慢性乙肝防治Word格式文档下载.docx

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hepatitis）—排除其他肝损伤因素后ALT升至正常上限（ULN）10倍以上。

•乙型肝炎再活动 

（reactivation 

B）—在HBV 

DNA持续稳定的患者，HBV 

DNA升高≥2 

log10 

IU/mL，或者基线 

DNA 

阴性者由阴性转为阳性且≥100 

IU/mL，缺乏基线HBV 

DNA者HBV 

DNA≥20 

000 

IU/mL。

往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高。

常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。

•HBeAg阴转 

clearance）—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。

•HBeAg血清学转换 

seroconversion）—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、出现抗-HBe。

•HBeAg逆转 

reversion）—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。

•组织学应答 

（histological 

response）—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，无肝纤维化评分的增高；

或按Metavir评分，纤维化评分降低≥1分。

•完全应答 

（Complete 

response）－持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。

•临床治愈 

（Clinical 

cure）：

持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。

•原发性无应答（Primary 

nonresponse）－核苷（酸）类药物（nucleos（t）ideanalogs,NAs）治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBV 

DNA较基线下降幅度＜1 

log10IU/mL或24周时HBV 

DNA较基线下降幅度＜2 

•应答不佳或部分病毒学应答（suboptimal 

partial 

virological 

response）－Nas抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24周时HBV 

DNA较基线下降幅度＞2log10 

IU/mL，但仍然可以检测到。

•病毒学应答 

（virological 

response）—治疗过程中，血清HBV 

DNA低于检测下限。

•病毒学突破 

breakthrough）—Nas治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV 

DNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。

•病毒学复发（Viral 

relapse）－获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBV 

DNA均＞2000 

•临床复发（Clinical 

relapse）－病毒学复发并且ALT＞2 

x 

ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。

•持续病毒学应答（sustained 

off-treatment 

response）－停止治疗后血清HBV 

DNA持续低于检测下限。

•耐药（Drug 

resistance）—检测到和HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药 

（Genotypic 

resistance）。

体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药 

（Phenotypic 

针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药 

（Cross 

至少对两种不同类别的核苷（酸）类似物耐药，称为多药耐药 

（multidrug 

二、流行病学和预防

（一）流行病学

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 

（HCC）。

全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。

我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。

由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。

HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。

由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV 

DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；

经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；

其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。

母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白 

（HBIG） 

的应用，母婴传播已大为减少。

与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。

HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 

（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。

流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫 

（蚊、臭虫等） 

传播。

（二）预防

1、乙型肝炎疫苗预防

2、意外暴露后预防

3、对患者和携带者的管理

4、切断传播途径

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。

乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。

乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。

新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 

h内接种，越早越好。

接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。

单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。

对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12 

h）注射HBIG，剂量应≥100 

IU，同时在不同部位接种10 

μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。

新生儿在出生12 

h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。

HBV 

DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素。

DNA水平较高≥（106 

U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。

近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV 

DNA水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率。

对HBsAg阴性母亲的新生儿可用10μg重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；

对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg 

仓鼠卵巢细胞（CHO）重组乙型肝炎疫苗；

对成人建议接种3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg 

CHO重组乙型肝炎疫苗。

对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；

对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。

但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<

10 

mIU/mL，可给予加强免疫。

2、意外暴露后预防

当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：

1）血清学检测：

应立即检测HBV 

DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-

HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3个月和

6个月内复查。

2）主动和被动免疫：

如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 

阳

性者，可不进行特殊处理。

如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型

肝炎疫苗，但抗-HBs 

<

IU/L或抗-HBs水平不详，应立即注射

HBIG 

200~400 

IU，并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗（20μg），

于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 

（各20 

µ

g）。

3、对患者和携带者的管理

对已经确定的HBsAg阳性者，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 

（该三种标志物均阴性者） 

接种乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和HBV携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV 

DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。

对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。

推荐意见1：

对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 

h内尽早（最好在出生后12 

μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；

推荐意见2：

对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μg重组 

CHO乙型肝炎疫苗（A1）；

推荐意见3：

新生儿在出生12 

h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）

推荐意见4：

对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。

三、病原学

HBV属嗜肝DNA 

病毒科 

（hepadnaviridae），基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。

其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。

的抵抗力较强，但65℃10 

h、煮沸10分钟 

或高压蒸气均可灭活HBV。

环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。

近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白 

（NTCP） 

是HBV感染所需的细胞受体。

当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV 

DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA 

（cccDNA）；

然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。

cccDNA半寿 

（衰） 

期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。

HBV至少有9 

个基因型（A~I），我国以B型和C型为主。

HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关，与C基因型感染者相比，B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC。

HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。

病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义。

四、自然史及发病机制

（一）自然史

HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。

HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。

在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染。

（二）发病机制

慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。

HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。

而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。

固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。

慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤。

机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。

特异性免疫在HBV清除中起主要作用。

慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，HBV持续复制。

五、实验室检查

（一）HBV血清学检测

（二）HBV 

DNA、基因型和变异检测

（三）生物化学检查

（一）HBV血清学检测

HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。

1、HBsAg阳性表示HBV感染；

抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对

HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者。

2、抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作。

3、抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是

否被清除，此抗体多为阳性。

在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值。

血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后。

为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可进行HDV感染标志物的检测。

1、HBV 

DNA定量检测：

主要用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。

准确定量需采用实时定量聚合酶链反应（real-time 

quantitative 

PCR）法。

2、HBV基因分型和耐药突变株检测

1、血清ALT和AST

2、血清胆红素

3、血清白蛋白和球蛋白

4、凝血酶原时间（PT）及凝血酶原活动度（PTA）

5、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）

6、血清碱性磷酸酶（ALP）

7、总胆汁酸（TBA）

8、胆碱酯酶（CHE）

9、甲胎蛋白（AFP）

10、 

维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白（PIVKA-Ⅱ）

又名脱γ羧基凝血酶原（ 

DCP）

六、肝纤维化非侵袭性诊断

1、 

APRI评分：

天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（aspartate 

aminotransferase-to-platelet 

ratio 

index, 

APRI）可用于肝硬化的评估。

成人中APRI评分>

2，预示患者已经发生肝硬化。

APRI计算公式为[（AST/ULN） 

×

100/PLT 

（10^9/L）]。

2、FIB-4 

指数：

基于 

ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4 

指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。

FIB4=（年龄 

AST）÷

（血小板 

ALT的平方根）。

3. 

瞬时弹性成像（TE）：

优势：

操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进

展性肝纤维化或早期肝硬化。

临床应用：

肝硬度测定值（LSM）

胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者

1）LSM≥17.5kPa诊断肝硬化

2）LSM≥12.4kPa（ALT<

2×

正常值上限时为10.6 

kPa）可诊断为进展性肝纤维化

3）LSM<

10.6 

kPa可排除肝硬化可能

4）LSM≥9.4kPa可诊断显著肝纤维化

5）LSM<

7.4kPa可排除进展性肝纤维化

6）LSM 

7.4～9.4 

kPa患者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。

转氨酶及胆红素均正常者

1）LSM≥12.0 

kPa诊断肝硬化

2）LSM≥9.0 

kPa诊断进展性肝纤维化

9.0 

kPa排除肝硬化

4）LSM<

6.0 

kPa排除进展性肝纤维化

5）LSM 

6.0～9.0kPa者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查

七、影像学诊断

影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。

可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、CT和磁共振成像（MRI）等检查。

（一）腹部超声（US）检查

（二）电子计算机断层成像（CT）

（三）磁共振（MRI或MR）

八、 

病理学诊断

肝组织活检的目的：

是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。

慢性乙型肝炎的病理学特点是：

不同程度的汇管区及其周围炎症，浸润的炎细胞以单个核细胞为主，主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞，炎细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎，旧称碎屑样坏死。

小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞，肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体，随炎症病变活动而愈加显著。

纤维化分4期（详见P35表格）。

免疫组化染色法可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达。

如临床需要，可采用核酸原位杂交法或PCR法行肝组织内HBV 

DNA或cccDNA检测

慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，推荐采用国际上常用的METAVIR评分系统。

肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。

METAVIR评分系统--组织学炎症活动度评分

九 

、临床诊断

既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV 

DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。

根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：

（一） 

慢性HBV携带者

（二） 

HBeAg阳性慢性乙型肝炎

（三） 

HBeAg阴性慢性乙型肝炎

（四）非活动性HBsAg携带者

（五）隐匿性慢性乙型肝炎

（六）乙型肝炎肝硬化

多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV 

DNA阳性者，1年内连续随访2次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无病变或病变轻微。

血清HBsAg阳性，HBeAg阳性， 

DNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。

血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性， 

DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。

（四）非活动性HBsAg携带者

血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV 

（五）隐匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV 

DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。

除HBV 

DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。

诊断主要通过HBV 

DNA检测，有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认，因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响，可能会存在一定程度的漏检，尤其对抗-HBc持续阳性者。

诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

（六）乙型肝炎肝硬化

HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件：

1）组织学或临床提示存在肝硬化的证据；

2）病因学明确的 

感染证据。

通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的

病因如 

HCV 

感染、酒精和药物等。

临床上常根据有无主要并发症

将肝硬化分为代偿期及失代偿期。

代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功

能障碍或门静脉高压症证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管

胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症；

失代偿期肝硬化患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性

脑病、腹水等症状或等严重并发症。

为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况。

1 

期：

无静脉曲张，无腹水。

2期：

有静脉曲张，无出血及腹水。

3 

有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张。

4期：

有出血，伴或不伴腹水。

5期：

脓毒血症。

1、2期为代偿期肝硬化，3至5期为失代偿期肝硬化。

4和5期1年的病死率分别为50%和>

60%。

并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。

十、治疗目标

十一、抗病毒治疗的适应症

抗病毒治疗