那拉曲坦说明书Word格式文档下载.docx

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那拉曲坦的稳定分布体积为170L。

浓度范围在50-1000ng/ml时血浆蛋白结合率为28%-30%。

那拉曲坦主要是在尿液中消除，50%以原形形式，30%以甲基化形式通过尿液排出。

在体外实验中，那拉曲坦由广泛的细胞色素P450同工酶代谢为一定数量的无活性的代谢物。

那拉曲坦平均消除半衰期为6小时。

系统清除率是6.6ml/min/kg。

肾清除率（220ml/min）超过了肾小球滤过率，表明其为活化的管状分泌。

重复服用那拉曲坦片不会导致药物积累。

特殊人群

年龄：

与年轻患者相比，健康老年人（65-77岁）的清除率有微小降低，导致更高的药物危险性（见注意事项）。

种族：

不同的种族对那拉曲坦药物代谢动力学的影响还没有被发现。

肾损伤：

与正常组相比较，有中度肾损伤的患者那拉曲坦的清除率减少了50%，清除率的减少可导致半衰期从6个小时（正常）延长为11个小时（变化范围为7-20小时）。

平均峰值浓度增加了40%。

那拉曲坦导致的严重肾损伤的药物代谢动力学还没有评估（见禁忌症及剂量和用法）。

肝损伤：

那拉曲坦的清除作用在中度肝损伤中下降了30%（儿童A或者B级）。

这导致了半衰期大约增加了40%（范围8-16小时）。

严重肝损伤患者（儿童C级）的那拉曲坦的的药物代谢动力学还没有评估。

药物相互作用：

在正常受试者中，同时服用单剂量的那拉曲坦片和酒精并没有导致明显的药物代谢动力学参数的改变。

群体药物代谢动力学分析，同时服用那拉曲坦和氟西汀，β-阻断剂或三环类抗抑郁药都不影响那拉曲坦的作用。

那拉曲坦并不抑制单胺氧化酶和P450；

那拉曲坦和药物不可能通过P450或者单胺氧化酶代谢而相互影响。

口服避孕药：

口服避孕药导致清除率减少了32%，体积分布减少了22%，导致那拉曲坦的浓度稍高。

激素替代疗法对老年女性患者的药物动力学没有影响。

吸烟使那拉曲坦的清除增加了30%。

临床试验

关于用那拉曲坦片对急性偏头痛的有效性在6项随机、双盲、安慰剂对照实验研究中被证实，其中4项是使用推荐的给药方案，在门诊进行实验。

其中3项研究主要在平均年龄为41岁的女性白种人中进行。

一项研究调查了平均年龄为14岁的青少年（12-17岁），在青少年研究中，89%的患者为女性，54%为白种人。

在所有的研究中，至少1例中度至重度头痛的患者接受治疗。

头痛严重程度分为轻微或中度或者重度，评估在服用剂量的四小时后进行。

被评估的相关症状有恶心、呕吐、畏光、声音恐惧症等。

评估给药24小时以后持续的反应。

在初始治疗4-24小时后，可以第二次给那拉曲坦片或给予其他药物治疗复发性头痛。

这种附加治疗的时间和频率也被确定。

在成年人的三种实验中，利用推荐的剂量和门诊使用量，在治疗后4小时大部分患者才会对头痛反应有所减轻，根据初步的结果测量，患者服用那拉曲坦的作用显着大于使用安慰剂的效应。

研究表明，患者对2.5mg剂量的反应比1mg剂量反应效果好得多，尤其是在第三组试验中，相比于1mg剂量，2.5mg剂量4小时后的头痛程度有显着差异。

如表1所示。

表1服药后4小时成年人患者头痛程度的百分率（不头痛或轻微头痛）

安慰剂

那拉曲坦

1.0mg

2.5mg

组1

组2

组3

34%（n=122）

27%（n=104）

32%（n=169）

50%*（n=117）

52%*（n=208）

54%*（n=166）

60%*（n=127）

66%*?

（n=199）

65%*（n=167）

在一个对青少年的研究中，不同的剂量组没有明显的统计学差异。

给药后4小时，安慰剂组、2.5mg、1mg那拉曲坦组对头疼的影响率分别为65%、67%、64%。

由于研究是发生在不同时间、用不同的患者作参考、通过不同的调查者、利用不同的评判标准/或者相同标准的不同解释方法、在不同的条件下（剂量、给药方法等），基于不同的临床实验结果比较药物性能是不可靠的。

治疗反应的定量估计和反应的定时可能在研究之间会产生差异性较大差异。

给药后，4小时内成年患者偏头痛的治疗效果如图1所示。

图1给药后4小时内成年患者偏头痛的治疗效果

偏头痛患者有一些关联症状，恶心、畏光、声音恐惧症。

在服用1和2.5mg的那拉曲坦比服用安慰剂在4小时后发生这些症状的可能性有所降低。

用4-24小时内的初始剂量研究治疗后，病人可以使用额外治疗如再次服用那拉曲坦或其他药物治疗缓解疼痛。

伴随着初始剂量的研究，病人继续接受二次剂量或者其他药物治疗偏头痛的估计概率在图2中反应出来。

图2初始剂量24小时后，给二次剂量或者其他药物治疗成年患者偏头痛效果

没有证据表明5m剂量的治疗效果好于2.5mg。

也没有证据表明使用那拉曲坦与偏头痛与增加的严重程度和频率增加有关。

那拉曲坦的功效不因中风、性别、年龄、或者病人的体重、口服避孕药的使用、或同时使用偏头疼的其他预防药物（如β受体阻断剂、钙通道阻滞剂、三环类抗抑郁药）所影响。

也没有足够的数据来评估种族对疗效的影响。

适应症与应用

那拉曲坦片能不用于治疗中风患者偏头痛的急性治疗。

那拉曲坦片并不能用于预防偏头痛或者用于治疗偏瘫或基部的偏头痛。

，那拉曲坦的安全性和有效性建主要建立于年长的、占主导地位的男性人口头痛群。

禁忌症

那拉曲坦片不应该给有缺血性心脏病，脑血管或外周血管综合症病史，同时患有这些疾病或有预兆发生这些疾病的患者服用。

除此之外，其他重要潜在心血管疾病患者不应该服用那拉曲坦片。

缺血性心脏症状包括所有形式的心肌梗死、心肌缺血，任何类型的心绞痛（稳定性心绞痛、血管痉挛的形式如变异型心绞痛）；

脑血管综合症包括，任何类型的中风和短暂性脑缺血发作；

周围性血管疾病包括，缺血性肠病。

由于服用那拉曲坦片可能会增加血压，不应该给患有不可控制高血压病的患者。

那拉曲坦应该严禁用于患有肾功能损伤的患者。

那拉曲坦应该严禁用于患有肝功能损伤的患者。

那拉曲坦片不应给与面瘫或者基部偏头痛患者。

那拉曲坦片不应该在24小时内与另一种5-HT1受体激动剂同时使用，如双氢麦角胺或美西麦角。

过敏者禁忌用那拉曲坦片，任何含有那拉曲坦成分的药物也应禁用。

警告

只有确诊为偏头痛的患者才能服用。

心肌缺血和（或）梗死和其他严重的心脏事件：

由于这类化合物（5-HT1B/1D）潜在的引起冠状动脉痉挛的风险，那拉曲坦不应该给那些确诊心肌缺血或管状血管痉挛（见禁忌症）的患者使用，强烈建议那些没有确诊为冠状动脉痉挛但是有风险因素（高血压，高胆固醇血症，吸烟者，肥胖者，糖尿病患者，有冠状动脉痉挛家族病史，手术期间和更年期妇女，或超过40岁的男人）的患者不要使用。

除非心血管的评估提供充实的临床证据认为病人不会心肌缺血或管状血管痉挛或其他潜在的心血管疾病。

诊断心血管疾病和冠状动脉痉挛的方法应该最好具有适度的敏感性，如果在心血管评估的过程中，病人的用药史、心电图或其他调查表明病人可能患有持续或间断的心肌缺血或冠状动脉痉挛不应该服用那拉曲坦。

对于有冠状动脉痉挛先兆的患者，如果决定做心血管的评估，我们强烈建议应该在医师办公室或配有医疗人员和医疗设施的场所服用第一剂那拉曲坦。

对于那些有风险的患者，考虑到心肌缺血可能发生在离开医院之后，应该首先考虑到在两次用药的间隙做心电图。

推荐那些长期使用5-HT1B/1D激动剂（包括那拉曲坦片）的和那些有冠状动脉痉挛先兆（如上述）的患者在决定继续使用那拉曲坦之前做一个心血管评估。

以上描述的系统的方法是为了防止未被检出的患有冠状动脉痉挛的病人无心的服用那拉曲坦。

心脏事件和5-HT1相关激动剂：

那拉曲坦可引起冠状动脉痉挛（见临床药理学）。

严重的心脏事件包括急性心肌梗死，致死性心脏节律紊乱，有报道服用5-HT1激动剂几小时内出现的死亡。

考虑到用5-HT1激动剂治疗患者的偏头痛所用的剂量，这种事件发生的几率极低。

那拉曲坦片上市前的试验：

大约有3500名偏头痛患者参与到那拉曲坦片的临床前试验，4个病人分别接受单一剂量1-10mg的那拉曲坦治疗，服用7.5mg的病人出现了在心电图中显示却无症状的局部缺血，原因是冠状动脉痉挛。

脑血管事件和5-HT1相关激动剂：

脑出血，蛛网膜出血，中风，和其他脑血管事件使用在5-HT1激动剂治疗的患者中有报道，并且导致了一些死亡事件。

在一些案例中，患者的脑血管事件是主要原因，因为临床经验错误的地认为是偏头痛所致而服用那拉曲坦，而事实并非如此。

应该注意的是，偏头痛可能会增加特定脑血管事件的风险（如中风，出血，短暂性缺血）。

其他血管痉挛相关性事件：

5-HT1激动剂除了引起冠状动脉痉挛外能引起其他血管痉挛反应。

有报道服用那拉曲坦导致外周血管出血和伴有腹痛和便血的结肠出血。

升高血压：

在健康自愿者中，口服超过20mg那拉曲坦，全身性血压出现剂量依赖的升高。

在推荐剂量内，升高的一般很少。

尽管在2.5mg的剂量下观察到一位病人的收缩压升高32mmHg。

这个作用在年老和高血压患者中更显着。

一个有轻微高血压的患者（基础血压是150/98）在口服10mg225分钟后增加到204/144mmHg。

有报道一些没有高血压病史的患者在接受5-HT1激动剂后出现血压显着增长和高血压危机，有不可控制的高血压患者禁止使用那拉曲坦（见禁忌症）。

一个研究评估10位疑似冠状动脉疾病患者，在实施新导管插入术后给予1.5mg的那拉曲坦，观察到肺动脉血压平均18%的增加以及主大动脉血压平均8%的增长。

过敏：

过敏反应可能在患者接受那拉曲坦时发生，过敏反应可能会引起威胁生命的重大事故。

一般来说，药物过敏反应更可能发生在有多重过敏原历史的个体（见禁忌症）。

预防

一般：

在服用5-HT1受体激动剂后，包括那拉曲坦片在内已经被报道会有胸部不适（疼痛、压迫、沉重、紧张）的感觉。

在服用那拉曲坦片以后在临床实验中，这些反应和心律失常或者缺血性心电图改变无关。

因为那拉曲坦可能会导致冠状动脉血管痉挛，在接受额外剂量的那拉曲坦时，经历过或有症状表明出现心绞痛的患者应被认为是冠状动脉疾病或者易感变异性心绞痛，如果同样或相似的症状再次出现应该使用心电图进行监测。

同样的，患者服用那拉曲坦后出现其他症状或体征提示动脉血流量减少，如在缺血性肠综合症或雷诺综合症后应被评估为动脉粥样硬化或血管痉挛。

有其他疾病的患者服用那拉曲坦片应该小心，疾病可能会导致吸收、代谢、排泄药物的改变，如肾脏或肝脏功能受损。

应注意排除其他潜在的严重神经系统疾病而之前未被诊断为偏头痛的患者出现的非典型的症状。

有报道称，患者接受5-HT1受体激动剂治疗后导致严重头痛，随后被再次证明为进化神经病变。

与含有黑色素组织结合：

在大鼠实验中，给予单一口服剂量（10mg/kg）放射性标记的那拉曲坦，消除的半衰期是90天，表明那拉曲坦或其代谢物可能结合眼睛中的黑色素。

因为其可能会在富含黑色素的组织中积累，长期使用也提高了那拉曲坦在这些组织中的细胞毒性。

虽然临床实验没有眼功能的系统性监测和眼科学监测的建议，开处方者也应注意到长期使用那拉曲坦对眼睛的影响。

角膜前泪液膜的变化：

狗口服那拉曲坦显示眼角膜前泪液膜的瞬时变化。

角膜点彩在最低剂量（1mg/kg/day）也会出现，从第一天到治疗的第一个2-3周起就断断续续的发生。

虽然没有影响剂量没有确定，暴露在最低剂量测试大约是口服剂量5次5mg。

病人信息：

见提供给患者的患者信息独立传单的末尾。

实验室试验:

服用那拉曲坦之后不推荐使用特定的实验室检测病人在治疗前后的变化。

麦角类药物已经报道可导致长期的血管痉挛反应。

因为有一个理论基础，这些影响可能是添加剂导致的，麦角胺类或者麦角碱类（如双氢麦角胺或美西麦角）在24小时以内与那拉曲坦不可联用。

服用那拉曲坦和其他5-HT1受体激动剂的相互作用没有在偏头痛患者身上被评估。

因为他们可能增加血管痉挛作用，不推荐在24小时内其他5-HT1受体激动剂和那拉曲坦共服用（见禁忌症）。

偏头痛患者联用那拉曲坦和其他5-HT1受体激动剂还没有被评估，因为这种联用方式是不推荐的，会导致血管痉挛。

很少有报道选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）（例如，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林）与5-HT1受体激动剂同时使用用时会引起无力，亢进和共济失调等不良反应。

如果临床患者必须要使用用那拉曲坦和SSRI联合治疗，患者必须在治疗之前进行详细的观察。

药物/实验室试验相互作用：

并不清楚那拉曲坦是否和其他的临床实验室测试是否有干扰作用。

致癌、致突变、生殖能力受损：

致癌实验：

通过口服灌喂法分别对小鼠和大鼠进行药物灌喂，一共持续104周。

当灌喂的药物剂量逐渐累积到200mg/kg/day的时候，并未发现那拉曲坦与肿瘤增大有明显的相关性。

该剂量与血浆曲线下面积有关，而血浆曲线下面积是人类可耐受最大剂量（5mg/day）的110倍。

我们用两组大鼠进行了研究。

一组是正常饮食，另一组是亚硝酸盐补充饮食。

5、20、90mg/kg的剂量和第十三周的血浆曲线下面积有关，分别是标准饮食中的7、40和236倍，是亚硝酸盐补充饮食组的7、29和180倍，这个结果向我们揭示了符合人类的最大剂量是5mg/day。

在这两项研究中，我们发现了在高剂量的时候，雄性和雌性发生甲状腺滤泡增生的几率增大，并且在高剂量的时候雄性的甲状腺滤泡腺瘤的发病几率也增大了。

标准饮食组中，在高剂量的时候，雄性和雌性发生甲状腺良性C细胞瘤的几率也增大了。

实验结果显示，该药物对甲状腺瘤的无效剂量是标准饮食的40倍，是亚硝酸盐补充饮食的29倍，同样也揭示了人类的最大接受剂量是5mg/day。

在亚硝酸盐补充饮食组的研究中，所有实验组中的雌性小鼠的良性淋巴细胞性胸腺瘤的发生率都增加了。

在研究中并没有测定亚硝酸盐是否被小鼠全部吸收。

但是，在此项研究中大鼠的胃部并没有发生变化。

致突变实验：

在基因突变实验，Ames实验和体外胸苷轨迹小鼠实验中并没有发现那拉曲坦有致突变的能力。

在细胞遗传学分析、体外人淋巴细胞测试、体内小鼠微核测定中并没有发现那拉曲坦会导致染色体断裂的现象。

在体外，那拉曲坦可以亚硝化形成一种诱变产物（WHO亚硝化测定），这种诱变产物可以在亚硝酸盐补充饮食组中可以被检测到。

生殖能力受损：

在生殖毒性研究中，雄性和雌性大鼠使用之前的剂量去灌喂，在交配期间分别使用10、60、170或340mg/kg/day（分别是血浆曲线下面积的11、70、230和470倍）的剂量灌喂，揭示了人类最大暴露推荐日剂量为5mg。

当灌喂剂量170mg/kg/day的时候，在一定数量的雌性小鼠的发情周期下降了，这和治疗剂量具有一定的相关性，在剂量为60mg/kg/day时，在植入前的损失会逐渐增加。

在高剂量雄性组，随着交配的成功，睾丸/附睾萎缩伴有精子枯竭，并可能对胚胎植入有一定的影响。

实验中对胚胎预植入、睾丸/附睾萎缩伴有精子枯竭无效应的剂量是人每日最大剂量的11、70和230倍。

在一项研究中，我们分别使用10、60、340mg/kg/day的剂量对大鼠进行灌喂六个月，在高剂量组中，可以观测到雌性的生殖道包括萎缩和囊性卵巢出现变化。

无效应剂量是60mg/kg，大约是人每日最大剂量的85倍。

怀孕：

妊娠类别C。

在怀孕雌性中，没有足够和良好的对照。

因此，在怀孕期间，只有当对胎儿有一定好处的时候，才能使用那拉曲坦，即怀孕的孕妇慎用那拉曲坦。

为了更好的观测怀孕妇女对药物的反应，鼓励患者再使用那拉曲坦的时候进行登记，联系方式：

（800）336-2176。

在大鼠和家兔生殖毒性实验中，导致发育毒性（胚胎死亡、胎儿异常、胚胎死亡、后代发育迟缓）的口服那拉曲坦的剂量低至人每日最大剂量（5mg）的11和2.5倍。

在怀孕大鼠腹中的胚胎器官发育期间，注射那拉曲坦的剂量分别是10、60和340mg/kg/day，胚胎死亡和药物摄入具有一定的剂量依赖性，最高级剂量在统计学上有显着差异，而且，在所有的剂量组中胎儿结构变化（投顾，胸骨，肋骨不全/不规则骨化）的发生概率均有所提高。

在这些剂量组中血浆曲线下面积值接近人每日最大剂量值的11、70和470倍。

高剂量组是具有母体毒性的，这一点可由母体在怀孕期间体重增加来证明。

无法建立无作用剂量发育毒性在器官形成过程中暴露的大鼠。

在怀孕的荷兰兔腹中的胚胎器官发育期间，给予剂量分别是1、5、30mg/kg/day的时候，在高剂量组中，特定胎儿骨骼畸形（熔融胸骨）的发病率增加，而且胚胎死亡和胎儿变形（大血管变形，赘肋，不完整骨骼骨化）在所有的剂量组（人体表每日最大剂量的4、20、120倍）中都可以发现。

在本研究中发现，高剂量组中母体毒性（体重增加减少）的现象十分明显。

在另一项类似的研究中，在所有的高剂量组中，新西兰白兔（1、5、30mg/kg/day）胚胎重量下降和胚胎骨骼变形的概率增大，母体的剂量是人类接受的人每日最大剂量的2.5、19和140倍，同时母体体重的增加减少了5mg/kg，甚至更多。

无法建立无作用剂量发育毒性在器官形成过程中暴露的新西兰白兔。

当怀孕的大鼠处于妊娠后期和哺乳期，分别给予10、60和340mg/kg/day的治疗，在60mg/kg的实验组中观察到了后代行为障碍（震颤）和生存能力减弱，而母体毒性只有在最高剂量的时候才会发生。

在此项研究中对生长发育没有影响的母体剂量大约是人体接受人每日最大剂量的11倍。

哺乳期：

与那拉曲坦相关的辅料可以经由大鼠乳汁中排除。

因此，哺乳期妇女使用此药物的时候，要特别注意。

儿童用药：

儿童患者（年龄小于18岁）使用这项药物的安全性和有效性尚未确立。

在此项研究中，没有建立口服那拉曲坦对青少年治疗偏头痛的影响评估（见临床实验）。

在这次临床试验观察到的不良事件在本质上那些在成人临床试验报告相似。

老年人用药：

不建议老年患者使用那拉曲坦片剂。

那拉曲坦主要是经由肾脏排出，老年人的肾脏功能逐渐减弱，所以老年人在使用这种药物的时候产生不良反应的风险更高。

另外，这种药物还有可能减低老年人的肝功能，他们患上冠动脉疾病的几率更高，在老年人中出现高血压的几率更高。

那拉曲坦的临床研究并没有包括65岁以上的老年患者。

不良反应

严重心脏病，包括一些已经死亡的患者，都在服用5-HT1受体激动剂之后，都出现过不良反应。

这些事件是极为罕见的，大部分患者都被预测可能患上冠心病。

在这些病例报告中包括冠状动脉痉挛，心肌暂时性缺血，心肌梗死，室性心动过速和心室颤动（见禁忌、警告和注意事项）。

对照临床试验的发病率：

最常见的不良反应为感觉异常，头晕，嗜睡，全身乏力/疲劳，喉/颈部症状，这些不良反应发生概率是2%，是安慰剂发生不良反应的2倍。

因为在临床对照治疗患者中只有1到3例出现了头痛，用于响应不良事件中止治疗的机会是有限的。

在长期研究实验中，使用药物治疗一年以上，有15位患者（3.6%）因为不良反应终止治疗。

表2中是5组安慰剂控制组，近1752例临床实验中穿线的不良反应。

在对严格选择的患者人群的临床实验的严密监控下，我们获得了经验。

在实际的临床实践和其他临床实验中，这些经验可能不大适用，因为药物适用条件，患者的反应和患者类型可能有很一定的差别。

表2中是，在使用那拉曲坦2.5mg的治疗组中，只有那些发生频率在2%以上的不良反应，在安慰剂组中发生的频率更高。

从该表中，发现似乎许多这些不良事件是剂量相关的。

表2在安慰剂对照的偏头痛试验中至少有2%的患者的治疗出现的不良事件报告

不良反应类型

安慰剂（n=498）

AMERGE1mg

（n=627）

AMERGE2.5mg

非典型的感觉

感觉异常（所有类型）

1%

<

2%

4%

胃肠道（消化道）

恶心

5%

6%

7%

神经学的

眩晕

睡意

乏力、疲乏

3%

疼痛和压力感

咽喉/颈部症状

一个不良反应事件（呕吐）在超过1%的接受那拉曲坦片剂的患者中发生，在安慰剂组比那拉曲坦2.5mg治疗组更频繁。

那拉曲坦片剂一般有很好的耐受性。

多数副反应是轻微和短暂的。

安慰剂对照的临床试验中不良事件的发生率不受患者年龄或体重，治疗前头痛的持续时间，疾病预兆的存在，预防性药物的使用以及烟草使用的影响。

与服用那拉曲坦片剂相关的其他事件也被观察：

以下，不常见的不良临床事件的频率也被提及。

因为这个报告包括在开放和无对照研究下观察到的事件，在他们因果关系中那拉曲坦片剂的作用并不能确定。

此外，与不良事件报告相关的变化性，用于描述不良事件的术语等。

限制提供的定量频率估计的值。

计算事件频率是以患者报告不良反应事件除以口服那拉曲坦剂量达到10mg患者总数（n=3557）。

除了之前表格中列出的，所有报告的不良反应事件都包含在内，这些太平常以致不能被得知，并且这些不合理和药物的使用相关。

事件被进一步分类以身体系统类别和枚举用以下的定义按顺序降低频率：

常见的不良事件是发生在至少1/100的患者中，少见的不良事件是发生在1/100至1/1000的患者中，和罕见的不良事件发生在小于1/1000患者。

非典型的感觉：

频繁的暖/冷的温度感觉。

少见的感觉冷漠的和燃烧/刺痛的感觉。

心脑血管：

少见的心悸，血压升高，心率加快和心电图异常（PR间期延长、QTc间期延长ST/T波异常，心室早期收缩，心房扑动，心房颤动）和晕厥。

罕见的心动过缓，静脉曲张、低血压和心脏杂音。

耳，鼻，喉：

频繁的耳，鼻，喉感染。

少见的是声音恐惧症、鼻窦炎、上呼吸道