具有肺小动脉组织学改变,临床表现也类同与IPAH,因此在PH新分类中被共同列在
因肺静脉和/或毛细血管病变所致的PAH这个亚类。
PVOD和PCH病情凶险,病况常急转直下、预后差,用扩血管药易发生肺水肿,因此一旦诊断,应考虑肺移植手术。
4.对先天性体-肺循环(S-P)分流性疾病进一步分类:
S-P分流性疾病PH
发生率差异很大(10-90%),心内缺损的部位和大小有关。
根据先天性体-肺循环分流性疾病缺损的位置、大小,是否属于复杂型及手术后缺损纠正的程度进行划分,可以解释不同病因的先天性心脏病,其PH的发展和对血管扩张治疗反应的不同。
PH发生时间在单纯的先天性心脏缺损中,如动脉导管未闭和室间隔缺损要早于房间隔缺损,而在联合房室间隔缺损或大动脉共干等其他复杂先天性心脏病则PH发生的时间更早。
除心内缺损部位外,PH发生也与缺损大小及分流量大小有关。
在室间隔缺损直径小于或等于1.5cm分流量较小时,Eisenmenger综合征发生率仅为3%,而当缺损直径大于1.5cm
分流量较大时,发生率则高达50%,因此对心内畸形进行早期纠正可防止PH
发生。
、PAH的易患因素
1、结缔组织疾病(CTD):
PH是结缔组织疾病重要的并发症,发病率约2%,
以妇女和老年者多见。
其中进行性系统性硬化(尤以CREST综合征)最多见,发病率为9%,其次为系统性红斑狼疮和混合结缔组织疾病。
类风湿关
节炎、皮肌炎和原发性干燥综合征发生PH的较少见。
目前尚无CTD发生PH
的确切流行病学资料,但在美国NIH登记的236例不能解释的PH中,18例确诊为结缔组织疾病引起。
CTD相关性PH发病机制不明,可能与肺的雷诺
氏现象-肺血管痉挛有关,而抗核抗体、类风湿因子、IgG抗体在肺血管壁的沉积说明免疫反应也发挥了重要作用。
2、门脉高压和肝病:
慢性肝病和门脉高压容易发生PH,美国NIH和法国的
两组门脉高压患者中分别有8%和13%存在PH;
—项回顾性尸检材料表明,
PH发生率在肝硬化和门脉高压者中高达0.73%,而PH在总的尸检者中发生
率仅为0.13%,前者是后者的近六倍;
在两组因肝病行肝移植患者的研究发
现:
PH发生率分别为4%和5%;
另外两项前瞻性研究也表明:
2%的肝硬化
和门脉高压患者有PH。
其发生机制尚不清楚,可能是正常情况下由肝脏清除的血管收缩物质和血管增殖物质由门—体分流直接进入肺循环,从而产生
PH。
3、HIV感染:
自1987年Kim和Factor首先报道一例同性恋HIV感染者发
生PH以来,文献上已有近200例相关报道,根据一组1200例HIV感染者的报告材料,PH发生率0.5%;
而瑞士(3349例)和法国的HIV感染者中,5
年PH发生率分别为0.57%和0.1-0.2%。
可能是HIV通过逆转录病毒有关介
质(如细胞因子和生长因子等)的释放,激活巨噬细胞和淋巴细胞,引起PH。
在HIV感染者中,以静脉注射药物吸毒者较易发生PH,约占42%-56%,其
原因可能与静脉注射异物使肺动脉栓塞,同时存在感染(如病毒性肝炎)、肝病、门脉高压等有关。
导致PAH。
4、抑制食欲药物:
服用阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等抑制食欲药物可能
世纪六十年代末期瑞典、澳大利亚、德国因服用阿米雷司,不明原因的PAH病例报告增加了20倍。
在服用阿米雷司者中近2%可发生
PH,发生PH的相对危险性是未服此药者的52倍。
在Brenot等报告的一组73例IPAH中近25%服用过抑制食欲的药物。
国际特发性肺动脉高压研究组织(IPPHS)发现,抑制食欲药物和PH存在明显相关关系,相对危险为6.3(95%可信限3-13.2),且与服药时间呈明显
相关,大于3月者相对危险估计23.1(95%可信限6.9-77.7)。
阿米雷司等抑制
食欲药物产生PH的机制可能是:
促使5羟色胺(5-HT)从血小板释放,并抑制5-HT的再摄取。
游离的5-HT使肺血管强力收缩和肺血管平滑肌增殖,并通过促进血小板聚集使肺循环局部微循环血栓形成,从而使一些遗传易感者发生PAH。
5、其他:
1)性别:
PH发病率在女性至少是男性2倍,IPAH在育龄女性多见。
IPPHS的材料表明IPAH中近期有妊娠史者比一般女性人群要多,在妊娠期间也有发生IPAH的报告。
2)脾切除:
现已发现一些溶血性贫血者(如地中海贫血、遗传性裂口
红细胞症等)脾切除后发生PH危险性较大,可能由于脾切除后因脾过滤作
用丧失,使血循环中长期滞留的异常红细胞激活血小板,后者进入肺血管床中发生血栓栓塞。
最近Hoper等报告61例脾切除者,11.5%有PH(此7例患者因特发性血小板减少性紫癜、球形红细胞症和创伤原因而切脾),确诊时病情一般较重,自脾切除到PAH诊断时间间隔为4-32年。
脾切除发生PH者的肺组织病理改变与IPAH相似,表现为肺动脉内膜纤维化、丛状损害和多发小肺动脉内血栓形成。
3)现已发表的系列病例或个案报道表明PH其他可能的易患因素还包
括甲状腺疾病、血红蛋白病(如镰刀细胞病、地中海贫血、慢性骨髓增生性
疾病)和罕见的遗传性或代谢性疾病如I型糖原贮积病(VonGieerke'
病)脂质贮积障碍(Gaucher'
病)和遗传出血性毛细血管扩张症(HHT)等。
三、IPAH的发病机制:
IPAH发病机制尚不完全清楚,目前认为主要与以下因素有关:
1、遗传因素:
大约10%IPAH系家族性,美国NIH登记的94个家庭2320人中,有224人患IPAH,因此IPPHS认为有PH家族史是发生PH的高危人群,当家族中有一个成员患IPAH,估计第一代发生PH的可能性是0.6%-1.2%,而家族中有两个成员患IPAH,发生PH的危险可达5%—10。
BMPR-2基因
突变是发生IPAH病因之一,而活化素样激酶I型(activin-likekinasetype-1,ALK-1)基因和5-HT载体基因的突变也与IPAH有关,可分别引起肺动脉内皮细胞(PAECs)增生(血管新生)和PASMs增生,发生PH特征性的病理改变。
2、肺动脉血管舒缩失衡:
PAECs前列环素(PGI2)合成酶以及一氧化氮(NO)
合成酶减少,导致内原性血管扩张剂PGI2(由PGH2转化)和NO合成减少,
而PGI2具有抑制血管中层平滑肌细胞,成纤维细胞增殖作用,以及抗炎和抑制血小板、激活的中性粒细胞和巨噬细胞的聚集作用,NO是强力的血管扩
张剂。
肺循环异常活化的血小板则可释放内皮素(ET)-1、5-HT、血栓素
A2(TXA2)等肺血管收缩物质,舒缩血管的物质失衡使肺血管收缩和肺血流
减少,引起反应性PAH。
3、血管内皮损伤:
与缺氧、炎症、机械剪切力损伤及遗传易感者接触某些毒
物或药物等因素有关。
当原始PAECs被激活增殖,使成簇的PAECs集聚血管腔,肺动脉狭窄,影响血流,内皮屏障功能破坏使一些血管活性物质如血清生长因子通过,进入内皮下激活内生性血管弹力酶和细胞外基质中如转化生长因子3(TGF-®
使PASMCs大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端非
肌性血管肌化和胶原蛋白合成,导致肺血管床破坏,血管壁结构重塑和扭曲。
4、血管活性物质和生长因子:
包括ET1、血管活性肠肽(VIP)、5-HT、TXA2、
白介素(IL)、血管紧张素II、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮细胞生长因子(EGF)等。
(1)ETi:
是强力血管收缩因子和平滑肌细胞、成纤维细胞有丝分裂
原,通过激活内皮受体使细胞内钙离子浓度快速升高及激活蛋白激酶C发挥
作用。
此外ET1还对肺动脉的成纤维细胞有趋化作用。
PH时ET1升高。
(2)VIP:
可通过激活CAmp/cGMP系统发挥作用,扩张血管并抑制
PASMCs增殖及血小板聚集。
在IPAH时,VIP免疫活性下降使受体表达增加。
(3)5-HT:
IPH时因5-HT在血小板储存量明显下降,血清浓度增高,
游离的5-HT经肺血管床可使肺血管收缩,PASMCs增殖和局部微血栓形成。
(4)血管内皮生长因子(VEGF):
可促使肺血管新生血管形成,防
止血管重塑,加速PAECs修复,防止血小板聚集,IPAH时因VEGF与5-HT、
TXA2、ET-1等失衡,削弱抑制IPAH发展的重要保护作用。
5)前钙调蛋白:
前钙调蛋白基因相关肽,主要存在气道神经纤维内,
其受体主要位于肺动脉内皮细胞膜,IPAH时该肽类物质含量减少,促使PH。
5、凝血和自身免疫异常:
血小板活化和凝集、血栓调节素/蛋白C系统和纤维蛋白溶解系统异常使肺动脉原位血栓形成。
10-30%IPAH患者抗核抗体阳性(小于1:
160),血清IL-1、IL-6和单核细胞趋化因子增加,肺动脉致丛性病变中有炎性细胞浸润。
部分患者可有雷诺氏现象或伴有甲状腺等免疫性疾病。
6、钾通道缺陷:
压力依赖性钾通道(Kv)对调节肺动脉血管张力、PASMCs
增殖十分必要。
IPAH患者的Kvi.5a链表达明显下调,使PASMCs内钙离子
浓度增加引起肺动脉血管收缩和重构。
四、早期诊断PAH的策略
1.PH患者的筛选:
PH预后差,患者在轻度PH无症状时,已存在肺血管弥
漫性损伤,当出现明显右心室功能和结构改变时,已是PH病程晚期表现。
PH
因此,为了能早期诊断,及时治疗,防止疾病的进一步进展,应对具有易患因素的无症状患者进行筛选,仔细询问其家族史和个人史:
如家族成员中有无PH史或其症状,有无CTD、VTE史、可疑HIV感染史,有无使用食
欲抑制剂、有毒菜籽油或化疗药物如丝裂霉素、CTX、博来霉素等病史。
对具有已知的易引起PH的基因突变、FPAH家族的一级亲属,硬皮病、肝移植
前有门静脉高压或存在体-肺循环分流的先天性心脏病患者应注意筛查的发生。
2.PH辅助检查:
(1)心电图(EKG)与胸片(CXR):
EKG对PH诊断缺乏很高的敏感
性和特异性,但它可提供有关心脏解剖、心律失常等预后信息,如P波在II
导联大于0.25mv或III导联每增加1mv,PH死亡危险性分别增加2.8倍和4.5
倍。
CXR对PH有辅助诊断作用,并有助于病因和鉴别诊断。
2)多普勒超声心动图:
是PH首选的无创筛选检查(虽在部分患者其精确度不如右心导管检查),它不仅可探测左、右室收缩压,肺动脉收缩压,而且可评估左、右室、收缩、舒张功能以及是否存在心脏房室增大、心脏瓣膜疾病,心内分流和心包积液。
3)血清学检查:
不能解释的PH患者应进行CTD的自身抗体和HIV感染的相关检查。
此外肝功能、肝炎病毒标志物、甲状腺功能、血红蛋白电泳
等检查可进一步除外怀疑继发于肝病、甲状腺疾病、血红蛋白病的
4)肺功能和血气分析:
是早期评价所有PH患者的必要手段之一,并
可评估有无低氧血症、呼吸系统疾病及睡眠呼吸障碍程度。
对硬皮病(SS)
患者,如肺弥散功能(DLco)小于45-55%预计值,表明患者将来可能发生
PH,DLco异常而肺容量正常提示有早期PAH(或肺间质疾病)。
5)肺通气/灌注扫描:
是诊断或排除慢性血栓性肺动脉高压(CTEPH)
最重要的手段(敏感性90-100%,特异性94-100%)。
若提示CTEPH还应行肺动脉造影,以准确诊断并为评定手术可行性及病变解剖部位。
肺增强
CT或MRI不能用来排除CTEPH。
6)右心导管检查:
有创伤性,但可获取准确的肺血流动力学信息,对
明确PH诊断、严重度评估、预后和指导治疗有重要价值。
(7)肺活检:
开胸或胸腔镜肺活检对PH患者有一定的风险,不作为诊
断PH的常规检查。
在特殊情况,如间质性肺疾病、PVOD等,需组织活检
标本明确诊断时可考虑。
五、PH诊断流程
可依据下列步骤进行(诊断流程见图1):
首先采用无创检查明确是否存在PH;
进一步行相关检查明确病因;
确诊的PH进行功能分级和运动耐力评
价(进行6分钟步行距离试验);
采用右心导管检查获取准确的肺血流动力学资料(包括对血管扩张剂的急性反应情况);
确定PH诊断、严重程度、预后,并指导治疗。
对诊断明确的患者进行功能状态的分级,有助于监测PH的进展和疗效
评估。
1998年WHO按照纽约心脏学会(NYHA)心功能分级制定了PH分级标
准,I级:
无体力活动受限,日常体力活动不引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥。
II级:
静息状态无不适,体力活动轻度受限,日常体力活动可引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥。
III级:
静息状态下无不适,体力活动明显受限,
低于日常活动的运动量即引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥。
IV级:
静息状
态下有呼吸困难和/或乏力,有右心衰竭表现,任何体力活动都可加重病情。
六、PH治疗
PH患者即使属于轻度,只要有症状就应尽早治疗,除给予针对治疗外,
还应包括加强氧疗,强心利尿,节制活动,避免低氧环境,减少胸腹手术、
全麻和创伤性检查,慎用抑制食欲药物、e肾上腺类及非类固醇抗炎药物,避孕,预防和治疗呼吸道感染和并发症,开展心理治疗。
同时应正确评估不同类型PH患者的严重程度,并根据急性肺血管反应性试验结果,选用适当治疗方法。
1、急性血管反应性试验:
在PH病变早期,肺血管平滑肌收缩,对治疗反应较好;
而晚期肺血管内膜和中层纤维化及血栓形成等限制了血管扩张,对治疗反应不佳,甚至出现矛盾反应。
因此,对无严重右心衰竭而病情稳定的PH患者在确定长期血管扩张药治疗前应进行急性血管反应性试验,不能单凭经验使用钙通道阻滞剂(CCB)治疗PH。
1)试验药物和方法
①PGI2(T1/23min):
2ng/kg.min静注,以后每10~15min加2ng/kg.min,
直至耐受(最大量不超过16ng/kg.min),用药至少1小时;
②依洛前列素(Ti/2
30min):
8—10ug吸入,约lOmin;
③腺苷(Ti/25—10s):
50ug/kg.min静注,以后每2min增加50ug/kg.min直至耐受,最大量不超过200ug/kgmin。
④NO
(Ti/215—30s)(10—60PPm)吸入10分钟。
2)结果判定
当MPAP下降至少10—40mmHg,同时CO增加或不变,血压和动脉血
氧饱和度无明显变化,则可考虑试用CCB治疗(无右心衰竭)。
2、降PH药物和方法:
(1)CCB:
是目前治疗PH常用和较有效的口服制剂,对于急性血管扩
张试验反应阳性者可首选CCB,既往主张在检测血压和心率前提下给予大剂量和长疗程CCB治疗,但目前大多数专家对此持谨慎态度,建议逐渐摸索个体的耐受剂量。
常用的CCB包括硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平等,而异博定心脏有明显负性肌力作用,因此对合并左心功能不全因禁用。
对心动过缓者可选择硝苯地平,心动过速者选择地尔硫卓。
经治疗数月后PH功能分级改善至I或II级,并且血流动力学接近正常可定义为对CCB持续敏感者。
如果缺乏血管扩张试验阳性证据,不能仅凭经验对PAH患者使用CCB治疗。
2)PGI2及类似物:
是强力的扩张血管和抗血管增殖药物,对维持肺
血管松弛状态,预防血管壁增厚和血小板凝集有重要作用。
此外还有助于肺
对ET-1清除和增加骨骼肌对氧的利用,是治疗重度PH,特别是IPAH和继
发于结缔组织疾病PAH的首选药物。
包括多种剂型,有依希列醇
(epopsoetenc)皮下注射或微量泵给予UT-15,口服贝前列素(benapnos)、
吸入依洛前列素(iloprost),它们对降低PAP、PVR,增加CO和6分钟步行
距离,提高生活质量和生存时间,效果肯定。
3)内皮素受体拮抗剂:
内皮素是强力的血管收缩剂和促PASMCs分
裂剂,引起肺血管张力增加和增生,在PH患者中ET-1表达增加,在血浆和肺组织中浓度增加,并与PH严重度相关。
ET-1有ET-A和B两个受体,ET-A激活使血管收缩和PASMCs增殖,ET-B激活释放NO和血管扩张。
目前有口服选择性ET-A受体拮抗sitaxsentan和ambvisentan(此药尚在III期临床试验中)和ET-B受体拮抗剂波生坦(bosentar),是目前治疗PH最有前途的药物,长期使用能改善血液动力学指标和生活质量。
(4)NO或L精氨酸:
吸入NO(20ppm,4小时/日)使三磷酸鸟苷转
化为环磷酸鸟苷,从而选择性使肺血管扩张,降低PVR和PAP,而不影响全
身动脉血压,但因需要持续吸入装置使临床推广应用受限。
口服或注射L精
氨酸可促进内源性NO合成,使PAEC舒张因子水平增加而扩张肺血管。
(5)磷酸二酯酶-5抑制剂:
西地那非(sildenafil、和pennsantine可选择
性抑制肺组织磷酸二酯酶-5,使细胞内环磷酸鸟苷水平增高,引起血管平滑
肌松弛,扩张肺血管,此外还可增强和延长NO和PGI2及类似物的扩血管作
用。
目前在较有限的临床病例中有效,需进一步观察。
(6)经皮球囊房间隔造痿术(arterialseptostomy,AS):
通过减压降低
失代偿的右室压力,增加心脏指数,改善严重IPAH的临床症状和血流动力学指标。
迄今全世界已对64例IPAH患者实施AS,手术主要用于经规范化的内科治疗无效的NYHA分级III或IV级,有反复发作性晕厥和难治的严重右心衰竭的IPAH患者。
AS也可作为心肺移植术前的过渡治疗。
由于与手术相关的死亡率可高达16%,因此应严格掌握手术适应证。
7)肺和心肺移植:
包括单肺移植、双肺移植以及心肺联合移植。
近
10余年来已成为治疗PH重要手段。
主要用于内科治疗无效者,无论肺部病因如何,双肺移植较单肺移植的总体生存率在三年之后更好。
8)基因治疗、弹力酶抑制剂和VIP治疗:
以PH的相关或调节基因,
如内皮NO或PGI2的合成基因作为药物,通过重组DNA技术在体内表达,
已试用于临床IPAH治疗。
弹力酶抑制剂可抑制血管基质弹力酶的过多产生,现已进行I期和II期临床,有望将来成为PH治疗的新的有效手段。
其他新型药物包括5—羟色胺转运体抑制剂(serotonin—transporterinhabitor)、血管形
成素—1(angiopoietin-1)抑制剂等目前尚在研究阶段。
9)儿童PH治
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