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十六醇3.0g
硬脂酸6.0g
硬脂酸甘油酯2.0g
液体石蜡7.5g
白凡士林2.5g
对羟基苯甲酸乙酯0.05g
月桂醇硫酸钠0.5g
三乙醇胺0.2g
甘油3.0g
外用香精适量(1~2滴)
蒸馏水26.0
2、制法
(1)取油相成分(十六醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林)置于蒸发皿中,置水浴上加热至70-80℃使其熔化。
(2)取水相成分(三乙醇胺、月桂醇硫酸钠、甘油、对羟基苯甲酸乙酯)置于小烧杯中,加入蒸馏水并置水浴上加热至70-80℃。
(3)在不断搅拌下将水相以细流状加入油相中,在水浴上继续保持恒温并搅拌几分钟,然后在室温下继续搅拌至基质稍冷时加入香精。
(4)取水杨酸置于乳钵中,研细,分次加入制得的基质研匀,即得。
四、思考题
1、所制软膏剂基质属何种类型基质?
2、试分析处方中各组分的作用。
三乙醇胺是通过何种方式起作用的?
写出反应式。
3、制备型或型乳化剂的最适值范围分别为多少?
4、不同类型软膏剂基质的作用特点是什么?
五、实验报告书写要求
(1)实验目的;
(2)实验材料与设备;
(3)处方;
(4)制备工艺;
(5)思考题答案。
实验二栓剂的制备
掌握栓剂制备的一般过程。
1、栓剂的定义栓剂系指药物与适量基质制成的具有一定形状和重量以供腔道给药的固体剂型。
2、栓剂的基质种类栓剂的基质分为油脂性基质和水溶性基质。
3、栓剂的制备工艺栓剂的制法有冷压法(包括搓捏法)和热熔法二种。
其中热熔法最为常用,其制备工艺流程为:
基质→熔化→混合→注模→冷却→削去溢出部分→脱模→质检→包装
↑
药物
为了使栓剂冷却成形后易脱模,模内侧应涂润滑剂,水溶性基质涂油溶性润滑剂(如液体石蜡);
油溶性基质涂水溶性润滑剂,如软肥皂、甘油各一份及90%乙醇5份的混合液。
4、置换价不同的栓剂处方用同一模型制得的栓剂容积相同,但其重量则随基质与药物密度的不同而有差别。
为了确定基质用量以保证栓剂剂量的准确,常需预测药物的置换价(f)。
置换价定义为主药的重量与同体积基质重量的比值。
即
f=药物密度/基质密度
如碘仿的可可豆脂置换价为3.6,即3.6g碘仿与1g可可豆脂所占的容积相当。
当基质和药物的密度未知时,可用下式计算:
[()]
式中,W—每粒栓剂中主药的含量;
G—每粒纯基质栓剂的重量;
M—每粒含药栓剂的重量;
()—含药栓中基质的重量;
〔G-()〕—与药物同容积的基质重量。
根据求得的置换价(f),计算出每粒栓剂中应加的基质量(E)为:
()=
基质药物重(W),根据f值将W换算为等体积的基质重()
与药物等体积的基质重:
G-()=
每粒栓剂中应加的基质重量:
()=G-
5、置换价测定方法:
(1)首先制备纯基质栓数粒,称重,计算每粒栓剂平均重量为G(g)。
(2)含药栓剂的制备:
取某药物与某基质各适量,分别精密称重,照热熔法制成含药栓剂数粒,称重,计算每粒平均重量为M(g),每粒栓剂中含药量×
(),为含药百分量()。
(3)置换价的计算:
将上述得到的G、M、W代入f计算公式,即可求得某药物的某基质(例如油脂性基质脂肪酸甘油酯)的置换价。
(4)每粒栓剂中基质的实际加入量计算:
实际制备的栓剂中含药量并不等于测定f时栓剂中含药量(×
),假定每粒栓剂中含药量为W’,可根据公式(’)计算出每粒栓剂中应加的基质量。
1、实验材料甘油、无水碳酸钠、硬脂酸、蒸馏水、液体石蜡、药勺、玻璃棒、称量纸。
2、设备与仪器蒸发皿、水浴锅、栓剂模具、药物天平、量筒(10)、电炉。
1、甘油栓
【处方】甘油8.0g
无水碳酸钠0.2g
硬脂酸0.8g
蒸馏水1.0
2、制法:
取无水碳酸钠与蒸馏水共置于蒸发皿中搅拌溶解后,加入甘油,在沸水浴上加热,缓缓加入锉细的硬脂酸,随加随搅拌,反应停止后溶液呈澄明状,倾入涂有液体石蜡(润滑剂)的栓模中,冷凝,脱模即得。
作用:
缓泻药,治疗便秘。
3、注解
(1)223→22↑2O(皂化反应)
钠肥皂()的刺激性与甘油的较高渗透压增加肠蠕动而呈泻下效果。
(2)优良的甘油栓应为透明而有适宜的硬度,达到此要求的关键是:
a、皂化必须完全,否则留有未皂化的硬脂酸,成品透明度及弹性均差,最好在115℃下进行皂化反应,若在水浴上进行,需时在2h或以上,为保证皂化完全,处方中碱的用量比理论值高;
b、水分的含量不宜过多,因钠皂在水中呈胶体溶液,水分过多使成品发生浑浊;
c、为保证栓剂的适宜硬度,钠皂的含量为每100g甘油中含9.4—10.4g;
d、灌模前先将栓模预热(例如80℃),然后倾入热溶液,使栓剂缓缓冷却,如冷却过快,成品的硬度,弹性和透明度均受影响。
1、常见的油脂性基质和水溶性基质有哪些?
2、栓剂制备什么情况下需计算置换价?
3、为什么栓剂要测定融变时限?
实验三微囊的制备
1、掌握制备微囊的复凝聚法的工艺。
2、了解光学显微镜目测法测定微囊粒径的方法。
1、微囊的定义、特点与囊材微囊系指天然的或合成的高分子材料(囊材)作为囊膜壁壳,将固态或液态药物(囊心物)包裹而成的药库型微型胶囊,其粒径通常在1—250μm范围内。
药物制成微囊后有如下特点:
①掩盖药物的不良气味或口味;
②提高药物的稳定性;
③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激;
④使液态药物固态化便于应用与贮存;
⑤减少复方药物的配伍变化;
⑥可制备控释及缓释制剂;
⑦使药物浓集于靶区,提高疗效,降低毒副作用等。
常用的囊材可分3大类:
(1)天然高分子材料(如明胶、阿拉伯胶等);
(2)半合成高分子材料(如、、等);
(3)合成高分子材料(如、等)。
2、复凝聚工艺制备微囊的原理:
利用两种具有相反电荷的高分子材料,互相交联形成复合囊材,溶解度降低,自溶液中凝聚从而包裹药物成囊。
三、实验内容
1、实验材料原料药:
液体石蜡;
囊材:
阿拉伯胶、2%明胶溶液;
试剂:
37%甲醛、蒸馏水、10%醋酸溶液、光学显微镜、温度计、精密试纸(3—5)、碎冰块、5%氢氧化钠溶液、试剂(品红溶液);
辅料:
滑石粉、干淀粉。
2、设备与仪器:
乳钵、移液管
(1)、烧杯(200、500、1000各一)、磁力搅拌器、玻璃棒、刻度吸管
(1)、布氏漏斗(大号)、抽滤瓶、真空泵、滤纸、恒温干燥箱。
1、处方
液体石蜡0.5
阿拉伯胶1g
明胶1g(取2%明胶溶液50)
滑石粉1g
干淀粉1g
37%甲醛溶液2
10%醋酸溶液适量
5%氢氧化钠溶液适量
蒸馏水适量
2、制备工艺
(1)乳化:
取阿拉伯胶1g置干燥乳钵中,加液体石蜡0.5,研磨5后,加水2,研磨,制成初乳,逐渐加水48,边加边研磨,将初乳稀释为乳剂(型)。
(2)成囊:
上述乳剂转移至200烧杯中,加入2%明胶溶液50,置磁力搅拌器上,搅拌下加热使乳液温度达50—55℃,在不断搅拌下加10%醋酸溶液调值至4—4.1,镜检凝聚囊(应见到完整的圆球形微囊)。
(3)改善囊形:
将烧杯自磁力搅拌器上取下,倒入预先准备的300水(水温30℃)中,用玻璃棒搅动并将烧杯浸入常水中,冷却至20℃,再投入冰块使温度降至10℃以下,静置片刻,弃上清夜(保留约100),镜检沉降囊。
(4)固化:
湿囊转入小烧杯中,置磁力搅拌器上,加入37%甲醛溶液2,维持10℃以下温度,搅拌0.5—1小时后,再加5%氢氧化钠溶液调值至8—9,继续搅拌0.5小时。
镜检固化囊。
(5)制粒、干燥:
湿囊滤过,用蒸馏水洗至无甲醛味,并用试剂检查滤液不显色,抽干,加滑石粉1g,混匀,再加干淀粉1g混匀后用20目筛制成颗粒,60℃以下干燥,即得微囊颗粒。
根据需要,再制成片剂,胶囊剂等。
3、操作注意事项
(1)所用的水均系纯水,以避免离子干扰复凝聚成囊。
(2)搅拌速率不应太高,应尽量减少泡沫的产生,必要时可加入几滴戊醇或辛醇消泡,可提高收率;
交联固化前切勿停止搅拌,以免微囊粘联成团。
(3)加30℃水300的目的时稀释凝聚囊,以改善微囊形态,应搅拌至10℃以下才加入甲醛,有利于改善交联固化效果。
4、附注:
载药量=[微囊中含油量()/微囊的总重量(g)]×
100%
1、复凝聚法工艺制备微囊时,药物必须具备什么条件?
为什么?
2、使用交联剂的目的和条件是什么?
用试剂检查时显色的反应是什么?
3、复凝聚法工艺制备微囊的工艺要点是:
(1)成囊体系的值必须达到4—4.1,为什么?
(2)制备凝聚囊时,体系的温度必须控制在明胶溶液的胶凝点以上(50—55℃),为什么?
(3)成囊体系中明胶与阿拉伯胶的浓度应在3%以下,为什么?
1、提交工艺设计报告(内容见设计要求)。
2、
(1)实验目的;
[附注]设计要求
1、液体药物固体化及其目的液体药物(特别是具挥发性的药物)被制成普通制剂后,贮存期内易挥发损失,影响制剂的有效性、稳定性。
现以液体石蜡为模型药,采用复凝聚法制备液体石蜡微囊,使液体药物固体化,并作合理设计,将其制成口服固体制剂,达到提高药物稳定性的目的。
液态油改变成固体粉末尚具有便于配方并兼缓释的作用。
2、设计要求根据已掌握的有关制剂新技术的知识,结合查阅文献,自行设计可行的实验方案,内容包括
(1)工艺设计名称(如:
×
制剂的制备工艺设计;
(2)工艺设计目的(如:
液体药物固体化,便于配方并确保药品的有效性、稳定性等);
(3)工艺设计原理(如:
制成微囊:
药物被包封于高分子材料形成的囊膜壁壳内,从而降低药物的挥发);
(4)处方(中间体处方和制剂处方);
(5)制备工艺(中间体制备工艺与制剂的制备工艺);
(6)质量检查与评定:
在光学显微镜下考察制得微囊的形态、粒径及其分布(至少500个微囊)
(7)处方设计及制备工艺的优选①中间体处方设计及制备工艺条件优选(本实验制备微囊只选复凝聚法,必要时可说明选择理由);
制剂处方设计与优选(主要是筛选辅料的种类与用量)。
均可采用正交法或均匀设计法进行优选;
②制剂成型工艺研究;
(8)说明处方中各组分的作用;
(9)写出工艺流程图;
(10)列出参考文献。
实验四阿司匹林片剂的制备
1、掌握湿法制粒压片法的制备工艺。
2、掌握片剂的质量检测方法(片重差异、崩解度、溶出度等)。
3、熟悉片剂的常用辅料与用量。
4、熟悉单冲压片机的结构及其使用方法。
1、片剂的含义:
片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。
2、片剂的制备方法片剂的制备方法按制备工艺分类为两大类或四小类:
湿法制粒压片法
制粒压片法
干法制粒压片法
直接粉末(结晶)压片法
直接压片法
半干式颗粒压片法
3、湿法制粒压片法的工艺流程图
主药混合均匀加润湿剂
→粉碎→过筛混合粉碎
辅料(填充剂或吸收剂、崩解剂)或粘合剂
过筛干燥整粒加润滑剂混合
软材湿颗粒干颗粒(测定含量,水分)压片。
(外加崩解剂)
【制备时注意事项】
整个流程中各工序都直接影响片剂质量,因此工艺操作时需注意以下几点:
(1)主药为难溶性药物时,必须有足够的细度,以保证与辅料混匀及溶出度符合要求。
(2)药物量小且与辅料量相差悬殊时,可用等量递加法混合,一般可混合得较均匀,但其含量波动仍较大。
也可采用溶剂分散法,即将量小的药物先溶于适宜的溶剂中,再与其他成分混合,往往可混合很均匀且含量波动很小。
(3)颗粒的制造是制片的关键。
制软材时要控制粘合剂或润湿剂的用量,使之“握之成团,轻压即散”,握后掌上不粘粉为度。
制得的湿颗粒应较完整,可有一部分小颗粒。
(4)制粒时一般大片(0.3—0.5g)选用14—16目筛,小片(0.3g以下)选用18—20目筛。
(5)湿颗粒应尽快干燥,湿度控制在40—60℃。
整粒筛目孔径与制粒时相同或略小。
1、实验材料
(1)原料药:
阿司匹林;
(2)辅料:
淀粉,枸橼酸,滑石粉,蒸馏水;
(3)试剂:
0.4%溶液,盐酸溶液(234→1000),稀硫酸(硫酸57→1000)
2、仪器与设备单冲压片机、崩解仪、制粒与整粒用筛网(或药典规定的标准筛,16目)、电炉、烧杯、量筒、药物天平、分析天平(万分之一)、溶出仪、量瓶(50)、移液管(1和5)、紫外分光光度计、水浴锅。
1、阿司匹林(乙酰水杨酸)片剂的制备
2、本实验要求:
①掌握湿法制粒压片法的制备工艺;
②熟悉稳定性差的药物制备片剂时需要考虑的问题。
【处方】
阿司匹林20g
淀粉2g
枸橼酸适量
10%淀粉浆适量
滑石粉1g
【制备】
(1)10%淀粉浆的制备:
将0.2g枸橼酸溶于约20蒸馏水中,再加入淀粉约2g分散均匀,加热糊化,即得。
糊化法有冲浆法和煮浆法。
(2)制颗粒:
取处方量阿司匹林与淀粉混合均匀,加适量10%淀粉浆制软材,过16目筛制粒,将湿颗粒于40—60℃干燥,过16目筛整粒,称干颗粒重量,加入颗粒量的5%滑石粉混匀。
(3)压片用φ9冲模压片(每片含阿司匹林0.3g)。
【注解】阿司匹林的稳定性差,主要表现为水解,因此:
(1)处方中加入枸橼酸作为稳定剂,加入淀粉浆中以保证制粒时与药物混合均匀。
(2)尽量避免金属对药物的加速降解,如硬脂酸镁是较好的润滑剂,但镁离子加速对该药物的降解,因此加入滑石粉作为助流剂和润滑剂;
该药在湿润状态下遇铁器变为淡红色,因此使用非金属容器,如过筛时宜用尼龙筛网。
(3)加淀粉浆时以温浆为宜,温度太高不利于药物的稳定,太低不易分散均匀。
(4)制粒后迅速干燥,干燥温度不宜过高,以避免药物加速水解。
3、单冲压片机的结构和使用方法
(1)单冲压片机的压力、片重、出片的调节方法:
单冲压片机有三个调节器:
①出片调节器(位于中部)用以调节下冲抬起的高度,使恰与模圈的上缘相平;
②片重调节器(位于下部)用以调节下冲下降的深度,借以调节模孔的容积而调节片重;
③压力调节器(位于顶部)是调节上冲下降的距离,上冲下降多,上下冲间的距离近,压力大,反之小。
(2)装、拆冲头和冲模的方法及使用单冲压片机:
首先装好下冲头→装入模圈和模台→调节出片调节器→装上冲头→调节压力调节器使上冲处在压力较低的部位→小心下降上冲头至适在模圈的模孔内→装加料斗
4、质量检查与评定
(1)片重差异:
取20片精密称定重量,求得平均片重,再称定各片的重量。
按下式计算片重差异。
单片重—平均片重
片重差异(±
%)=×
100
平均片重
药典规定,0.3g以下的药片的重量差异限度≤±
7.5%;
0.3g或0.3g以上者为≤±
5%。
超出重量差异限度的药片不得多于2片,并不得有1片超过限度的1倍。
本片按限度≤±
5%评定。
(2)崩解时间:
取药片6片,分别置于吊篮的玻璃管中,每管各加1片,吊篮浸入盛有37±
1℃水的1000烧杯中,启动崩解仪进行检查,各片均应在15内全部崩解(从片剂浸入水中开始计时)成碎片并全部通过管底筛网。
如有1片崩解不完全,按上述方法复试,均应符合规定。
(3)溶出度试验:
取本品,照溶出度测定法,以稀盐酸溶液(234→1000)24加水至1000为溶剂,转速为100,依法操作(见教科书P465),经30时,取溶液10,滤过,精密量取续滤液3置50量瓶中,加0.4%溶液5,置水浴中煮沸5,放冷,加稀硫酸2.5,并加水稀释至刻度,摇匀,照分光光度法,以空白混合辅料(按处方比例配制)按同法处理制备的溶液为空白对照,在303的波长处测定吸收度,按C7H6O3的吸收系数(E1%1)为265计算,再乘以1.304,计算出每片的溶出量。
限度为标示量的80%,应符合规定。
四、实验结果与讨论
片剂外观:
列表
片重差异:
崩解时间(即从片剂浸入水中计时,至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止所经历的时间):
溶出度(即30的溶出百分率):
结论(分析并讨论实验结果,总结出影响片剂质量的因素)。
将上述结果列表如下:
表1外观、崩解时间、溶出度的测定结果
编号外观崩解时间()溶出度(%)
结果判断
崩解时间
1
2
3
溶出度
4
5
6
平均
表2片重差异的测定结果
编号片重()编号片重()
平均片重:
评价及原因分析
111
212
313
414
515
616
717
818
919
1020
五、思考题
1、试分析阿司匹林处方中各辅料成分的作用,并说明如何正确使用。
(从各辅料的用量的多少对片剂成形性、可压性和润滑性的影响及对片剂质量(如崩解、溶出、均匀度、片重差异、裂片、松片、粘冲等)的影响两个方面加以回答,并回答常用量是多少。
例如:
滑石粉在压片过程中能因机械性震动而与颗粒相分离,故其作为助流剂的用量过多时,可造成片重差异超限,含量均匀度不合格等。
因此其常用量为0.1%—3%,最多不要超过5%。
又如淀粉用作稀释剂时,用量一般在干颗粒重20%以上,但单独用作稀释剂时,可压性较差,难以成形,因此常与糖粉、糊精、乳糖等混合使用。
)
2、崩解剂加入方法有几种?
本例属何种加入法?
3、润滑剂的作用是什么?
4、湿法制颗粒方法有哪几种?
5、各种片剂的制备方法有什么特点?
6、制备阿司匹林片时,如何避免阿司匹林分解?
从处方和工艺的角度加以说明。
7、列出片剂溶出度的计算公式,并指出溶出试验方法中“1.304”的来源。
8、片剂的制备过程中必须具备的三大要素是什么?
9、片剂的崩解时限合格,是否其溶出度也合格?
10、片剂的强度不合格(松片)的主要原因和解决方法?
11、片剂的崩解时限不合格的主要原因和解决方法?
12、产生片剂的重量差异不合格的主要原因是什么?
六、实验报告的书写要求
(5)实验结果列表;
(6)结论;
(7)思考题答案。
实验五阿司匹林β-环糊精包合物的制备
1、掌握饱和水溶液制备包合物的工艺。
2、了解计算包合率和包合物收率的方法。
3、了解包合物形成的验证方法。
1、包合物的定义、特点与包合材料包合物系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成的结合物。
药物作为客分子经包合后,溶解度增大、稳定性提高、液态药物粉末化,可防止挥发性成分挥发,掩盖药物的气味或味道,调节药物释放速率,提高生物利用度,降低药物毒副作用。
目前药物制剂中常用的包合材料为环糊精,常用的有α、β、γ3种,它们的空穴内径与物理性质都有较大差别,其中β—的空穴内径为0.7—0.8,20℃水中溶解度为18.5,随着温度升高溶解度增大,在40℃,60℃,80℃,100℃时的溶解度分别为30,80,183,256。
采用饱和水溶液法可方便制备包合物,即用主分子的饱和溶液与客分子相混,再降低温度,客分子进入主分子的空穴中,包合物从水中析出,便于分离。
2、环糊精包合物形成的原理包合物能否形成及其是否稳定,主要取决于环糊精和药物的立体结构和二者的极性。
药物分子必须同环糊精空穴的形状、大小相适应,有机药物还应符合下列必要条件之一:
分子中的原子数大于5;
如具有稠环,稠环数应小于5;
分子量100—400之间;
在水中的溶解度小于10g;
熔点低于250℃。
无机物大多不宜用环糊精包含。
3、包含物的质量检查及其验证质检项目为包合率及包合物的收率。
本实验对包合物的验证采用差示热分析()(或)。
(1)质量检查:
包合率=包合物中阿司匹林量(g)/投入阿司匹林量(g)×
100%
包合物收率={包合物实际量(g)/[投入环糊精量(g)+投入阿司匹林量(g)]}×
(2)验证包合物的形成:
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