脓毒症的异质性与多样性全文Word文档格式.docx
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本病为肾上腺皮质的皮质醇产生和释放不足,导致低血压或难治性脓毒性休克[5]。
后来进一步研究证实是由于脑膜炎双球菌等革兰阴性菌体内的内毒素,即脂多糖损伤了肾上腺功能。
皮质醇单独作用或与儿茶酚胺协同作用调节着血管张力;
皮质醇产生和释放障碍,或与肾上腺髓质的儿茶酚胺联合不足或缺乏致调节障碍。
上世纪90年代中期,随着对脑膜炎双球菌脓毒性休克致病机制的深入研究发现,该菌可以通过独立凝血路径致弥散性血管内凝血。
故法华综合征的难治性脓毒性休克和出凝血障碍被认为是异质性临床改变。
革兰菌种类对脓毒症异质性的影响也有另外一些发现。
上世纪80年代研究显示,革兰阴性菌脓毒症容易导致白细胞低下,使存活率降低;
革兰阴性菌的脂多糖与临床"
冷休克"
、革兰阳性菌的外毒素与临床"
暖休克"
曾经被认为是脓毒性休克的特异性或异质性临床分型;
临床中也发现,革兰阴性菌、革兰阳性菌和其他非细菌类属病原体也可以交叉导致"
或"
,后来,逐步被心功能出现增强或下降与外周血管阻力存在上升或降低血流动力学组合分型所替代,即低排高阻型(典型"
)、高排低阻型(典型"
)、高排高阻型、低排低阻型4个脓毒性休克分型。
异质性在脓毒症或脓毒性休克时如何影响循环功能、脓毒性休克分型、呼吸功能、肾上腺功能、出凝血机制[4]、白细胞或其他免疫细胞数量和功能[4]等,是否带来上述或其他异质性临床改变也值得进一步探讨。
但是,革兰菌种类和其他非细菌类属病原体对脓毒症致病机制复杂性的影响及其临床多样化也越来越受到关注。
1.2 与种类无关的病原体因素对脓毒症异质性与多样化的相互影响
脓毒症单向的过度炎症应答曾经一度被认为是特异或异质性的损伤致病机制,并成为使用糖皮质激素抗炎治疗的理由。
近年来,该单一炎症脓毒症致病机制越来越受到质疑,将糖皮质激素作为抗炎治疗的唯一选择也引起了警惕。
研究显示,炎症应答呈单峰、双峰、多峰、单相、双相等波动,也存在代偿性抗炎应答,炎症与免疫应答首先是生理保护机制[4],当出现单相单峰的过度炎症应答、低下或缺乏代偿性抗炎应答,炎症应答与代偿性抗炎应答的平衡被打破才会导致脓毒症的炎症器官损伤[2,4],由此显示了脓毒症炎症致病机制的复杂性和抗炎干预更趋向多样性。
上世纪90年代以来,随着对脓毒症致病机制研究的不断深化,革兰阴性菌的内毒素或脂多糖,革兰阳性菌的外毒素和两者的其他成分触发,参与了机体原始和后天炎症应答、免疫应答[4];
还逐步发现病毒和更多细菌以外的病原体均可触发、参与机体的上述应答,而且呈网络样,还可触发心理应激、神经、内分泌、代谢等反应,是机体对外源性病原体的综合多样性生理保护性应答机制。
一旦脓毒症的上述应答呈级联式放大(cascade)并呈过度或异常进展,那么炎症损伤、免疫损伤,心理应激、神经应答失调,还兼有异常内分泌、代谢应答、体液分布异常等联动机制的参与,这样,通过各种不同的病因和致病过程,造成单器官损伤或序贯的多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)的临床表现,脓毒症或脓毒性休克的临床多样性就越发显得突出了。
2 影响脓毒症器官功能障碍异质性与多样化的机制
脓毒症对机体某一个器官功能或多个器官功能的影响可能具有特异性或异质性,也可以是多方面或多样性的。
2.1 脓毒症对心血管功能的影响既有异质性也有多样性
脓毒症致心肌功能障碍时,心肌细胞会进入一种低氧耗和收缩功能下调为特征的冬眠样自身保护机制,以预防心肌进一步发展为严重损伤[6]。
遗憾的是,这一生理基础一直被脓毒症与脓毒性休克国际管理指南(InternationalGuidelinesforManagementofSepsisandSepticShockinSurvivingSepsisCampaign,SSC指南)忽略了,在脓毒性休克中使用血管活性药物主张首选去甲肾上腺素来升高和维持血压[7],也同样忽视了对组织灌注和氧代谢的改善。
因此,对脓毒性休克要区分心脏、前负荷、后负荷3个因素,进行单一干预或综合干预,早期优先选择紧急、快速与足量的液体复苏方案,即早期目标导向治疗(earlygoal-directedtherapy,EGDT)[8]解决前负荷这一单独容量因素就可以起到事半功倍的抗休克作用。
其他休克阶段还是可以在监护下选择及时、速度与量适合的液体补充,以减少或避免过多的联合血管活性药物使用,既避免增加心肌氧耗,还保护和利用了心肌异质性的自身保护机制。
尽量避免持续单用升压类药物,或大剂量使用正性肌力药物、正性心律药物、升压类药物,以免导致或加重组织氧耗和缺血缺氧,在动态监护下找到每一患者多样化、个体化、最有效和最安全的抗脓毒性休克方案。
2.2 脓毒症对呼吸功能影响的异质性和多样性
传统上脓毒症对呼吸功能的影响主要是造成急性肺泡病变的炎性急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS),以氧合功能障碍、低氧血症和Ⅰ型呼吸功能障碍或衰竭为突出的临床表现。
早年由于条件所限以普通X线胸片作为主要影像工具,对称性双侧肺渗出或实变而被认为均质性肺实质病理改变是ALI或ARDS所特有;
另外,将它的临床和病理分为急性渗出期、纤维化期也被认为是一个规律性的变化,存在特异性或异质性,结合其炎症致病机制,形成了糖皮质激素抗炎、抗纤维化治疗等所谓的成熟方案,有主导临床的趋势,但同时尚存在如何把握抗渗出最佳时机、对渗出防还是治、如何去纤维化等大量尚未解决的临床问题或带来了继发感染、病程迁延等一系列新问题。
随着诊治技术水平的提高,ARDS的通气功能障碍、高碳酸血症和Ⅱ型呼吸功能障碍或衰竭也较高发,Ⅱ型与Ⅰ型呼吸功能障碍等多样临床表现共存;
不但存在ARDS典型的急性渗出期、纤维化期临床病理,而且发现存在急性渗出期、迁延期、慢性化、去纤维化、恢复期、气道内膜和肺间质的炎性病变等多种病理改变,也存在ARDS的损伤性肺水肿与心功能障碍肺水肿或神经源性肺水肿等多种病理生理和临床表现并存,亦即复杂性病理变化和多样化临床病理生理表现显得更突出。
临床实践中反观上述糖皮质激素抗炎等多类方案的有效性没有预期的高,安全性受到质疑,满足不了不断新发现的病理变化、致病机制复杂性和发展中的多样化临床救治的需要。
2.3 脓毒症对脑神经功能影响的异质性和多样性
主要表现为脓毒症相关性脑病(sepsis-associatedencephalopathy,SAE),发生率占脓毒症患者的87%,并且存在上升趋势,SAE可单独发生或可见于MODS病例。
SAE突出的临床表现为在感染过程中出现急剧性神志兴奋、躁动、谵妄、模糊、昏迷等意识障碍,或多语、幻觉、认知障碍、学习能力倒退等神经精神症状,或肢体强直、多发性神经病变等。
过去将上述符合某组临床表现的被认为具有相对异质性,分别归类为中毒性脑病、病毒相关性脑病、无细菌证据的甚至归为病毒性脑炎。
急性意识障碍作为2016年脓毒症3.0定义的qSOFA诊断标准之一[3],儿科高级生命支持课程将脓毒性休克作为急性意识障碍的主要原因,可见,脓毒症对脑神经功能的影响既可以是功能性的,也可以是器质性的。
一般通过脑保护等器官保护性治疗,SAE会随着脓毒症的改善而恢复,部分在脓毒症急性期恢复后临床异常可持续数年[9],少数可致脑功能衰竭或脑死亡,即SAE表现为多样性。
脓毒症对器官功能影响的异质性表现在上述法华综合征、心肌的冬眠样自身保护机制,SAE、ALI或ARDS表现相对异质性或特异性;
脓毒症是否存在一定规律选择致单器官损伤还是特定组合的MODS,即特异性或异质性,还有待临床观察和进一步研究;
除了炎症应答和免疫应答机制,脓毒症还通过神经应答、内分泌代谢应答等机制产生以上肾上腺、心血管、呼吸、脑神经等的功能或器质性影响外,还会对免疫防御、出凝血[4]、肝、肾、胃肠道[10]等诱发多样性的脓毒症器官损伤或功能障碍。
3 肠源性因素对脓毒症异质性与多样化的影响
肠道黏膜屏障功能破坏或损伤是脓毒症的致病机制。
影响肠道黏膜屏障功能的因素涉及致病原因、个人健康背景、疾病状态、喂养措施、医源性等多方面。
肠源性因素在脓毒症、脓毒性休克、MODS的发生、发展中所起的作用,产生了肠源性脓毒症(gut-derivedsepsis)的概念[10],也衍生出肠源性多器官功能障碍综合征(gut-derivedmultipleorgandysfunctionsyndrome)[11]、肠源性休克(gut-derivedshock)的概念,在多个版本的SSC指南中,推荐选择性肠道去污。
在此基础上,对危重症实施的胃肠功能保护、合理的胃肠营养[12]和选择性肠道去污降低了下呼吸道感染和血行感染的发生[13],本团队在临床中已坚持这些理念近20年,观察临床效果理想,目前正在进行相关资料分析总结。
肠道黏膜屏障功能是一种异质性的保护机制,也存在机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障功能等形式的多样化,在脓毒症及其肠源性并发症发生过程中更是相互影响,使脓毒症疾病过程越发多样性。
临床中要像保护和利用肠道黏膜屏障功能那样,善于保护和利用器官功能异质性与动态的多样性保护机制,避免不必要的治疗。
4 基础疾病、特殊生理状态对脓毒症异质性与多样性的影响
最新版(第4版)的SSC指南中再次指出,脓毒症是感染的主要死因,尤其当识别不清和治疗不当时,应引起高度警惕[7]。
可以理解为识别不清、治疗不当是脓毒症的外延特征,或称难知性和难治性,要求落实到重视识别和治疗特殊表现形式的脓毒症。
早在2000年前后更新的脓毒症国际定义就推荐PIRO模式[14],将脓毒症进行宿主因素4个特征分层、分级,即基础疾病或特殊生理状态(premorbidillnessorpredisposition,P)、病原因素(infectionorinsult,I)、异常或失控的宿主应答(response,R)和器官功能障碍(organdysfunction,O)。
将存在基础疾病或特殊生理状态下罹患的脓毒症称为被修饰的脓毒症,也作为特殊表现形式的脓毒症,较之典型的脓毒症临床表现和常规的实验室指标发生了改变[7]。
鉴于存在基础疾病或特殊生理状态,如:
(1)已存在急性病变基础上新病原导致或加重了脓毒症,视为混合感染,病毒混合病毒、病毒继发细菌、细菌叠加病毒、细菌混合细菌等;
(2)已存在慢性基础疾病如肾病综合征、白血病、恶性肿瘤、炎性肠病等继发感染导致的脓毒症;
(3)药物治疗干预,在高危药物糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素、微生态制剂[11]等使用过程中继发感染导致的脓毒症;
(4)创伤或手术治疗干预:
重大手术、重大创伤等所致异常炎症应答和免疫应答致机体器官功能损伤或障碍,有创诊疗等继发感染导致的脓毒症;
(5)危重状态、特殊药物等,使脓毒症异常炎症应答和免疫应答致机体器官功能损伤或障碍的致病过程和临床表现更特殊,故此,脓毒症PIRO模式目前仍然有助于认识脓毒症难知和难治的异质性,更有利于认识以上基础疾病、特殊生理状态导致的多样性和复杂性,得以更早识别和更精准焉别,最终取得脓毒症更适当地治疗,尤其特殊形式脓毒症的适当救治。
5 医疗干预对脓毒症异质性与多样化的影响
诸多临床干预可能会综合影响着脓毒症发病、临床进展、表现和预后的异质性与多样性。
尽管脓毒症由单向的过度炎症应答损伤致病机制已经受到挑战,仍要警惕将糖皮质激素作为抗炎的唯一选择。
炎症应答和免疫应答首先是生理保护机制,炎症和免疫应答与代偿性抗炎应答的平衡被打破才会导致脓毒症的炎症免疫器官损伤[2,4]。
大量临床实践已证实,广谱抗炎治疗是无效的,甚至是有害的。
最新2016版(第4版)SSC指南[7]
(weakrecommendation,lowqualityofevidence)建议,糖皮质激素在脓毒症救治中使用要有严格的指征,即充分且适当的液体复苏和血管活性药物使用仍无效的难治性休克,反对液体复苏和血管活性药物有效的休克使用糖皮质激素。
低剂量的糖皮质激素使用也会引起血糖和血钠的明显升高,大剂量使用不但生存率无提高,甚至危害生命。
最大型的CORTICUS-RCT多中心研究证实,使用糖皮质激素的脓毒症28d生存率无提高[15]。
2012、2016版SSC指南明确规定,一旦取得血流动力学稳定即可停用,没有可遵循的疗程[7,16]。
糖皮质激素不但不能预防危重状态下并发脓毒症,也不能预防脓毒性休克的发生[17]。
故目前并不存在成熟、安全的脓毒症抗炎方案或指引,但并非无可行、安全的脓毒症非甾体类药物抗炎措施。
随着脓毒症致病机制复杂性逐步受到认识,多样化、综合性的分级炎症与免疫干预措施更趋向安全和成熟[2]。
忽视临床干预可能对脓毒症发病、临床进展与表现和预后的负面影响,根源在于未能认识脓毒症的异质性与多样性。
相反,认识和利用好脓毒症异质性与多样性,使临床干预对脓毒症发病、临床进展和预后产生积极的影响。
基础医疗措施也可以良性影响脓毒症诱因而影响其发病的异质性。
脓毒症时强制实施时间优先的静脉体液复苏的EGDT[8],能早期改善循环;
另外,采用等渗液体的预先水化作用可让机体的炎症因子应答更利于抗炎应答,并降低病死率,从另一侧面支持EGDT的事半功倍作用。
相反,在无监护条件下去无限扩容、严重心功能低下或肺水肿等条件下,或进入终末期去谈论液体复苏[18],或者区分早期或晚期的知识薄弱而脱离临床来争辩EGDT的好与坏,是缺乏专业常识、临床培训和观察的表现;
好的专业指南或理念已转化成良好的专业习惯也就无需再强调指南本身[19]。
6 克服脓毒症诊疗的诸多质疑,回归异质性与多样性本质
对脓毒症病因、发病机制、临床进展和预后的异质性与多样性的欠认识和欠利用,会产生更多脓毒症诊疗的质疑。
由于过度依赖各种指南,忽略它们概念上徘徊不前、甚至倒退,观念上前后矛盾,应用上脱离床边数据、远离病理生理等倾向,用制定指南去强制指导所有机构对脓毒症的诊治,并定下降低病死率目标计划的做法值得商榷。
病因、致病过程和临床结果以多样性或复杂性为主的脓毒症,是在外因诱导下、通过内因[1]作用于机体产生异常的网络样系统性炎症应答和免疫应答,更应该关注致病过程的临床判断和干预,并要将时间窗往前移;
相反,当面对的是致命临床结果,即严重器官功能障碍时,大多已经错过最佳的救治时机。
尽管各种指南对脓毒症和脓毒性休克的诊治起到一定的指导作用,但绝不能作为主导纲领。
另外,新的理念、方法、手段、指标、材料、药物等未经转化医学、临床效果和安全验证勿仓促应用于脓毒症的诊疗,否则,将会被误读、误解和误用,而重蹈滥检查、滥用药、滥治疗的覆辙;
只有将床边临床表现、临床病理生理数据作为核心的诊疗依据,在动态监护下才能找到每一患者多样化、个体化和安全的抗脓毒症和抗脓毒性休克方案。
总之,认识和利用好脓毒症的异质性与多样性,使得临床措施对脓毒症发病、临床进展和预后产生积极的影响。
应该将床边基础临床表现、临床病理生理数据作为核心的诊疗依据,有条件地将脓毒症定义和SSC指南或其他相关的专业指南和新的诊疗手段作为参考,实施动态的、个体化的脓毒症救治。
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