药理学讲稿汇编Word下载.docx
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与中医君、臣、佐、史相似。
处方药物的组成并非分一成不变,视具体情况而定。
举例:
磺胺药与TMP和扑热息痛的组方。
二、兽医药理学的性质和任务
兽医药理学(VeterinaryPharmacology)是研究药物与动物机体(包括病原体)间相作用规律的一门科学。
是一门专业基础课,是基础与临床兽医学间的桥梁科学。
包括两方面:
药物效应动力学,简称药效学(Pharmacodynamics):
研究药物对机体的作用规律,阐明药物防止疾病的原理。
药物代谢动力学,简称药物动力学(Pharmacokinetics):
研究机体对药物的处置(Disposition)的动态变化,包括在体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程中药物浓度随时间变化的规律。
其主要内容是阐明药物的作用规律和作用原理、药物的体内过程、主要适应症(indication)、应用、用法、用量、不良反应和禁忌症(contraindication)。
三、兽医药理学的发展简史
大体上分三个阶段:
本草或药学阶段,近代药理学阶段,现代药理学阶段。
本草或药学阶段:
19世纪以前,《神农本草经》----我国最早的一本药物著作,公元一世纪,神农尝百草。
《本草纲目》----明代李时珍所著,举世瞩目的药物巨著,16部,52卷,收药1892种,药方一万多条。
《元亨疗马集》----明代喻本元与喻本亨所著,是我国民间兽医的经典之著,载要400多种,方400多个。
近代药理学阶段:
19世纪,随着实验科学的发展,西方一些科学家对吐根制剂、吗啡、奎宁等多种药物的效
应进行实验观察,发表了许多实验结果。
现代药理学阶段:
近入20世纪,1933年Clark提出的“定量药理学”,Langley和Ehrlich提出的“受体学说”,这些代表了现代药理学的起点。
磺胺药(1935年发明)和青霉素(1940年提纯)开辟了化学治疗学的新纪元。
进50年来,随着生物化学、生物物理学、生理学和分子生物学的飞跃发展,以及许多新技术的应用,药理学的研究由器官水平进入细胞、亚细胞以及分子与量子水平。
产生了许多分支学科,如生化药理学、分子药理学、药物遗传学、免疫药理学。
1917年美国康乃尔大学H.J.Milks教授出版教科书《实用兽医药理学及治疗学》(PracticalVeterinaryPharmacologyandTherapeutics),可认为是兽医药理学科建立的标志。
四、中国兽药生产、管理的机构和主要法令
药典标志着一个国家药物管理水平的高低,世界上优秀药典有《美国药典》、《美国民间药方集》、《英国药典》、《法国药典》。
《中华人民共和国兽药典》第一版(1990年),分第一部(化学药)、第二部(中草药)。
第一章总论
第一节药物对机体的作用----药效学
一、药物的基本作用
(一)药物作用的基本表现
药物作用(drugaction)是指药物小分子与机体细胞大分子之间的初始反应,药理效应(phamacologicaleffect)是药物作用的结果,表现为机体生理、生化功能的改变。
药物作用的基本表现为兴奋(stimulation)与抑制(depression),如兴奋药:
咖啡因、肾上腺素;
抑制药:
846合剂、苯巴比妥类。
在临床上要注意超限性抑制的情况。
兴奋、亢进正常抑制、麻痹衰竭、死亡
过渡兴奋(超限性抑制)
(二)药物作用(Drugaction)的方式
从药物作用的范围分为:
局部作用(Localaction)与吸收作用(Absorptiveaction)(全身作用,如im、iv、sc)
从药物作用的顺序分为:
原发性作用(Primaryaction)与继发性作用(Secondaryaction),如洋地黄的强心作用和对尿量的影响。
(三)药物作用的选择性(Selectivity)
可表现下面三种情况:
对机体不同组织和器官的选择性;
对动物机体和病原体的选择性;
对不同病原体的选择性。
如,洋地黄强心;
抗菌药物主要作用于病原体;
青霉素主要作用于革兰氏阳性菌。
由于药物与组织的亲和力不同,选择性有高低之分,也以药物的剂量密切相关。
(四)药物作用的两重性
治疗作用与不良反应
1、药物的治疗作用
药物的治疗作用(Therapeuticaction)指药物产生治疗效果的作用,分对因治疗(治本)与对症治疗(治标)。
治疗原则为“治病必求复本,急则治标,缓则治本”。
畜牧业生产上,现大都集约化饲养,在对待群体病例原则上是“先考虑假定健康畜禽和轻病例,再考虑重病例”。
2、药物的不良反应
不良反应(Untowardreaction)指产生与治疗目的无关,甚至对机体有害的作用。
(1)副作用(Sideeffect)在使用治疗量时,药物出现与治疗无关的不适反应,是
药物固有的药理作用,因而是可预知的,不可避免的,一般反应较轻,可自然恢复。
例,阿托品解痉,但可引起口干、便秘。
(2)毒性反应(Toxiceffect)药物用量过大或用药时间过长而引起对机体的损害作用,是可预知的,临床上可避免的。
可分为:
a急性中毒:
往往剂量过大,例,雏禽肌注链霉素(30-60万/公斤),可至急性中毒
b慢性中毒:
往往用药时间过长,例,慢性硒中毒
(3)变态反应(Allergy)药物分子结构简单,均非蛋白质,但大都可作为半抗原,与体内的蛋白质结合而成为全抗原,从而使机体产生特异性抗体(或致敏淋巴细胞),当机体再次接触同种药物后即可产生各种类型的变态反应(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型)。
一般多表现皮疹,其他还有过敏性休克、支气管哮喘、药物热等。
(4)继发性反应(Secondaryreaction)是指长期应用药物后所引起的一种不良后果,如:
最常见的长期应用广谱抗菌药后所导致的二重感染(也称菌群交替症)。
其他还有后遗效应;
三致作用(致畸、致突变、致癌)等。
二、药物的构效关系
药物的构效关系关系(Structure-responserelationship)指特异性药物的化学结构与药物效应有密切关系。
一般说,结构类似的化合物能与同一酶或受体结合,产生激动作用,如,麻黄碱、氨甲酰胆碱与肾上腺素结构相似,作用相似;
相反,基本结构相似的抗组胺药与体内活性物质组织胺竞争同一受体产生拮抗作用。
有些手性药物的光学异构体不同药效也不一样,如,左旋氯霉素、左旋咪唑等。
三、量效关系(重点讲如何选择临床剂量)
量效关系(Dose-responserelationship)是指在一定范围内,药物的效应随着剂量的增加而增强,是定量地分析与阐明两者间的变化规律。
(一)量效曲线
该关系可用量效曲线来表示,纵坐标表示效应强度,横坐标表示剂量。
如图:
从图我们可的出:
1、药物必须达到一定的剂量才能发挥效应,最小有效量(minimaleffectivedose)
或阈剂量(thresholddose)。
2、在安全范围内,剂量增加,效应也增强。
量变过程。
3、效应增加是有一定的极限,即最大效应(maximaleffect,Emax),此时的剂量为极量(maximaldose);
如果再增加剂量,效应也不会增加,会出现毒性反应,效应产生质变。
出现中毒的最低剂量称为最小中毒量(minimaltoxicdose)。
4、曲线在反应率50%处斜率最大,对剂量变化最敏感,因此,这一阶段所表示的数值(如LD50、ED50等)有更大的重要性。
5、药物的常用量或治疗量应比最小有效量大些,比极量小些。
(效应)(效应)
极量最小中毒量
斜率
阈剂量
(剂量)(对数剂量)
量效曲线量效曲线(对称S型曲线)
(二)量反应和质反应
量反应:
药理效应的强弱可以用数字或量分级表示者,称量反应(gradedresponse)。
如心率、血压、体温等。
质反应:
在一定的药物浓度或剂量下,使单个患畜产生特殊的效应,以有或无、阳性或阴性表示,称质反应(quantalresponse),也称全或无反应。
(三)安全范围与治疗指数
常用治疗指数(Therapeuticindex)来估计药物的安全性:
LD50
TI=--------
ED50
TI大,说明疗效高,安全性大。
在新药评价中,除TI外,更重要的是获取尽可能多的急性毒性信息。
一般抗生素的TI可达10,低于3则不行,而抗原虫药只有2以下。
安全范围(marginofsafety)=LD5/ED95,也可评价药物的安全性。
四、药物的作用机制
药物作用机制是研究药物为什么起作用和如何起作用。
目的是阐明药物在动物体内或病原体内作用部位及由此而产生作用过程的一系列结果。
(一)、受体机制
1、受体的概念
对特定的药物、激素或递质等具有识别能力并可选择性以之结合的细胞成分,我们称为受体(Receptor)。
是存在于细胞膜、细胞核、细胞浆上的大分子蛋白质,具有饱和性(saturability)、专一性(specificity)和可逆性(reversibility)。
受体具有结合和传递信息的功能。
能与受体结合的各种物质称为配体(Ligand)。
图:
配体与受体结合反应示意图
配体(药物、激素、神经递质、毒素、抗原等)
受体的识别与结合
第二信使(CAMP、CGMP、钙离子、G-蛋白等)
亚细胞成分的变化(生化变化)
细胞活性的改变
各种神经元间相互作用的变化
效应器官的变化
受体分类:
(1)G蛋白偶联受体
(2)含离子通道受体
(3)酶活性受体
(4)细胞内受体
2、受体学说(重点介绍占领学说)
主要介绍修正占领学说,Ariens(1954)、Stephenson(1956)提出。
认为药物与受体作用分两步进行:
a药物与受体结合形成复合物—取决于药物的亲和力,结合后不一定产生效应。
b产生药理效应--取决于药物的内在活性(效能)。
既有亲和力又有内在活性的药物才能产生药理效应,这类药物称为激动剂(Agonist);
只有亲和力而无内在活性的药物,结合后不产生药理效应,这类药物称为拮抗剂(Antagonist)。
(二)、非受体机制
1、对酶活性的影响
胆碱酯酶复活剂—解磷定
2、影响递质的释放或激素的分泌
麻黄碱可促进肾上腺素能神经末梢释放递质。
3、影响自身活性物质
解热镇痛药能抑制机体内前列腺素的生物和成;
抗阻胺药物。
4、影响离子通道
局麻药抑制钠通道,阻断神经冲动的传导。
5、参与或干扰细胞代谢
磺胺药可阻断细菌的叶酸代谢
6、影响免疫功能
左旋咪唑具有增强免疫的作用;
环孢素有免疫抑制作用。
7、理化条件的改变
解离度、溶解度、表面张力等有关,而与它们的化学结构关系不大,如:
渗透性利尿药-甘露醇;
容积性泻药-硫酸镁。
第二节机体对药物的作用----药物动力学
药物的体内过程包括吸收、分布、排泄和转化。
转运(Transportation)包括吸收、分布和排泄。
消除(Elimination)包括转化、排泄。
而转运和消除又称为处置(disposition)。
一、药物的转运
(一)、生物膜的结构
简单介绍生物膜的液态相嵌模型
(二)、药物的跨膜转运方式:
1、被动转运(Passivetransport)
是由药物浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧。
转运速度与浓度梯度呈正比,不耗能。
可分:
(1)间单扩散(Slimplediffusion):
是脂溶性药物可溶于膜的脂质而扩散。
简单扩散受药物解离度的影响,解离型的药物极性大,脂溶性小(油/水分配系数小),难于扩散;
而非解型性的药物极性小,脂溶性大,容易扩散。
多数药物是弱有机酸或生物碱,体液pH值范围内,大多数是非解离型,扩散较快。
所以说,简单扩散是药物跨膜转运的主要方式。
如图,影响简单扩散的因素。
扩散
脂溶性
非解离型
水溶性
解离型小分子
大分子
药物性质
(2)滤过(Filtration):
是指极性(水溶性)或非极性药物通过膜孔扩散,其分子量150~200,直径小于4~nm,如水、乙醇、尿素等。
2、易化扩散(facilitateddiffusion)
某些外来的有机离子和极性分子,如葡萄糖、氨基酸、嘧啶等的顺差转运,需要与某些膜中的特异性载体(特殊蛋白质)结合,有载体饱和现象,受竞争抑制影响。
另外,某些离子,如K、Na、Ca顺差跨膜,需要与离子导体(特殊蛋白质)结合,称为离子导体。
3、主动转运(activetransport)
由药物浓度低的一侧转运到高的一侧,需要能量和膜上特异性载体蛋白参与(如Na-K-ATP酶),有载体胞和,受竞争抑制的影响。
4、胞饮/胞吐:
生物膜内陷或外凸形成小胞将大分子药物或液态蛋白质吞饮进入细胞内或从细胞内释放到细胞外。
二、药物的体内过程
(一)药物的吸收
1、吸收的概念
吸收(Absorption)药物从用药部位通过各种类脂质膜进入血液循环的过程。
2、吸收的主要途径
(1)血管内给药不需要吸收:
iv,能迅速产生药效。
(2)皮下注射或肌肉注射通过毛细血管吸收:
吸收速度im快过sc,均比iv入血缓慢而持久。
(3)经口给药一般通过胃肠道粘膜吸收:
大部分药物是通过小肠粘膜而吸收。
一般动物胃液偏酸,弱酸性药物不易解离,容易吸收;
动物肠液偏碱,弱碱性药物不易解离,吸收好。
药物吸收后通过门静脉进入肝脏,其中大多数药物首次通过肝脏就发生转化,减少进入体循环的量,叫做首关消除。
舌下给药(口腔粘膜吸收)和直肠给药(通过直肠和结肠粘膜吸收)可直接进入血液循环,不需通过肝脏转化。
(4)其他途径:
经肺吸收—挥发性药物;
经皮肤吸收—皮肤给药,通过透皮促进剂产生透皮吸收作用;
乳管内注入。
3、影响吸收的因素
给药途径方面的因素:
略
药物方面的因素:
药物的理化性质,如溶解度、解离常数(pKa)、分子量等;
药物的剂型,水剂快过有机、混悬剂、胶剂。
机体方面的因素:
吸收部位的pH;
局部血液供应
(二)药物的分布
1、分布的概念
分布(distribution)是药物从血液转运到各组织器官的过程。
大多数药物在体内
的分布是不均匀的。
2、影响药物在体内分布的因素:
(1)药物的理化特性(分子量、脂溶性、极性、pKa值);
(2)药物与组织的亲和力:
如,硫喷妥钠由脑再分布到脂肪;
铅分布于骨;
(3)药物与血浆蛋白的结合:
进入血液的药物,一部分与血浆蛋白(白蛋白)结合,另一部分游离。
入血后结合型药物:
分子量增大,不能跨膜转运,暂无生物活性,血液中
形成储存。
游离型药物:
有生物活性,转运到作用部位产生药效。
结合力是有限的,当血药浓度太高而使结合力达到饱和后,游离药物会突然增多而作用加强,甚至出现毒性反应。
(4)组织器官的血流量
(5)细胞膜屏障(Barrier):
血脑屏障与胎盘屏障
(6)体液pH
(三)药物的排泄
1、排泄(Excretion)的概念
是药物在机体进行了吸收、分布、代谢后以原型或代谢物排出体外的过程。
2、药物排泄的途径
(1)肾脏排泄:
是药物的主要排出途径,尤其是极性高的药物和代谢物。
排泄方式有:
a肾小球率过:
只有血浆内游离的药物及代谢物可由膜孔扩散,其滤过速度受肾小球滤过率及分子大小影响。
b滤过后肾小管细胞的被动重吸收:
脂溶性大的药物被重吸收,葡萄糖、氨基酸可
通过载体转运而重吸收。
c肾小管上皮细胞主动排泌:
一些弱酸药(青霉素、丙磺舒等)及弱碱药(普鲁卡因、奎宁等)可通过主动转运分泌排出,临床需注意,如青霉素与丙磺舒合用可产生竞争载体而提高青霉素的血中浓度。
另外,碱化尿夜使酸性药物在尿中离子化,酸花尿液使碱性药物在尿中离子化,利用离子障碍原理阻止药物再吸收,加速其排泄,这是药物中毒常用的解毒方法。
(2)胆汁排泄:
肠肝循环(enterohepaticcirculation)
(3)其他排泄途径:
挥发性的药物可经肺排泄;
经泌乳动物乳汁排泄
(四)、药物的转化
1、生物转化(代谢)的概念
药物在体内经过化学变化生成更有利于排泄的代谢产物的过程称为转化(biotransfomation)。
也称代谢(metabolism)。
生物转化的场所主要在肝脏。
2、转化的方式
第一步:
非合成反应,即氧化、还原、水解反应。
生物转化使药物分子产生一些极性基团,如,-OH、-COOH和-NH2等。
其结果可能出现:
灭活(inactivation):
生成的代谢产物,药理活性降低或消失。
(大多数药物)
活化(activation):
部分药物经第一步转化后的产物才具有活性(如百浪多息),无活性的母体药称为前药(prodrug),或者作用加强(水和氯醛),这种现象称为代谢活化。
生物毒性作用(biotoxication):
少数药物经第一步转化后,能生成由高度反应性的中间体,使毒性增强,甚至产生“三致”和细胞坏死等作用,这种现象称为生物毒性作用。
第二步:
结合反应(conjugation),经第一步生成的极性代谢物或未经代谢的原型药物(如磺胺类)能与内源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸和氨基酸等结合,称为结合反应。
通过结合反应生成极性更强、更易溶于水、更利于从尿液或胆汁排除的代谢产物,药理活性完全消失,称为解毒作用(detoxication)。
3、生物转化的酶系:
主要是肝微粒体药物代谢酶系,简称药酶。
其中最主要的是细胞色素P-450混合功能氧化酶系,又称单加氧酶(monoxygenase),它是一个大家族,已发现200多种酶,存在着复杂的多态性。
还有非微粒体酶系,如线粒体内的单胺氧化酶;
血浆中的酯酶
4、药酶的诱导和抑制
酶的诱导(enzymeinduction):
有些药物能兴奋肝微粒体酶系,促进其合成增加或活性增强,称为酶的诱导。
如,苯巴比妥、安定、水和吕全、氨基比林、保泰松、苯海拉明等,在慢性给药时即可产生诱导作用。
酶的诱导可使药物本身或其他药物的代谢速率提高,使药理效应减弱,是某些药物产生耐受性(tolerance)的重要原因。
酶的抑制(enzymeinhibition):
某些药物可使药酶的合成减少或酶的活性降低,称为酶的抑制。
如,有机磷、氯霉素、异烟肼、对氨水杨酸等。
三、药动学的基本概念
药动学(pharmacokinetics)时研究药物在体内的浓度随时间发生变化的规律的一门科学。
它是药理学与数学相结合的边缘学科,用数学模型描述或预测药物在体内的数量(浓度)、部位和时间三者之间的关系,为临床合理用药提供定量的依据。
(一)、血药浓度与药时曲线
1、血药浓度的概念
一般指血浆药物浓度,是体内药物浓度的重要指标,由于它与作用部位的浓度和药理效应一般呈正相关,所以血药浓度随时间发生的变化,可反映作用部位的浓度变化以及药物在体内吸收、分布、转化、排泄过程总的变化规律。
2、血药浓度-时间曲线的意义
体内药量随时间而变化的过程是药动学研究的中心内容。
在给药后不同时间采血样,测定其中的药物浓度。
常以时间作横坐标,以血药浓度作纵坐标,绘出曲线,称药-时曲线,通过曲线可定量的分析药物在体内动态变化。
C(mg/L)MTC
tmaxCmax
安全范围
MEC
潜伏期持续期残留期t
血管外给药的药-时曲线
注:
MTC:
最小中毒浓度Cmax:
峰值浓度
MEC:
最小有效浓度Tpeak:
达峰时间(tmax)
MIC:
最小抑菌浓度AUC:
药时曲线下面积
MBC:
最小杀菌浓度
附:
给药途径与药时曲线的关系
介绍静脉注射、肌注、胃肠道给药的药-时曲线
C
A
B
t
A:
ivB:
imC:
oral
(二)、速率过程
速率过程(Rateprocess)是表明药物在体内吸收、分布、排泄过程的转运速度,可分为零级、一级和米-曼氏速率过程。
1、零级速率过程(zeroorderrateprocess)
指单位时间内吸收或消除的药量是相等的,与血药浓度无关,也称为恒量(速)吸
收或消除。
零级动力学说明当体内药物过多时,机体只能以最大能力将体内药物消除,它是载体转运的特点,即有饱和现象。
如恒速静脉滴注给药。
图1-15
方程式为:
dC/dt=-K0,积分后的:
Ct=C0-K0t
K0:
零级消除速率常数C0:
初始血药浓度
2、一级速率过程(一级消除动力学)(fist-orderrateprocess)
指单位时间内转运或消除恒定比例的药物(与血药浓度呈正比),也称恒比消除。
决
大多数药物都按一级动力学消除。
图1-14
dC/dt=-Kt,积分、对数处理后:
logCt=logC0-Kt/2.303
3、米-曼氏速率过程(Michaelis-Mentenrateprocess)
指一级速率过程与零级速率过程相互转变的一种速率过程,在高浓度时为零级速率
过程,在低浓度时为一级速率过程。
如,恒速静滴时为零级速率过程,当停止滴注时恢复为一级速率过程。
原因为药物剂量过大时会出现载体饱和现象。
图1-16。
(三)房室模型(简单了解):
图1-17、18、19
是假设人体象房室,药物进入体内可分布于房室中,由于分布速率的快慢,主要可分为一室开放模型、二室开放模型或多室模型。
由于问题过于复杂,临床应用诸多不便,实际运算也存在诸多困难。
因此,目前越来越多的临床家及研究逐渐放弃房室模型,而采用适用于所有药物的无房室方法,来解决实际问题。
(四)药动学主要参数及意义
1、消除半衰期(elimininationhalf-life)
t1/2β或t1/2:
血浆消除半衰期,是血浆药物浓度下降一半所需要的时间,它反映药物消除的快慢,可根据它确定给药的间隔时间,通常用药的间隔时间约等于一个半衰期。
可从消除速率常数Ke求出:
t1/2=0.693/Ke=0.693
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