整理冻干粉针剂生产工艺验证方案2Word格式文档下载.docx
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3.5.2负责设备的操作。
4.有关背景材料
4.1概况
根据冻干粉针生产品种情况,我们选择用注射用×
×
为代表连续生产三批,进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。
4.2验证条件
此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上,才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。
4.3工艺规程
注射用×
工艺规程。
4.4工艺流程图
见下页
4.5生产设备
生产冻干粉针剂的所用主要设备(见附件2)均经验证,符合生产工艺的要求。
生产工艺流程及环境区域划分示意图
检验合格检验合格检验合格
图例:
检验检验合格
合格
冻干粉针剂主要设备验证报告
设备编号
设备名称
验证报告编码
检查情况
结果评价与结论
评价人/日期复核人/日期
4.6相关文件、规程
序号
文件名称
文件文件编码
1
超声波洗瓶机标准操作规程
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
冻干粉针剂车间称量岗位标准操作规程
17
冻干粉针剂车间配制岗位标准操作规程
18
冻干粉针剂车间理瓶岗位标准操作规程
19
冻干粉针剂车间洗瓶岗位标准操作规程
20
冻干粉针剂车间灌装岗位标准操作规程
21
冻干粉针剂车间冻干岗位标准操作规程
22
冻干粉针剂车间灯检岗位标准操作规程
23
冻干粉针剂车间包装岗位标准操作规程
24
25
5.验证项目、评价方法及标准
5.1人员
生产操作人员及检验人员,评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。
5.1.1培训
1.评价方法:
查阅培训档案,确认是否对有关操作者进行了相关培训,包括:
GMP及药品管理法培训
安全防护规程
微生物基础知识及微生物污染的防范培训
所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程
进出洁净区更衣技术培训
灌封生产过程质量控制规程培训
生产区操作准则培训
2.标准:
上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训,并经考核合格,持证上岗。
3.结果评价
评价人/日期
人员培训报告见下页,人员培训记录见附件3
人员培训报告
培训题目
受培训人数
培训日期
培训学时
培训方式
组织部门
授课者
培训主要内容(摘要)
培训对象及成绩(×
岗位人员)
姓名
成绩
确
认
生产车间
年月日
人力资源部
验证小组
5.1.2健康检查
查阅生产操作人员健康档案,考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查,身体健康。
参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查,各项指标正常,身体健康,健康检查结果在有效期内。
见员工健康档案
5.2生产环境
5.2.1操作间温度和相对湿度
在每批产品的生产准备开始前,检查并记录各操作间的温度及相对湿度,在操作过程中每天定时记录二次温度和相对湿度。
温度:
18℃~26℃;
相对湿度45%~65%。
温、湿度监控记录见附件4
5.2.2操作间悬浮粒子数
按《洁净区悬浮粒子监测规程》检测操作间的悬浮粒子数。
悬浮粒子(个/m3)
百级
万级
十万级
≥0.5um
≤3,500
≤350,000
≤3,500,000
≥5um
≤2,000
≤20,000
3.结果评价
悬浮粒子监测确认报告
部 门
时间
年 月 日
标
准
≥0.5μm粒子数≤3500个/m3;
≥5μm粒子数0个/m3
10000级
≥0.5μm粒子数≤350000个/m3;
≥5μm粒子数≤2000个/m3
100000级
≥0.5μm粒子数≥3500000个/m3;
≥5μm粒子数≤20000个/m3
悬浮粒子
100,000
(局部百级)
10,000
检测人
复核人
评价人/日期
5.2.3操作间空气微生物计数
在生产操作过程中,按《洁净区沉降菌监测规程》规定的取样方案及检验方法,动态检测空气中的微生物数(沉降菌数)。
沉降菌
(cfu/皿)
9cm平碟露置0.5h培养(沉降菌)≤1
9cm平碟露置0.5h培养(沉降菌)≤3
9cm平碟露置0.5h培养(沉降菌)≤10
评价人/日期
沉降菌监测确认报告
车间
≤1cfu/皿
≤3cfu/皿
≤10cfu/皿
检测位置
级别
检测结果
结论
5.2.4操作间、设备、操作人员表面微生物计数
按“清洁验证擦拭取样操作规程”取样,检查主要操作间、设备、设施、操作人员表面的微生物数。
各种表面的微生物数应<
100cfu/65cm2限度要求。
主要操作间墙面微生物数验证报告
测试点
结果判定
主要设备表面微生物数验证报告
主要操作人员微生物数验证报告
5.2.5操作间压差
生产操作前及生产操作过程中,定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。
在生产操作过程中,高级别洁净区应始终对低洁净区域保持相对正压。
洁净室压差测量确认报告
房间名称
标准规定
验证结果评价
检测人/日期复核人/日期
5.2.6操作间清洁、清场
在每批产品生产操作前,按照生产区清洁清场的有关规定,检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。
所有相关房间内应无无关的任何物料与文件,并无前一批产品的残余物。
5.3公用介质
5.3.1注射用水
审查注射用水系统验证后,日常监测记录下评价各使用点的注射用水质量。
检验结果符合注射用水标准要求,注射用水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。
5.3.2压缩空气
取样检测压缩空气的质量(包括微生物数和微粒数)。
应符合洁净压缩空气的合格标准:
微生物标准:
含菌数≤1CFU/m3
微粒数:
≥0.5µ
m悬浮粒子数≤3500个/m3,≥5µ
m悬浮粒子数≤0个/m3,即百级空气悬浮粒子标准。
压缩空气微粒数验证报告
m
≥5µ
压缩空气微生物数验证报告
5.4原辅料、包装材料
5.4.1质量
检查×
使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准,能否严格遵守。
所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准,验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。
5.4.2贮存条件
检查各种物料特别是原料药、西林瓶、纸盒、纸箱等的贮存条件,是否按各自要求的条件贮存。
各种物料按正确的条件贮存。
评价人/日期设备
5.4.3设备清洁
每批产品开始操作前,检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。
所有设备、容器、用具等清洁干燥,无前一批产品的残余物。
5.4.4过滤器
使用前查阅生产过程中使用的各种过滤器(如洗瓶机、灌封机压缩空气0.2um终端过滤器、注射用水0.2um终端过滤器)的完整性试验检测。
过滤器完整性试验符合标准要求。
过滤器完整性试验报告
过滤器名称
5.5工艺文件
5.5.1工艺文件的正确性
核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件,并已正确签发。
主处方及生产规程是现行批准的文件,并已正确签发。
5.5.2操作指令的明确性
在生产操作过程中,对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。
已载入操作规程的指令清楚、明确、充分,操作人员能够如实地遵守。
5.5.3生产指令的正确性
审核主处方、操作规程的指令内容,以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。
主处方、操作规程中的指令正确,不易引起误操作。
5.6洗瓶工艺变量
1.目的:
评价洗瓶用水质量及西林瓶洗涤效果,确认洗瓶工艺。
2.评价方法:
所用生产设备:
洗瓶机型号设备编号
工艺条件:
超声波开启时间;
压缩空气压力、时间、流量;
洗瓶用水的可见异物检查等。
取样:
取洗净的空瓶装水检查可见异物。
3.标准:
过滤后纯化水和注射用水的可见异物符合标准要求;
洗涤后西林瓶的清洁度符合标准要求;
最终冲洗水符合规定。
4.结果评价
洗瓶清净度测定:
分别于清洗后的西林瓶中取样,每间隔30分钟取样50支,灌注合格注射用水,在灯检箱下按规定进行观察,剔除有可见异物的西林瓶,计算西林瓶清洁合格率,每批取样三次,共取连续生产的三个批次。
批号
洗瓶数量
(支)
注射用水
可见异物
最终
冲洗水
西林瓶清洁合格率
操作人
质监员
5.7灭菌干燥
5.7.1隧道烘箱运行时间、温度
评价隧道烘箱的运行与工艺要求的一致性。
记录西林瓶干燥、灭菌的工艺过程,包括温度、时间等。
查阅西林瓶干燥、灭菌过程自动打印记录的数据。
记录数据显示干燥、灭菌过程的运行时间、温度达到了程序设定值。
4.结果评价
评价人/日期
5.7.2西林瓶的无菌性
评价西林瓶灭菌效果。
按《无菌检查操作规程》检查西林瓶的无菌性。
被检验的所有西林瓶均应无微生物生长。
4.结果评价
西林瓶灭菌检查
精洗合格的西林瓶,按照“隧道灭菌烘箱操作规程”进行灭菌,结果应洁净、无菌,并检查灭菌温度和时间。
每批三次,连续三批。
西林瓶洁净度
西林瓶无菌性
灭菌温度
灭菌时间
检查人
5.8工作服洗涤
评价工作服洗涤灭菌效果。
记录工作服洗涤灭菌的工艺条件,包括温度、时间等。
按《洁净区工作服洗涤、灭菌规程》检查洗涤后的清洁度。
工作服的清洁度:
清洁、无菌、干燥、平整。
4.结果评价
5.9物料转移
5.9.1取样及物料转移操作的规范性
由QA检查员观察检验员与生产操作人员的取样过程和原辅料转移过程。
操作人员严格按照规定的方法取样和转移原辅料,其操作方式可以避免污染原料。
5.9.2污染水平监测
在取样及原料转移的过程中,在其操作区域周围摆放培养基平皿以测定沉降菌数。
沉降菌数必须符合相应级别的限度标准。
通过监测原料取样过程与原辅称量过程中沉降菌数,判断物料转移符合要求。
原料名称
原料批号
取样人
沉降菌数
原辅料名称
原辅批号
称量人
检测人
5.10配液工艺变量
评价配液工艺的稳定性,确认按制定的工艺规程配液能够达到质量标准的要求。
配液罐型号设备编号
所用称量器具:
台秤型号设备编号
注射用水可见异物、温度;
活性炭用量、煮沸时间;
搅拌时间、药液温度、含量、pH值。
搅拌均匀后取样检测,每个样品ml。
检测项目:
注射用水可见异物、药液温度、含量、pH值。
按制定的工艺规程配液,应符合质量标准的要求。
通过检测工艺验证时,试生产×
配制三批药液的质量情况来评价配制工艺。
产品批号
注射用水不溶性微粒
药液温度
含量
PH值
5.11过滤工艺变量
评价过滤工艺的有效性,确认按制定的工艺规程过滤能够达到质量标准的要求。
过滤器型号设备编号
过滤器型号设备编号
过滤器种类、规格、孔径等。
过滤后取样检测,每个样品ml。
气泡点试验、药液的不溶性微粒。
气泡点试验:
0.45μm起泡点压力应≥0.24Mpa
0.22μm起泡点压力应≥0.34Mpa
过滤后药液的不溶性微粒:
含25μm以上微粒,≤2粒/ml;
含10μm以上微粒,≤20粒/ml
试验结果
不溶性微粒
5.12灌封工艺变量
5.12.1药液可见异物检查
确认灌装药液的可见异物能够符合质量标准的要求。
灌装机型号设备编号
所用计量器具:
名称、型号设备编号
灌装药液的可见异物;
药液从稀释到灌装的时间限制等。
在灌装过程中每30分钟取样1次。
药液可见异物。
应符合质量标准要求。
4.结果评价
冻干粉针剂在灌装过程中每隔30分钟取样一次,每次取5支,每批取样3次,总计15支,分别测定其可见异物。
共取连续生产的三个批次。
可见异物检查结果√:
表示符合规定
A1
A2
A3
A4
A5
B1
B2
B3
B4
B5
C1
C2
C3
C4
C5
检测人:
复核人:
5.12.2灌装装量控制
评价装量控制是否符合质量标准的要求。
灌装生产操作人员在生产过程中负责控制装量,质量监控员在正式灌装生产前及生产过程中负责抽样检查装量。
注射剂装量应符合规定。
冻干粉针剂在灌装过程中每隔30分钟取样一次,每次取5支,每批取样3次,总计15支,分别测定其装量。
装量检查√:
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