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学习重点

重点掌握心律失常的发生机制，抗心律失常药的基本作用机制和分类，各类常用的抗心律失常药的药理作用、临床应用。

第二十五章抗高血压药

AntihypertensiveDrugs

概念：

凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药（antihypertensivedrugs）。

正常人血压应低于140/90mmHg。

高于上述标准，即为高血压。

第一节抗高血压药物的分类

高血压药物分为下列几类：

1.利尿药如氢氯噻嗪等。

2.交感神经抑制药①中枢性降压药如可乐定、莫索尼定等。

②神经节拮抗药如樟磺咪芬等。

③去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药如利血平、胍乙啶等。

④肾上腺素受体拮抗药如普萘洛尔等。

3.肾素－血管紧张素系统抑制药

①血管紧张素转化酶抑制药如卡托普利等。

②血管紧张素II受体拮抗药如氯沙坦等。

③肾素抑制药如雷米克林等。

4.钙通道阻滞药如硝苯地平等。

5.血管扩张药如肼屈嗪和硝普钠等。

目前，国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿降压药、钙通道阻滞药、β受体拮抗药和转化酶抑制药等四大类药物。

第二节常用抗高血压药物

CommonlyUsedAntihypertensiveDrugs

一、利尿药Diuretics

【降压作用及作用机制】用药初期，利尿药可减少细胞外液容量及心输出量。

利尿药长期使用可降低血管阻力，机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量，平滑肌细胞内Na+浓度降低可能导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。

二、钙拮抗药CalciumChannelBlockers

钙通道阻滞药通过减少细胞内Ca2＋含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。

硝苯地平（nifedipine）

【药理作用】Nifedipine作用于细胞膜L型钙通道，通过抑制Ca2+从细胞外进入细胞内，从而使细胞内Ca2+浓度降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降低血压。

由于周围血管扩张，可引起交感神经活性反射性增强而引起心率加快。

【临床应用】Nifedipine对轻、中、重度高血压均有降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。

大剂量（>

60mg/日）的nifedipine可能增加急性心肌梗死患者的心律失常及死亡率，故不宜用于急性心肌梗死后的高血压患者。

【不良反应】主要的不良反应为血管过度扩张造成的症状，如心率加快、脸部潮红、眩晕、头痛、踝部水肿（系毛细血管扩张而非水钠潴留所致）。

三、β受体阻断药

β-adrenergicReceptorAntagonists

β-受体拮抗药确切的降压机制不很清楚，可能的解释有以下几点：

①拮抗入球小动脉球旁细胞的β1受体，减少肾素的分泌；

②透过血脑屏障，阻断中枢的β1受体，使外周的交感神经活性降低；

③拮抗外周去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜的β1受体，抑制正反馈调节作用，使去甲肾上腺素的释放减少；

④促进前列环素的合成；

⑤阻断心脏β1受体，使心脏抑制，心输出量减少。

普萘洛尔（propranolol）

【临床应用】用于各种程度的原发性高血压，可作为抗高血压的首选药单独应用，也可与其他抗高血压药合用。

对心输出量及肾素活性偏高者疗效较好，高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用β-受体拮抗药较为合适。

四、血管紧张素转化酶抑制药

AngiotensinConvertingEnzyme（ACE）Inhibitors

血管紧张素转换酶抑制药的应用，是抗高血压药物治疗学上的一大进步。

该类药物通过抑制ACE活性，使血管紧张素II（angiotensinⅡ）的生成减少以及使缓激肽（bradykinin）的降解减少，降低血管阻力，降低血压。

ACE抑制药不仅具有较好的降压效果，对高血压患者的并发症及一些伴发疾病亦具有良好影响。

如能延缓糖尿病性肾病的进展、减轻肾小球硬化、抑制血管壁增厚与重构、减轻左心室肥厚、改善左心收缩功能、降低心肌梗死后并发症及死亡率。

因此该类药物亦作为伴有糖尿病、左心室肥厚、左心功能障碍及急性心肌梗死后的高血压患者的首选药物。

顽固性咳嗽这一不良反应往往是停药的原因之一。

卡托普利（captopril）

【药理作用】Captopril减少血管紧张素II的生成和减少缓激肽的降解，从而减轻心肌肥厚及血管壁增厚，减少细胞外基质，抑制高血压时的心血管重构。

Captopril具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。

Captopril对高血压合并有慢性心功能不全者能改善心脏泵血功能，增加心输出量、减少心律失常、降低死亡率。

并通过减轻心脏负荷，扩张冠状血管等作用，降低实验动物急性心肌梗死后梗死面积的扩展及左室的扩大，提高存活率。

Captopril还可推迟糖尿病性肾病的进展。

高血压患者若合并糖尿病，出现尿蛋白和肾功能降低，使用captopril能降低肾小球对蛋白的通透性，改善胰岛素依赖性糖尿病的肾脏病变，使尿蛋白减少，肾功能改善。

Captopril可改善糖耐量异常，增加胰岛素敏感性，改善糖尿病神经系统病变，对糖尿病患者十分有益。

【临床应用】适用于各型高血压。

目前为抗高血压治疗的一线药物之一。

本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死后的高血压患者。

可明显改善生活质量。

无耐受性，连续用药1年以上疗效不会明显下降，而且不引起停药反跳症状。

Captopril与利尿药或β-受体拮抗药合用于重度或顽固性高血压疗效较好。

【不良反应】不良反应较少，主要为长期用药后出现的频繁干咳。

偶见一过性的皮疹、瘙痒、嗜酸粒细胞增多、味觉缺失等。

重度心衰、重度高血压患者在应用大量利尿药基础上首次应用captopril可使血压陡降，应注意。

双侧肾动脉狭窄者应用captopril后可使肾小球滤过率下降，故禁用。

孕妇禁用。

五、AT1受体拮抗药

AngiotensinReceptorAntagonists

血管紧张素Ⅱ受体分两型，即AT1受体和AT2受体。

血管紧张素Ⅱ的经典作用均是由AT1受体介导的，这些作用包括血管收缩、促细胞生长、水钠潴留等。

AT2受体的功能与之相反，具有血管扩张、利尿排Na+、促进细胞凋亡等。

氯沙坦（losartan）

【药理作用】Losartan为第一个用于临床的非肽类血管紧张素II受体拮抗药。

在体内转化成5-羧基酸性代谢产物EXP-3174，后者有非竞争性的AT1受体拮抗作用。

它对AT1受体具有高度的选择性。

【临床应用】可用于各型高血压，若3～6周后血压下降仍不理想，可加用利尿药。

第三节其他经典抗高血压药物

A.OtherAntihypertensiveDrugs

一、中枢性降压药CentrallyActingDrugs

可乐定（clonidine）

【药理作用】Clonidine的降压作用中等偏强，并可抑制胃肠分泌及运动，对中枢神经系统有明显的抑制作用。

研究表明，clonidine也作用于延髓嘴端腹外侧区（rostralventrolateralmedullaoblongata,RVLM）的咪唑啉受体（I1受体，imidazoline-I1），使交感神经张力下降，外周血管阻力降低，从而产生降压作用。

【临床应用】适于治疗中度高血压，常用于其他药无效时，降压作用中等偏强，不显著影响肾血流量和肾小球滤过率，可用

于高血压的长期治疗。

与利尿药合用有协同作用（synergisticaction），用于重度高血压。

口服也用于预防偏头痛，或作为治疗吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。

【不良反应】常见的不良反应是口干和便秘。

其他有嗜睡、抑郁、眩晕、血管性水肿、腮腺肿痛、恶心、心动过缓、食欲缺乏等。

莫索尼定（moxonidine）

【药理作用】Moxonidine为第二代中枢性降压药，作用与clonidine相似，但对咪唑啉I1受体的选择性比clonidine高。

二、α1受体拮抗药

α1-adrenergicReceptorAntagonists

哌唑嗪（prazosin）

【药理作用】Prazosin选择性作用于突触后α1受体，使容量血管和阻力血管扩张，从而降低心脏的前、后负荷，使血压下降。

在降压的同时,对心率、心输出量、肾血流量和肾小球滤过率都无明显影响。

【临床应用】适用于轻、中度高血压及并发肾功能受损者，也有将其列为首选降压药之一。

可用于嗜铬细胞瘤的治疗。

若与利尿药合用疗效更好。

【不良反应】主要不良反应为首次应用时出现的所谓“首剂现象”,表现为严重的直立性低血压。

二、血管平滑肌扩张药Vasodilators

肼屈嗪（hydralazine）

【药理作用】Hydralazine能直接扩张周围血管，以扩张小

动脉为主。

降压作用强，降低舒张压的作用较降低收缩压为强。

可改善肾、子宫和脑的血流量。

【临床应用】用于高血压，因不良反应较多，故一般不单独使用。

用于肾性高血压及舒张压较高的重度高血压病人。

硝普钠（sodiumnitroprusside）

【药理作用】Sodiumnitroprusside可直接松弛小动脉和静脉平滑肌，属硝基扩张血管药，在血管平滑肌内代谢产生一氧化氮（NO），NO具有强大的舒张血管平滑肌作用。

近年发现NO与内皮衍生的松弛因子（EDRF）在许多性能上相似，认为EDRF与NO是同一物，是一种内源性血管舒张物质。

NO可激活鸟苷酸环化酶，促进cGMP的形成，从而产生血管扩张作用

【临床应用】适用于高血压急症的治疗和手术麻醉时的控制性低血压。

也可用于高血压合并心衰、嗜铬细胞瘤发作引起血压升高时的治疗。

【不良反应】静滴时可出现恶心、呕吐、精神不安、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。

大剂量或连续使用（特别在肝肾功能损害的病人），可引起血浆氰化物或硫氰化物浓度升高而中毒。

用药时须严密监测血浆氰化物浓度。

可致甲状腺功能减退、高铁血红蛋白血症、静脉炎和代谢性酸中毒等。

有肝、肾功能不全者禁用。

三、神经节阻断药GanglionicBlockingDrugs

神经节拮抗药能选择性地与神经细胞的N1胆碱受体结合，妨碍乙酰胆碱与受体结合，使节前纤维释放的乙酰胆碱不能引起神经节细胞的除极化反应，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。

本类药物曾广泛用于高血压的治疗，但由于副作用较多，降压作用过强过快，现已仅限用于一些特殊情况，如高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性低血压等。

本类药物有：

樟磺咪芬（trimetaphan）、美卡拉明（mecamylamine）、六甲溴铵（hexamethoniumbromide）等。

四、α1受体阻断药

五、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药

AdrenergicNeuronBlockingDrugs

利血平（reserpine）

胍乙啶（guanethidine）

五、神经节阻断药GanglionicBlockingDrugs

第四节新型抗高血压药物

一、钾通道开放药（钾外流促进药）

钾通道开放，钾外流增多，细胞膜超极化，膜兴奋性降低，Ca2+内流减少，血管平滑肌舒张，血压下降。

钾通道开放药有米诺地尔（minoxidil）﹑吡那地尔（pinacidil）﹑尼可地尔（nicorandil）等。

这类药物在降压时常伴有反射性心动过速和心输出量增加。

血管扩张作用具有选择性，见于冠状动脉、胃肠道血管和脑血管，而不扩张肾和皮肤血管。

若与利尿药和（或）受体阻断药合用，则可纠正其水钠潴留和（或）反射性心动过速的副作用。

二、前列环素合成促进药

沙克太宁

沙克太宁（cicletanine,西氯他宁）属呋喃吡啶类，能增加前列环素的合成，能与动员胞内钙离子的各类物质相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。

直接舒张血管的作用可能是由一氧化氮介导的。

它对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作用。

它还有H1受体阻断作用、轻度的利尿作用及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，能够防止心肌细胞内离子浓度的变化和心律失常的发生。

沙克太宁作用温和、副作用相对较少。

三、肾素抑制药

由于肾素是血管紧张素Ⅱ合成的限速步骤，血管紧张素原是肾素的唯一底物，故人们对肾素抑制药的研究非常感兴趣。

但由于肾素具有种属特异性，研究人的肾素抑制药只能用灵长类动物，费用昂贵，而且其高血压模型难以得到，因此，研究颇受限制。

近年来，应用转基因动物模型将使这类研究大大加速。

目前研究较多的肾素抑制药为依那克林（enalkiren）和雷米克林（remikiren），前者为肽类，后者为非肽类。

四、5-HT受体阻断药

酮色林

酮色林（ketanserin）具有阻断5-HT2A受体的作用以及轻度的1受体阻断作用。

作用温和，特别适用于老年病人。

单纯以5-HT2A受体或1受体阻断均不能解释其降压作用。

有研究表明，它能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与。

研究发现酮舍林还能降低清醒自发性高血压大鼠的血压波动性，使血压稳定。

这与其阻断中枢5-HT2A受体而增强动脉压力感受性反射功能有关。

五、内皮素受体阻断药

内皮素（ET）是日本学者等于1988年发现的，具有很强的血管收缩活性，由21个氨基酸组成，有ET-1、ET-2、ET-3三种，其中ET-1分布最广。

ET受体至少可分ETA（ET-1的特异性受体）和ETB（非特异性受体）两种。

ETA受体主要分布于心血管系统，而ETB受体主要分布于肾脏、肾上腺、中枢神经系统等。

起初人们认为ETA受体介导血管收缩反应，ETB受体介导血管舒张反应。

但最近有研究表明ETB受体也参与血管收缩反应。

波生坦（bosentan，Ro47-0203）为非选择性内皮素受体阻断药，属非肽类，口服有效，降压作用较强。

第五节高血压药物治疗的新概念

PrinciplesforClinicalUsesofAntihypertensiveDrugs

有效治疗与终生治疗

保护靶器官

平稳降压

个体化治疗

联合用药

Summary

Hypertensionisthemostcommoncardiovasculardisease.Itistheprincipalcauseofstroke,leadstodiseaseofthecoronaryarterieswithmyocardialinfarctionandsuddencardiacdeath,andisamajorcontributortocardiacfailure,renalinsufficiency,anddissectinganeurysmoftheaorta.

Diuretics,calciumantagonists,β-adrenergicreceptorantagonists,andACEinhibitorsareconsideredasthefirstclassofantihypertensivedrugs.Recently,AT1receptorblockershavebeenwidelystudied.Asthesedrugspossessobviousorganprotectiveeffects,theywillbecomethenewdrugsamongthefirstclass.Duringthelastdecade,somedrugsactingonnewtargetshavebeendeveloped.Renininhibitors,5-HTreceptorantagonists,prostacyclinsynthesispromoters,endothelinreceptorinhibitorsareofpotentialtherapeuticimportance.Someofthemhavebeenclinicallyusedandhaveshownspecialbenefitsinthetreatmentofhypertension.

Antihypertensivetreatmentisalifelongtherapy.Reversingorpreventinghypertensiveend-organdamageshouldbetakenintoaccount.Effectivelyloweringbloodpressure,decreasingbloodpressvariabilityandblocking

renin-angiotensinsystemmaybethemostimportantinorganprotectioninhypertension.Concurrentuseofdrugsfromdifferentclassesisacommonstrategytoachieveeffectivecontrolofbloodpressurewhileminimizingdose-relatedadverseeffects.

第二十七章利尿药和脱水药

B.DiureticAgentsandDehydrantAgents

第一节利尿药

DiureticAgents

利尿药是临床治疗这类疾病的重要工具,它们作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增多。

临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高血钙症等的治疗。

常用利尿药按它们的效能和作用部位分为三类：

1．高效能利尿药（highefficacydiuretics）该类药主要作用于肾脏髓袢升支粗段髓质部和皮质部，利尿作用强大，如呋塞米（furosemide）、依他尼酸（etacrynicacid，利尿酸）、布美他尼（bumetanide）等。

2．中效能利尿药（moderateefficacydiuretics）主要作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管近端，利尿效能中等，如噻嗪类（thiazides）、氯噻酮（chlorthalidone）等。

3．低效能利尿药（lowefficacydiuretics）主要作用于远曲小管和集合管，利尿作用弱于上述两类。

如螺内酯（spironolactone）、氨苯喋啶（triamterene）、阿米洛利（amiloride）等以及作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制药（carbonicanhydraseinhibitor），如乙酰唑胺（acetazolamide）等。

一、利尿药作用的生理学和药理学基础

PhysiologicalandPharmacologicalBasisofDiureticAgents

尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管的再吸收及分泌而实现的，利尿药通过作用于肾单位的不同部位而产生利尿作用。

（一）肾小球滤过

（二）肾小管的重吸收

1．近曲小管原尿中约85％NaHCO3、40％NaC1、以及葡萄糖、氨基酸和其他所有的可滤过的有机溶质通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60％的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。

与利尿药作用最相关的是NaHCO3、NaC1的重吸收。

在目前应用的利尿药中，只有碳酸酐酶抑制药主要在近端小管中起作用。

近曲小管重吸收NaHCO3是由近曲小管顶质膜（管腔面）的Na+/H+交换子（Na+/H+exchang