睾丸肿瘤诊断治疗指南Word下载.docx
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泡膜细胞瘤/纤维细胞瘤
其他性索/性腺间质肿瘤
——未完全分化型
——混合型
包含生殖细胞和性索/性腺间质的肿瘤(性腺母细胞瘤)
3.其他非特异性间质肿瘤
卵巢上皮类型肿瘤
集合管和睾丸网肿瘤
非特异间质肿瘤(良性和恶性)
三、睾丸肿瘤的分期
推荐国际抗癌联盟(UICC)2002年公布的分期标准(表2)。
对于原发灶分期使用在原发病灶切除后确定侵犯范围的病理分期,然后结合术前术后血清肿瘤标志物水平、CT、MRI以及胸部X线检查结果进行判断。
表2TNM分期(UICC,2002年,第6版)
原发肿瘤(T):
pTx原发肿瘤无法评价(未行睾丸切除则用Tx)
pT0无原发肿瘤的证据(如睾丸瘢痕)
pTis曲细精管内生殖细胞肿瘤(原位癌)
pT1肿瘤局限于睾丸和附睾,不伴有血管/淋巴管浸润,可以浸润睾丸白膜但是无鞘膜侵犯
pT2肿瘤局限于睾丸和附睾,伴有血管/淋巴管浸润,或者肿瘤通过睾丸白膜侵犯鞘膜
pT3肿瘤侵犯精索,有或没有血管/淋巴管浸润
pT4肿瘤侵犯阴囊,有或没有血管/淋巴管浸润
临床区域淋巴结(N):
Nx区域淋巴结转移情况无法评价
N0没有区域淋巴结转移
N1转移淋巴结最大径线≤2cm
N2转移淋巴结最大径线>2cm,但≤5cm
N3转移淋巴结>5cm
病理区域淋巴结(PN):
pNx区域淋巴结转移情况无法评价
pN0没有区域淋巴结转移
pN1转移淋巴结数≤5个,且最大径线≤2cm
pN2单个转移淋巴结,最大径线>2cm,但≤5cm;
或者5个以上≤5cm的阳性淋巴结;
或者存在扩散到淋巴结外的证据
pN3转移淋巴结>5cm
远处转移(M):
Mx远处转移情况无法评价
M0无远处转移
M1远处转移
M1a区域外淋巴结或者肺转移
M1b其他部位转移
血清肿瘤标志物(S):
Sx无法评价标志物
S0标志物水平不高
S1AFP<1000ng/ml,且HCG<5000IU/L,且LDH<正常值上限的1.5倍
S2AFP1000~10000ng/ml,或HCG5000~50000IU/L,或LDH正常值上限的1.5~10倍
S3AFP>10000ng/ml,或HCG>50000IU/L,或LDH>正常值上限的10倍
AFP=甲胎蛋白,HCG=人绒毛膜促性腺激素,LDH=乳酸脱氢酶
为了临床应用方便,AJCC根据以上标准制定了简化分期(表3)。
表3睾丸肿瘤的简化分期
分期标准
0pTisN0M0S0
Ⅰ任何pTN0M0Sx
ⅠapT1N0M0S0
ⅠbpT2-4N0M0S0
Ⅰs任何pTN0M0S1-3
Ⅱ任何pTN1-3M0Sx
Ⅱa任何pTN1M0S0-1
Ⅱb任何pTN2M0S0-1
Ⅱc任何pTN3M0S0-1
Ⅲ任何pT任何NM1Sx
Ⅲa任何pT任何NM1aS0-1
Ⅲb任何pTN1-3M0S2
任何pT任何NM1aS2
Ⅲc任何pTN1-3M0S3
任何pT任何NM1aS3
任何pT任何NM1b任何S
睾丸肿瘤预后与肿瘤本身的组织学类型、细胞分化程度、临床及病理分期、肿瘤标志物的水平等有关,同时与所采用的治疗方法密切相关。
1997年,国际生殖细胞癌协作组(IGCCCG)根据肿瘤的组织类型,病理分期以及肿瘤标志物的情况,制定出了睾丸肿瘤的预后分期系统,分为预后良好、预后中等以及预后差三个等级。
推荐参考此标准进行预后的判断(表4)。
表4国际生殖细胞癌协作组预后因素分期系统
分组
非精原细胞瘤
精原细胞瘤
预后良好
预后中等
预后不良
睾丸或腹膜后原发;
且无肺外器官转移;
且AFP<1000ng/ml,HCG<5000IU/L,LDH<正常值上限的1.5倍;
且有下列之一者:
AFP1000~10000ng/ml,或HCG5000~50000IU/L,或LDH高于正常值上限的1.5~10倍;
纵隔原发;
或肺外器官转移;
或AFP>10000ng/ml;
或HCG>50000IU/L;
或LDH>正常值上限的10倍;
任何部位原发;
且AFP正常;
HCG和LDH可以为任意值;
且肺外器官转移;
无
注:
该分期系统用于转移性睾丸肿瘤,包括非精原细胞瘤和部分精原细胞瘤
四、诊断
1.症状与体征对于伴有和不伴有局部和全身症状的睾丸肿瘤患者均应进行局部和全身相关部位体格检查。
2.影像学检查睾丸肿瘤患者常规行B超、胸部X线、腹部/盆腔CT检查,怀疑有转移患者进行相应部位的CT检查。
有条件地区必要时也可采用MRI和PET检查。
3.血清肿瘤标志物睾丸肿瘤患者常规行血清AFP、HCG检查。
对于考虑有转移的患者进行LDH检查。
PALP可以作为精原细胞瘤检测的一个参考指标。
4.根治性睾丸切除术睾丸生殖细胞肿瘤患者均应行腹股沟探查及根治性睾丸切除术,可疑患者在行腹股沟探查术时可进行术中冰冻活检。
保留睾丸组织手术必须在与患者及家属充分沟通后在严格适应证下进行,且目前尚处于探索阶段。
经阴囊活检一般不予以推荐。
五、Ⅰ期生殖细胞肿瘤的治疗
(一)Ⅰ期精原细胞瘤的治疗
1.Ⅰ期精原细胞瘤在行根治性睾丸切除术后推荐进行主动脉旁区域或联合同侧髂腹股沟区域的中等剂量(20~24Gy)辅助放疗,不推荐预防性纵隔照射。
2.单周期卡铂辅助化疗(AUC=7)相比辅助放疗亦是合理的选择。
3.对于随访依从性好、有相应经济能力的Ⅰ期精原细胞瘤患者,如果患者同意,可在根治性睾丸切除术后进行严密监测。
(二)Ⅰ期非精原细胞瘤的治疗
临床Ⅰ期非精原细胞瘤(non-seminomagermcelltumor,NSGCT)的治疗主要是指对原发肿瘤行根治性睾丸切除术后根据患者具体情况进行腹膜后淋巴结清扫术、辅助化疗(adjuvantchemotherapy)或监测(surveillance)。
1.Ⅰ期NSGCT的患者首先进行根治性睾丸切除术,术后根据病理有无血管和淋巴管浸润,选择相应的风险适应性治疗方案。
睾丸部分切除术的实施应慎重考虑并严格掌握适应证。
2.推荐采用保留神经的腹膜后淋巴结清扫术。
3.化疗方案目前仍推荐以顺铂为中心的联合化疗方案。
首选BEP方案,复发或初次化疗失败的病例采用VIP方案。
如有转移淋巴结,
2疗程BEP/EP
图1Ⅰ期NSGCT患者根治性睾丸切除术后治疗方案
注:
如血清肿瘤标志物持续升高,即AJCC分期中的Is期,无论有无血管和淋巴管浸润,需行3疗程BEP或4疗程EP化疗,化疗后监测或行保留神经的RPLND;
1即AJCC分期中的Ⅰa期;
2即AJCC分期中的Ⅰb期
六、转移性睾丸生殖细胞肿瘤的治疗
(一)ⅡA/ⅡB期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗
1、ⅡA/ⅡB期精原细胞瘤的治疗
ⅡA/ⅡB期精原细胞瘤的标准治疗到目前为止仍然是放射治疗。
Ⅱa期和Ⅱb期的放射剂量分别是30Gy和36Gy。
标准的放射野与Ⅰ期相比,从主动脉旁扩展到同侧的髂血管旁区域。
Ⅱb期放射边界应包括转移淋巴结周围1.0~1.5cm范围。
Ⅱa和Ⅱb期放疗后6年无瘤生存率可以达到95%和89%。
对于不愿意接受放疗的Ⅱb期患者可以实施3个疗程BEP或4个疗程的EP化疗。
2、Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤的治疗
瘤标不升高的Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤可以选择腹膜后淋巴结清扫术,但是瘤标不升高的非精原细胞瘤非常稀少,包括已分化畸胎瘤或纯胚胎癌。
瘤标升高的Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤治疗应在3~4疗程的BEP化疗后实施残留肿瘤切除,大约30%的病人在化疗后不能完全缓解,需要实施残留肿瘤切除;
不愿实施基础化疗的患者也可以选择保留神经的腹膜后淋巴结清扫术,术后实施2个疗程的BEP辅助化疗。
尽管基础化疗和腹膜后淋巴结清扫术的副作用和毒性反应是有差别的,但治愈率都可以达到98%。
(二)Ⅱc/Ⅲ期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗
Ⅱc/Ⅲ期转移性生殖细胞肿瘤的基础治疗按照IGCCCG分类不同包括3或4个疗程的BEP联合化疗,该方案已经证实优于PVB方案。
资料显示3天给药方案与5天给药方案疗效相同,但毒副反应有所增加。
对于预后好的患者,标准治疗包括3个疗程的BEP或4个疗程的EP(针对禁用博来霉素患者)方案。
化疗剂量应充足,仅在粒细胞<
1000/mm3而且发热或血小板<
100000/mm3时考虑暂缓化疗。
没有必要预防性给予G-CSF等造血生长因子,但如果化疗时出现感染则推荐在后续疗程中预防性应用。
对于预后中等的患者,5年生存率大约是80%,目前资料支持4个疗程BEP化疗方案为标准治疗方案。
由于该组患者预后与预后好的患者相比普遍不够乐观,所以有的研究中心将这部分患者列为一些前瞻性的临床试验对象,例如BEP与BEP+紫杉醇的对比研究(EORTCGUGroup)。
预后好和预后中等的患者化疗后行胸部、腹部/盆腔CT扫描和瘤标检查,如未发现残余肿瘤且瘤标正常,后续随访即可;
如瘤标正常,但影像学仍发现可疑肿瘤,进一步行PET检查,阴性者随访,阳性者则行活检或补救性化疗或放疗;
如无条件行PET检查,以CT为标准,>
3cm可行随访或手术或放疗,≤3cm可单纯随访即可。
对于预后差的患者,标准治疗为4个疗程的BEP方案。
4个疗程的PEI(顺铂,鬼臼乙叉甙,异环磷酰胺)化疗也有同样的疗效,但毒性反应更大。
5年无进展生存率在45%~50%之间。
瘤标下降缓慢往往提示预后不佳。
一项随机试验表明提高化疗剂量对于该组患者无益,但是也有一项前瞻性配对资料又显示提高化疗剂量有可能改善患者预后。
(三)转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗
1.肿瘤再评估转移性睾丸生殖细胞肿瘤经过2个疗程化疗后需再次评估,包括影像学检查和肿瘤标志物检测。
当肿瘤标志物水平下降且肿瘤稳定或缓解,则继续完成化疗方案,通常为3~4个疗程。
如果肿瘤标志物浓度降低,而转移灶进一步生长,除非有手术禁忌证,则推荐在诱导化疗结束后行肿瘤切除术。
如果2个疗程化疗结束后,肿瘤标志物水平仍持续增高,则采用新的化疗方案。
治疗后肿瘤标志物水平稳定,无论是否达到完全缓解均需随访观察。
若发现肿瘤标志物浓度明显增高,则需再进行补救性化疗(salvagechemotherapy)。
2.残余肿瘤切除残余的精原细胞瘤是否需要切除主要取决于影像学表现和肿瘤标志物水平。
FDG-PET检查对判断是否存在残留精原细胞瘤和病人的预后有重要价值,肿瘤有进展者则需行补救性化疗,必要时可选择手术切除或放疗。
非精原细胞肿瘤有可见残余肿瘤时,即使肿瘤标志物正常,也推荐行外科手术切除,因为即使病灶<
1cm,残余癌或畸胎瘤的可能性也较高。
主要转移灶应在化疗结束后4~6周内切除,如果技术允许尽可能选择保留神经的手术方式。
到目前为止,尚无有效的影像学检查(包括PET)和预后模型用于预测残余非精原细胞瘤的存在,而BEP诱导化疗后的残余肿块中仍有10%的组织为有活性的癌组织,因此必须切除残余肿瘤。
手术范围应该考虑病人的复发风险和对生活质量的要求,不同部位的病灶病理也可能会不完全相同。
总之,手术对所有病灶的完整切除比术后化疗更重要。
3.二次手术后的巩固化疗如果二次手术切除的组织为坏死或成熟畸胎瘤则无需进一步治疗。
对于未能完整切除有活性的肿瘤或切除组织中含有不成熟畸胎瘤的患者可考虑应用以顺铂为基础的2个疗程的辅助化疗。
肿块中活性癌组织小于10%并且病灶已完整切除者也不必进行辅助化疗,进一步化疗并不能降低复发率。
如果二线、三线化疗后切除的标本中仍存在活性肿瘤,则预后很差,也不再推荐化疗。
(四)复发病灶的挽救性治疗
1.非手术治疗
(1)精原细胞瘤
1)化学治疗:
睾丸肿瘤复发病灶的挽救性化学治疗常采用顺铂或卡铂加用一线方案中未用过的药物。
目前主要化疗方案有:
VIP(顺铂,依托泊甙,异环磷酰胺)×
4个疗程,TIP(紫杉醇,异环磷酰胺,顺铂)×
4个疗程,VeIP(长春碱,异环磷酰胺,顺铂)×
4个疗程。
经一线化疗后复发的精原细胞瘤患者50%经上述联合挽救性化疗方案治疗可获得长期缓解。
VIP方案是目前最常用的挽救性化学治疗方案。
在治愈率和毒副作用方面,TIP方案略优于VeIP方案(表5)。
对于上述挽救性化疗方案治疗无效或者治疗后复发的患者,可以选择进行高剂量联合化疗+自体造血干细胞移植(high-dosechemotherapy+autologoushematopoieticstemcelltransplantation,HDC+AHSCT)治疗。
HDC+AHSCT能有效地克服肿瘤细胞的耐药性从而提高疗效。
该方案具体步骤是:
先用BEP方案(顺铂,依托泊甙,平阳霉素)作诱导化学治疗(顺铂50mg/m2·
d,第1、2天;
依托泊甙75mg/m2·
d,第1~5天;
平阳霉素10mg/m2·
d,第3、5、10、12天;
每3周重复一个疗程,共4个疗程)。
诱导化疗治疗中或结束后进行造血干细胞(autologoushematopoieticstemcell,AHSC)的采集。
采集的造血干细胞原液经处理后与冷冻保护液(终浓度为:
6%羟乙基淀粉,5%二甲基亚砜,4%清蛋白)混合,置液氮中保存。
解冻时将冷冻保存袋从液氮中取出,置40℃水浴中解冻,融化后不作任何处理直接回输给患者。
预处理方案为:
卡铂600~750mg/m2,分三次于第1~3天给药;
依托泊甙700~1000mg/m2,分三次于第1~3天给药;
环磷酰胺3.0~3.5g/m2,分两次于第4、5天给药。
在第7、8天回输浓度为108数量级的AHSC,第12天开始输G-CSF(250ug/d)至白细胞连续大于2×
109/L为止。
整个治疗期间给予必要的对症支持和抗感染治疗。
由于化疗药物均有一定的不良反应,应及时根据病人体质、化疗中的毒副反应等调整药物剂量,制定个性化的化疗和支持治疗方案。
2)放射治疗:
由于精原细胞瘤对放射线高度敏感,因此对于睾丸原位或者<
3cm复发病灶直接予以35Gy照射4~5周,62.5%~85%能获得长期缓解;
而对于体积>
3cm的复发病灶则以化学治疗为主,辅以放射治疗控制局部转移病灶。
(2)非精原细胞瘤:
一线化疗后,非精原细胞瘤复发病灶的标准挽救性化学治疗方案有:
15%~40%的非精原细胞瘤复发患者经上述联合挽救性化疗方案治疗可获得长期缓解。
挽救性化疗疗效的影响因素主要包括:
①原发肿瘤的位置和组织学类型,②一线化疗的疗效,③缓解持续时间,④复发时AFP和HCG水平。
大量临床实验研究表明VIP方案优于上述另外两种化疗方案,超过三种药物的联合化疗方案不但不增加疗效,反而增加了毒副作用。
对于上述化疗方案无效、肿瘤标志物浓度高、肿瘤体积大的复发患者,可行高剂量联合化疗。
一些Ⅱ期临床实验和回顾性配对分析证实高剂量联合化疗能提高10%~20%的生存率。
如果高剂量联合化疗仍无效,又无法行姑息性手术切除的复发病灶,可行放射治疗和GEMOX方案化疗(2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷,奥沙利铂)。
紫杉醇和2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷已被证实在复发、顺铂抵抗等难治性生殖细胞肿瘤中有积极的治疗作用,并且两种药物与顺铂有协同作用。
表5标准VIP,TIP和VeIP化疗方案
VIP
剂量和用法
时间周期
顺铂/cisplatin
20mg/(m2·
d),第1~5天
21天
依托泊甙/etoposide
75~100mg/(m2•d),第1~5天
异环磷酰胺/ifosfamide
1.2g/(m2•d),第1~5天
TIP
紫杉醇/paclitaxel
250mg/(m2•d)第1天持续24小时输注
28天
1.5g/(m2•d)第2~5天
顺铂/cisplatin
25mg/(m2•d)第2~5天
VeIP
长春碱/vinblastin
0.11mg/(m2•d),第1、2天
20mg/(m2•d),第1~5天
GEMOX化疗方案
GEMOX
2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷/gemcitabine
1000~1250mg/(m2•d),第1、8天
奥沙利铂/oxalipatin
130mg/(m2•d),第1天
2.手术治疗挽救性手术主要包括RPLND、保留神经的RPLND和远处残余灶切除术。
根据睾丸淋巴引流途径,左侧睾丸的主要淋巴引流不越过腹主动脉,故左侧睾丸肿瘤从左向右转移的机会很小,左侧睾丸肿瘤可经左侧结肠旁沟入路行单侧RPLND。
右侧睾丸肿瘤常常有对侧淋巴结受累,需经右侧结肠旁区进路行双侧RPLND。
传统的RPLND损伤了腹下神经和盆神经丛,几乎所有的患者术后都会出现阳痿、射精障碍或者不育,而保留神经的RPLND引起的并发症少,尤其是阳痿、射精功能障碍会大大减少,两者在肿瘤复发率方面并无明显差异。
对于远处复发病灶,可以直接行手术切除或者放化疗后再行手术切除。
精原细胞瘤患者经检查证实已有腹膜后淋巴结复发灶者,在放射治疗或化学治疗后仍有界限清楚的肿块时也可进行RPLND。
此手术目的在于进行准确的病理分期和治疗腹膜后转移淋巴结。
非精原细胞瘤经以顺铂为基础的联合化疗后,1/3的≤2cm的腹膜后残余病灶仍有肿瘤组织存活,因此,完整切除复发病灶或者放化疗后的残余灶能有效降低再次复发率。
如果肿瘤标志物进行性升高,上述各种化疗方案疗效不佳,并且能够完整切除影像学可见的肿瘤组织时,也可行手术切除残余肿瘤组织,术后约25%患者能获得长期生存。
(五)睾丸肿瘤脑转移的治疗
睾丸肿瘤脑转移通常是全身转移的一部分,单纯脑转移者少见。
初次诊断时已有脑转移者长期生存率较低,复发患者出现脑转移预后更差,5年生存率仅2%5%。
这类患者首选化疗,联合放疗对该类患者更有益,即使对化疗有完全反应的也推荐联合放疗。
对持续存在的孤立性脑转移灶,综合全身情况、原发肿瘤的病理类型和转移灶的部位,也可考虑手术治疗。
七、睾丸生殖细胞肿瘤随访
有关睾丸生殖细胞肿瘤病人的随访国内尚无大规模的统计数据,参考欧美相关资料就随访相关因素归纳总结如下。
随访的目的:
①发现复发的病灶:
资料表明50%复发的TGCTs患者仍可治愈,主要取决于复发形式和分期。
晚期复发(完全缓解2年后复发)的患者,对化疗耐药性较高,预后差。
研究表明,通过监测血清肿瘤标志物以及影像学检查可以较好的监测TGCTs的复发。
CT扫描的密度以8~10mm较好,否则易出现假阴性结果。
血清肿瘤标志物(AFP和/或HCG)在大约2/3的非精原细胞瘤复发患者以及约1/3的精原细胞瘤复发患者中会升高。
LDH是预测肿瘤转移的重要指标,但用于预测复发还有争议。
由于一些复发患者的肿瘤标志物并不升高,因此临床体检和影像学的随访亦非常重要。
②发现第二原发肿瘤病灶:
目前关于对侧睾丸原发肿瘤的监测还缺乏特异性的监测指标。
危险因素有:
睾丸下降不全、不育症、睾丸萎缩、睾丸微小结石、发病年龄轻等。
一般不推荐做对侧睾丸活检,但由于睾丸萎缩是第二原发病灶的主要危险因素,所以建议当睾丸体积小于12ml时可作对侧睾丸活检(化疗前或化疗结束2年后)。
③监测化疗或/和放疗的毒副作用:
睾丸肿瘤患者放化疗后的远期危险因素主要有心血管疾病、继发肿瘤以及感觉神经障碍等。
④监测远期心理健康:
由于睾丸肿瘤的治疗可能会对性功能有影响,随访可帮助这些患者重建信心。
⑤监测放射反应。
随访原则上包括临床体格检查、血清肿瘤标志物和影像学检查,第三项由于各国的情况不同而有所变化。
总的原则是有效经济而且对人体的副作用小。
胸部CT检查由于价格昂贵、射线高于胸片约400倍,而胸片对1cm以上的肺部病灶效果又很可靠,所以胸部随访首先推荐胸片检查。
腹部、盆腔随访仍然推荐CT检查。
PET-CT虽然对肿块分类的准确性(约为56%)高于CT(约为42%),然而灵敏度较低且费用高,一般不予推荐。
随访的时间应和肿瘤复发的最大风险及肿瘤本身的自然特性相一致,检查应该对肿瘤复发有很好的指导性,并且具有较好的阴性和阳性预测值。
由于大多数肿瘤在治疗后2年内复发,应密切监测。
2年后复发者也有报道,因此对于该类患者也应每年随访。
此外治疗的效果和病灶的大小相关,所以对无症状肿瘤患者也应进行详细检查。
同时对于化放疗后的并发症也需密切观察。
(一)Ⅰ期精原细胞瘤的随访
大约75%的精原细胞瘤为Ⅰ期病变,15%~20%患者腹膜后有淋巴结影像表现,5%患者有远处转移。
复发率波动于1%~20%,主要取决于根治性睾丸切除术后治疗的选择。
睾丸网膜的侵犯、瘤体大于4cm、年龄小于30岁以及病理分期T2以上等也是危险因素。
资料统计显示,如无危险因素,则复发的危险概率为12%;
存在1个因素,复发危险概率为15%;
存在2个因素,复发危险概率为30%。
2年内复发率为15.2%~19.3%,2年后复发较少,但也有报道6年后复发的。
复发的部位依次为腹主动脉旁淋巴结、纵隔、
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