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药物安全试验规范是药理、动物试验的准则
GSP:
良好的供应规范
GAP:
药物种植、养殖规范
GCP:
药品临床试验质量管理规范
19.GMP的三大要素:
人员素质要素:
指对全体人员(包括各级人员、工人和厂长)的管理
物质要素:
指对全部物质(包括生产用原辅料、包装材料、机械、厂房、器械)的管理
管理要素:
指对全过程(从原辅料的购买到生产再到售后服务)的管理
20.GLP药品非临床试验质量管理规范
主要用于安全性评价
严格控制影响实验结果的主客观因素,减少误差,确保试验的科学性和可行性
21.GAP中药材生产质量管理规范
目前仅针对植物药和动物药
药用植物和动物及其赖以生存的环境生态
影响药材质量和质量的各种因素
22.GSP药品经营质量管理规范
23.1847年德国Mohr编第一部药剂工艺教科书,NO.1药剂学成为独立的学科。
第二章
1.粉碎的方法
①单独粉碎与混合粉碎
②干法粉碎与湿法粉碎
③低温粉碎
2.单独粉碎(举例)
指将一味药料单独粉碎
1细料药:
朱砂、犀角、麝香
2含大量胶树脂:
乳香、没药
3含毒剧成分药:
马钱子、雄黄
4氧化性药物与还原性药物
3.混合粉碎(举例)
定义:
全部或部分药料掺合在一起粉碎
适用对象:
处方中药味性质相似的群药粉碎,也可以掺入一定比例的粘性、油性药料
4.干法粉碎
适用于一般药物
5.湿法粉碎
举例:
冰片、樟脑、薄荷脑、朱砂、珍珠等。
6.过筛作用:
粉末分级、混合
7.过筛规格:
《中国药典》筛号、工业筛目、筛孔内径
8.过筛粉末的分等:
最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉
9.工业用筛常用“目”表示,目是以一英寸(25.4mm)长度上所含筛孔数目的多少
10.混合原则:
组分比例:
等量递增
组分密度:
先小后大
组分色泽:
先深后浅
11.等量递增:
取量小的组分与等量的量大组分,同时置于混合器中混匀,再加入与混合物等量的量大组分,稀释均匀,如此倍量增加至加完全部量大的组分为止。
12.制粒方法
①挤出制粒摇摆式、旋转式制粒机
②高速搅拌制粒③喷雾干燥制粒
④滚转法制粒⑤滚压法制粒
第三章散剂
1.散剂:
一种或多种药材混合而成的粉末状制剂。
2.散剂特点:
优点:
①易分散、奏效快。
②制法简便
③携带方便
缺点:
①嗅味、刺激性等增大
②稳定性问题
③挥发性成分的损失
不适于易吸潮变质、腐蚀性强者
3.散剂的制备:
药材粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装
4.散剂分类
按用法:
①内服散剂:
乌贝散、益元散。
②外用散剂:
金黄散、冰硼散
按组成:
①单味药散:
寇仁散、川贝散②复方散剂:
婴儿散、活血止痛散
按药物性质:
①含剧毒药:
九分散、九一散
②含液体成分药:
蛇胆川贝散、紫雪散
③含共熔成分:
避瘟散、痱子粉
按剂量:
①分剂量型:
内服②非剂量型:
外用
5.“倍散”系指在小剂量的毒剧药中添加一定量的稀释剂制成的稀释散。
6.眼用散剂:
细度:
过9号筛,减少机械刺激性。
无菌
7.散剂质量检验:
均匀度、粉末细度、水分9%、装置差异、微生物限度、无菌检查、用于深部组织、损伤皮肤、眼用散剂
8.粉末细度:
内服散剂应为细粉,应通过80-100目筛;
用于消化道溃疡病,应通过7号筛;
局部用散剂,应成为极细粉;
儿科和外用散剂应通过7号筛;
眼用散剂,应通过9号目筛。
第四章颗粒剂
1.颗粒剂:
是指药物和适宜的辅料制成的具有一定粒度干燥颗粒状制剂,供口服用。
2.颗粒剂的制备(简答)
粘合剂或润湿剂
↓
主药+辅料→粉碎→过筛→混合→制粒→干燥→整粒→质量检查→包装→分剂量→颗粒剂
3.颗粒剂制粒常用辅料:
①填充剂。
②润湿剂。
③粘合剂。
4.颗粒剂常用填充剂的种类
淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇与山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉(可压性淀粉)、无机盐:
硫酸钙、药用碳酸钙等(吸收剂)
5.颗粒剂制粒常用辅料-----润湿剂
润湿剂的作用:
是一类本身没有粘性的液体,其作用是湿润物料并诱发物料的粘性。
种类:
蒸馏水、乙醇。
6.颗粒剂制粒常用辅料----粘合剂
作用:
是一类本身有粘性的固体或液体物质,其作用是增加物料的粘性。
淀粉浆、糖粉与糖浆、糊精、纤维素衍生物、高分子聚合物、胶浆、微晶纤维素。
7.颗粒剂制粒方法:
湿法制粒,干法制粒(泡腾性颗粒)。
8.湿法制粒的方法4种
(一)挤压过筛制粒
流程:
↓挤压过筛
原辅料→制软材(手握成团,轻压即散)-------→湿颗粒→干颗粒
制粒设备:
摇摆式颗粒机
(二)转动制粒
↓(搅拌、转动、摇动)
原辅料─—───——→湿颗粒─→干颗粒
设备:
圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒
(三)高速制粒
↓(搅拌桨)切割刀
原辅料────→大颗粒──→切成小颗粒→干颗粒
高速搅拌制粒
(四)一步制粒:
是指混合、制粒、干燥在同一设备中进行。
①流化沸腾制粒法
沸腾状态↓
原辅料──────→湿颗粒→干颗粒
流化沸腾制粒机
②喷雾干燥制粒
粘合剂/润湿剂雾化器
原辅料──────→混合浆─—─→液滴—→干颗粒
喷雾干燥器
9.常用泡腾剂:
枸橼酸、酒石酸与碳酸氢钠的混合物。
10.颗粒剂的质量判断
①外观:
颗粒应干燥,均匀,色泽一致,无吸潮、软化、结块、潮解等现象。
②粒度:
用双筛分法,除另有规定外,不能通过1号筛和能通过5号筛的颗粒和粉末总和不得过15%。
③干燥失重:
除另有规定外,不超过2.0%。
(西药)
④水分测定:
除另有规定外,不超过6.0%。
(中药)
⑤溶化性:
可溶性颗粒
(10g供试品+200ml热水→5min搅拌→全部融化)
⑥溶化性:
泡腾性颗粒
{1袋单剂量颗粒+200ml热水,15-25℃→搅拌5min→全部分散或溶解(有气泡)}
⑦装量差异
颗粒剂的装量,g装量差异限度,%
1.0或1.0以下±
10
1.0以上至1.5±
8
1.5以上至6.0±
7
6.0以上±
5
⑧微生物限度:
应符合有关规定。
第五章片剂
1.片剂的分类
口服片:
普通压制片(未包衣)、包衣片(糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片)、泡腾片、咀嚼片、分散片、缓释片、多层片。
口腔用片:
口含片、舌下片、口腔贴片。
外用片:
溶液片、阴道片。
2.崩解剂(片剂辅料)加入方法:
内加法:
制粒时加入
外加法:
压片时加入
内外加法
3.片剂中除口含片、舌下片、缓释片、植入片等特殊要求外,一般都要加入崩解剂。
4.片剂制备工艺流程:
粘合剂
↓润滑剂
─粉碎—→流化制粒──────崩解剂包衣—包装材料
∣∣∣∣↓↑↓↓
原辅料—→过筛→配料→干混→干压制粒→整粒─—→总混→压片─→分装→包装
↓↑↑
粘合剂→湿法制粒→干燥──内包装材料
5.片剂制备方法
①制粒压片法:
A:
湿法制粒压片法B:
干法制粒压片法
②直接压片法:
直接粉末(结晶)压片法
B:
半干式颗粒(空白颗粒)压片法
6.湿法制粒压片工艺流程
润滑剂
崩解剂
主药+辅料→粉碎和过筛→混合——→制软材→润湿剂→制湿粒→干燥→整粒
润滑剂
崩解剂
─———→混合───→压片
挥发物
7.压片过程中可能出现的问题与解决方法
1松片:
添加粘合剂、调整压片
2裂片:
调整压片、粘合剂用量不足
3黏冲:
重新干燥、防潮
选用适当的润滑剂:
调整或擦亮冲头
4崩解迟缓:
选用适当、适量的粘合剂、润滑剂,减少压力。
5压片差异过大重剂颗粒:
清洗调换冲模,及时疏通加料斗。
6变色和色斑针对问题,及时检查
⑦叠片停机检修
⑧卷边更换冲头,调整机器
⑨麻点
8.在片剂的表面上包一层物质,使片中的药物与外界隔离,这一层物质叫做“衣”
或“衣料”。
被包的片剂称为片心。
包衣的片子称为包衣片。
9.包衣的方法及设备
①滚转包衣法(包衣锅)
操作方法:
片芯+包衣液——→加热干燥
②流化包衣法
片芯流化———→包衣液喷雾
③压制(干压)包衣法
压片───→压制包衣
10.包糖衣的方法
(一)包糖衣的生产工艺
片芯→包隔离层→包粉衣层→包糖衣层→包有色糖衣层→打包(由内到外)
1隔离层:
隔离药物与糖衣层(外界水),避免不良相互作用。
(3-5层)
2粉衣层:
消除片剂的校角,多采用交替加入糖浆和滑石粉的方法。
(15-18次)
3糖衣层:
增加衣层的牢固性和美观。
(10-15层)
4有色糖衣层:
色衣或色层。
(8-15)
材料:
带色的糖浆
糖衣片增重幅度为50%--100%
(二)薄膜片
在片心之外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜
节省物料,简化操作
衣层牢固光滑,衣层薄,重量增加不大
对片剂崩解不良影响小
片剂表面的标记,包衣后原来标记仍可显示
有机溶剂-------水性包衣
片剂原来的颜色不易完全掩盖起来-------粉衣层
包膜片增重幅度2%-5%
片芯→喷包衣液→缓慢干燥→固化→缓慢干燥→成品
11.薄膜片的物料
1成膜材料:
纤维素衍生物,常用的有:
羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素
聚乙二醇C:
聚维酮D:
丙烯酸树脂类
2增塑剂
水溶性丙二醇、甘油、聚乙二醇等
B:
非水溶性甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯等
3溶剂剂(着色剂、敝光机)
水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、氯仿等。
着色剂:
食用色素:
天然色素:
苋菜汁、焦糖、叶绿素等
人工合成色素:
苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靓蓝、日落黄、姜黄、亮蓝。
敝光剂:
二氧化钛(钛白粉)
4包衣
12.肠溶衣的物料
(1)虫胶不溶于胃酸,但在PH6.4以上的溶液中能迅速溶解
溶媒:
无水乙醇浓度:
20%-30%
稍薄:
不能抵抗胃酸的作用。
已被淘汰
(2)苯二甲酸醋酸纤维素不溶于水和酸性容易
溶媒:
丙酮、乙醇与丙酮的混合溶剂中。
浓度:
8%-12%中
(3)丙烯酸树脂类聚合物
13.崩解时限
崩解成能通过直径2mm筛孔的颗粒/粉末
不需要进行崩解时限检查的片剂
规定检查溶出度或释放度的片剂
供含化、咀嚼的片剂
一般压制片15min;
药材原料片30min;
薄膜衣片30min
浸膏片、糖衣片60min;
分散片3min;
泡腾片5min
肠溶衣片:
盐酸溶液(9-1000)中2h不得有裂缝,软化或崩解等,洗净后置于PH6.8PBS1h全部溶解。
泡腾片:
取1片置250ml烧杯中,烧杯内盛有水200ml,水温为15-25℃,有许多气泡放出,当片剂或碎片周围的气体不停逸出时,片剂应崩解溶解或分散于水中,无聚集的剩余颗粒。
14.溶出度检查
在规定的介质中药物从片剂里溶出的速度和程度。
需要用溶出度控制、评价质量的片剂
需测溶出度:
①含有在消化液中难溶的药物
②与其他成分容易相互作用的药物。
③在久贮后易变为难溶性的药物
④剂量小,药效强,副作用大的药物片剂。
凡检查溶出度的片剂,不再进行崩解时限的检查
方法:
转篮法(常用)、浆法、小杯法。
15.含量均匀度检查
小剂量片剂中的单片含量偏离标示量的程度。
凡检查含量均匀度的片剂,不再检查重量差异。
第六章胶囊剂
1.空胶囊的制备
1原材料的要求
明胶:
A型、B型、骨明胶、猪皮明胶
明胶是一种从动物的结缔或表皮组织的胶原部分纾解出来的蛋白质。
2胶液的组成
明胶增塑剂(甘油、山梨醇)、着色剂、防腐剂、避光剂。
3空胶囊的制备
溶胶、蘸胶、干燥、拔壳、切割、整理。
10-25℃,35-45℃(相对湿度)。
1万级(洁净度)。
4空胶囊的规格:
质量,外观,长度,厚度,无臭,无味,含水量,脆碎度,溶出时间,炽灼残渣,微生物学检查。
2.空胶囊规格:
000,00,0,1(常用),2,3,4,5。
第八章注射剂
1.注射剂:
将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。
2.注射液的特点:
①药效迅速,作用可靠。
②适用于不宜口服的药物
③适用于不宜口服的病人
④产生局部定位作用
①使用不方便,注射疼痛
②制备过程复杂,质量要求高,成本高。
3.注射剂的质量要求
无菌,无热原,澄明度,安全性,渗透压,PH,稳定行。
4.热原:
是微生物产生的内毒素,微量即可,引起恒温动物体温异常升高。
5.热原组成:
磷脂,脂多糖,蛋白质组成。
脂多糖具有很高的热原活性。
6.热原的性质
1水溶性;
②耐热性;
③可滤过性;
④不挥发性;
5不耐酸碱性;
⑥吸附性
7.热原的污染途径
①从溶剂中带入;
②从原辅料中带入;
③从容器、用具等带入
④制备过程中带入;
⑤从使用过程中带入
8.注射剂中除去热原的方法
(一)药液或溶剂中
1吸附法;
②离子交换法;
③凝胶滤过法;
④超滤法;
⑤反渗透法
(二)容器上
①高温法②酸碱法
9.热原的检查方法
1.家兔致热试验法;
2.鲎试验法
10.注射用水制备方法
工艺流程:
原水->
纯化水→注射用水→灭菌注射用水
原水处理:
自来水处理成为纯化水
方法:
①离子交换法;
②电渗析法
注射用水制备:
1反渗透法
注射液和眼用液体制剂
2蒸馏:
制备注射用水最终典的方法,用蒸馏水器制得
小量生产:
塔式蒸馏水器
大量生产:
多效蒸馏水机
3注射用水的收集和贮存
初馏液不要
检查合格后,带有无菌过滤装置的密闭系统收集
C:
80℃以上保温,65℃以上保温循环或于4℃以下无菌状态下贮存
D:
12小时内用完。
11.增加主药溶解度的附加剂(注射剂)
聚山梨醇─80;
甘油;
助熔剂
12.注射剂中帮助主药混悬或乳化的附加剂
聚山梨醇─80;
油酸山梨坦;
混悬剂或乳化剂
13.注射剂中防止主药氧化的附加剂
抗氧剂:
亚硫酸钠;
焦亚硫酸钠;
亚硫酸氢钠;
硫化硫酸钠;
维生素C;
焦性没食子酸酯
惰性气体:
氮气;
二氧化碳
金属络合剂:
(金属螯合剂:
依地酸二钠;
依地酸钙钠;
EDTA)
14.抑菌剂(举例)
酚类:
苯酚(用于偏酸性溶液)、甲苯(用于偏酸性溶液)
醇类:
苯甲醇、三氯叔丁醇、
羟苯酯类:
羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丁酯。
15注射剂中PH调节剂
缓冲剂:
乳酸,醋酸,醋酸钠,酒石酸,酒石酸钠,枸橼酸,枸橼酸钠,碳酸氢钠,碳酸钠,磷酸氢二钠,磷酸二氢钠。
酸和碱:
盐酸,氢氧化钠。
16.局部止痛剂(举例)
醇类:
苯甲醇,三氯叔丁醇。
局麻药:
盐酸普鲁卡因,利多卡因。
17.注射剂中等渗调节剂
常用的等渗调节剂有Nacl,葡萄糖
18.注射剂制备中洁净室的分级GMP:
洁净度级别:
100,10000,100000,300000。
19.注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求
一般生产区:
工序:
割瓶,圆口,容器粗洗,灭菌,灯检,印字,包装等。
无洁净度的要求。
控制区:
容器精洗,配液,粗滤等。
洁净区:
药液的精滤,灌装,熔封等。
20注射剂的生产工艺:
饮用水安瓿原料
↓↓↓
反渗透离子交换理瓶配制
纯化水→过滤→粗洗粗滤
蒸馏过滤→精洗精滤
↓↑↓↓
注射用水−−−−−干燥灭菌灌装
↓↓
冷却−−−−−−−−−−→封口
灭菌检漏
灯检
印字
纸合→包装→纸箱
入库
21.注射液的容器
安瓿:
有颈安瓿------SFDA强制推行使用。
颜色:
无色透明,琥珀色。
22.注射液的容器中玻璃种类:
①中性玻璃:
低硅酸盐,稳定性较好,作近中性或弱酸性注射剂的容器
②含钡玻璃:
耐碱性能好。
③含锆玻璃:
较高的化学稳定性,耐酸耐碱性均好,不易受药液侵蚀。
23.注射器的干燥和灭菌
干燥:
120—140℃
灭菌:
180℃,90分钟。
无菌操作,低温灭菌的安瓿,24小时内使用。
24.注射液的配制方法:
稀配法,浓配法(常用)
25.对不易滤清的药液加入0.1-0.3%的注射用规格的活性炭处理后再过滤,活性炭可起到吸附杂质,热原和助滤的作用。
26.注射液的滤过器的种类:
A:
垂熔玻璃器;
砂滤棒;
C:
微孔滤膜滤器;
D:
板框压滤机;
E:
钛滤器
27.灌封指的是灌装和封口两个步骤在100级洁净区内进行。
28.注射液的灭菌:
一般1-5ml安瓿可用流通蒸气100℃,30min灭菌;
10-20ml
安瓿100℃,45min灭菌,对热不稳定的产品可适当缩短时间。
29.输液的过滤(加压三级过滤装置)
板框式过滤器(或砂滤棒)预热或初滤
垂熔玻璃滤器精滤
微孔滤膜(孔径0.65µ
m或0.8µ
m)精滤
双层滤膜过滤上层为3µ
m微孔膜,下层为0.8µ
m的微孔膜
30.输液瓶装输液灭菌条件为115℃,68.6KPa(0.7kg/cm²
),30min
31.塑料袋装输液灭菌条件:
109℃,45min.
32.输液的质量检查
①澄明度及不溶性微粒检查
澄明度符合规定后再进行不溶性微粒检查
2热原及无菌检查
3PH置,含量测定
4输液中不得添加任何抑菌剂
第九章半固体制剂
1.软膏剂的分类
油脂性,水溶性,乳剂型(W/O,O/W)
2.油脂性基质分类:
(举例)
①羟类:
凡士林,B:
石蜡,C:
二甲硅油(对眼有刺激)
2类脂:
羊毛脂,蜂蜡,鲸蜡。
3油脂类:
麻油,棉籽油,花生油等。
3.乳化剂
(一),肥皂类:
一价皂(O/W型);
例如:
三乙醇胺+硬脂酸→三乙醇胺皂
多价皂:
(W/O型);
脂肪酸的钙、镁等高价金属盐
(二)高级脂肪醇与脂肪醇硫酸脂类
高级脂肪醇;
十六醇、十八醇、(W/O型)
月桂醇硫酸钠(十二烷基硫酸钠)(W/O型)
(三)多元醇脂类
(四)吐温与司盘类;
Tweens-20,60,80.(w/o型);
Spans-40,60,80,(w/o)
(五)其他:
平平加O,卖泽52等。
4.水溶性基质(举例)
①甘油明胶:
通用处方:
明胶(1-3%),甘油(10-20%),水(70-80%)
②聚乙二醇类:
常用平均分子量300-6000,常以不同分子量配合使用,对皮肤保护,润滑作用较差。
4纤维素衍生物(MC,cmc-na等)
纤维素的合成衍生物,水溶液浓度较高时为凝胶啊,呈中性性质稳定,不易腐败,一般不需加防腐剂。
5卡波姆:
白色疏松粉末,引湿性强,水溶液粘度低,呈酸性,加碱中和后呈稠厚凝胶。
无毒,无刺激性,耐热,对眼粘膜有重刺激。
5.软膏剂的制备方法:
①研和法:
基质为半固体状态,常温下将药物与基质等量递加研合均匀。
小量:
软膏板,乳钵。
大量:
电动研钵。
②熔和法(普遍使用)
基质加热熔化→加入研细药粉→混匀→搅拌至冷凝。
适用于熔点不同的油脂性基质大量制备。
3乳化法(乳剂型基质)
油相水相
加热至80℃↓↓加热80℃
↓混合
搅拌至冷凝
第十章:
药物分析
1.药物分析:
药物分析主要是运用化学,物理化学或生物化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其生化药物和制剂的质量控制方法。
2.药物分析常用的分析方法:
①经典化学分析:
容量分析法和重量分析法。
②现代仪器分析技术:
光谱分析法、色谱分析法和电化学分析法。
③容量分析法(滴定分析法):
酸碱滴定、氧化还原滴定、络合滴定,沉淀滴定。
④光谱分析法:
紫外---可见光分光光度法、红海外分光光度法、原子吸收分光光度法、荧光分析法。
⑤色谱分析法:
高效液相色谱、色相色谱法、薄层色谱法。
3.药品检验工作的基本程序:
取样→鉴别→检查→含量测定→检查报告
4.术语:
⑴1----10:
固定溶质1.0g或液体溶质1.0ml加
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- 药物制剂 分析