制药工艺用水及分配送水系统的设计Word文件下载.docx
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当今制药工业中所用的大多数系统都可从下述的配水系统中选择
确定,系统的结构形式和功能原理都可以使用图中的结构之一来代表。
但必须说明,除此以外的其它的设计可能也是可以接受的。
在评价使
用哪种结构在给定条件下是最佳的选择时,设计者都必须考虑许多因
素,其中包括对水是否需要
QA
批准后放行的需求、水的理想规格、
水力学上度工艺用水系统的一些限制、每个用水点要求的保持的温度、
使用点总数和用水量以及能耗成本等等。
每一种配水系统结构在能提供的微生物控制程度和所需的能耗等
诸方面是不尽相同的。
例如,将贮水暴露在有利于微生物生长的条件
下的时间降至最低,通常可以获得较好的微生物控制程度。
而将水贮
存在卫生条件下,例如加热条件下、臭氧消毒条件下或在湍流速度下
2
使水循环流动,其配水系统结构可以比没有这些条件提供更好的微生
物控制能力。
但是,其它的结构也可能达到足够的微生物控制能力,
只要它们经常冲洗和作卫生或进行恰当的消毒灭菌处理。
限制水系统中流动或静止状态的水温变化量可以将能量消耗降至
最小。
以贮存方式为
80℃的热水,但供给使用点时为较低温度的水,
从其系统结构上考虑,必须在使用点前设置冷却装置来冷却水。
而循
环系统中经冷却后的水在使用后剩余的部分为满足
80℃以上贮水的要
求,还需再次对其加热。
循环系统中的水为满足热贮存、冷使用的原
则,需要经常冷却和重新加热水的系统结构比其它形式的系统结构会
消耗更多的能量。
输送较低温度水的系统结构用一个冷却交换器来满足低温要求。
通常,水系统使用的冷却介质是机械冷却塔,降温温差较小,大多数
的出水温度都未能够冷却至
25℃以下,通常必须再混合使用低于
15℃
的空调用冷冻水或冷冻乙二醇的第二冷却交换器。
一般从制造成本考
虑,不允许仅仅使用冷冻水或冷冻的乙二醇将水系统热贮存条件的水
从
80℃以上冷却到
25℃以下,由此,需要综合配置冷却水系统。
典型
的配水系统有下列一些结构形式。
6.2.1
配水管道系统的选择确定设计
从总体设计上考虑,对一个优良的只要用水系统来说,正确地设
计贮水和配水系统是至为关键的。
任何贮水和配水系统的最佳设计都
必须满足下面几方面的要求:
①能将水质始终保持在可接受的质量限制范围内:
3
②能够以控制系统内生物膜的生长要求所需的流速和温度将水送
到各使用点;
③系统制造成本和操作费用与质量、安全性能价格比良好。
并不是必须保护水以避免水出现任何形式的降解,而是只要保持
水质在可接受范围内就行,而且更应特别注意控制微生物污染。
例如,
贮水在可以从空气中吸收
CO2
的情况下贮存水,会增加水的导电性,
用氮气覆盖贮罐无水的上部空间可以避免或延缓贮水的降解。
但是,
对多数系统来说,如果增大的导电性仍然在所控制的电导范围内,这
种措施就会带来不必要的开支,因此,可以忽略。
近年来,随着技术的不断进步,许多过去并不普及的水系统设计
历年现已在制药工业中广泛采用。
例如在提高温度的下贮存(温度>
80℃以上)、恒温、恒压力的循环流动、系统管道采用机械抛光或机械
抛光+电抛光管道、管道使用卫生卡箍连接、轨道自动惰性气体保护焊
接、工艺用水系统中的阀门尽量使用无阀芯组件污染的隔膜阀、经常
对水系统作卫生和使用纯蒸汽或化学的方法消毒灭菌等措施的采用已
成十分普通。
把所有这些特征融入各个典型的新设计,可减少水系统
被微生物污染的危险,但这些措施也会导致适当的成本增加。
虽然这些项目的每一项都能够提供一定程度的安全保证,但认为
它们全都需要设在每个系统中则是错误的。
许多系统在缺少一个或多
个这些设计性能时是能够成功地运行和有效的管理的。
一种更为合理的方法是充分地利用设计的性能,以最合理的成本、
最大限度减少微生物污染的危险。
只有当需要将质量保持在较高的可
接受范围内时,在设计阶段才应该增加更大的、费用较高的性能措施。
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而且系统应设计得更加牢固,以致不必在以后为工艺用水系统再添加
其他的性能特征。
当然,这也会影响成本和计划的完成。
归根到底,
每个系统设计的有效性是由输送到使用点的所需水质来决定的。
对水
系统的设计者的最大挑战是,知道系统应包括什么样的性能,怎么能
够以用最低生命周期成本达到所需的保护程度。
例如,注射用水系统设计采用
316L
不锈钢来制造贮存和分配系统,
系统一般在
80℃条件下使用操作。
配水管道全部是卫生级的,TIG
自
动轨迹焊接,在使用点具有最短的死水段的采用了零死水段隔膜阀。
系统内水以
2.0m/s
的最低返回速度通过管道得以保持循环流动。
在这
种情况下,由于系统污染的危险已经很低,可以不要求使用抛光精度
达到表面粗糙度
Ra<
0.25μm
的水平,即以电抛光为最终处理手段的高
光洁度抛光管道。
而且对使用这种高光洁度抛光光到的费用提高是争
议的,靠进一步改进抛光质量所达到的益处可能并不是合理的。
如果相同的系统暴露在大气中,则应考虑在贮罐上安装孔径为
0.22μm
的疏水性呼吸过滤器,减少微生物污染的危险对于相对较小的
投资来说是相当大的。
用便宜的较大死水段阀代替昂贵的零死水段阀
时,可考虑增大系统水流动的最小循环速度以帮助补偿。
优化水系统
的结果建议如下:
①在有利于微生物生长的条件下时,水保存时间越短越好;
②系统保存,循环过程中水温的改变越小越好;
③无论采用何种清洁方式,清洁措施应能够接触系统种所有的内
表面。
只有在同一程度满足上述这些目标,但又能够减少制造和使用周
5
期内的费用条件下,才可以说一个水系统优于另一个水系统。
以下通
过现在一些采用的贮存和配水概念的例子,来帮助说明最佳水系统设
计的基本思想。
6.2.2
工艺用水的贮存分配方式介绍
本节对工艺用水系统的贮存分配方式作了全面的介绍,尤其是力
求对注射用水系统的一些常见结构形式和设计理念进行比较全面的介
绍和比较。
不过,并非这些介绍的结构形式之外的系统形式即为不恰
当地。
6.2.3
配水管道系统型式的选择
注射用水系统的具体设计形式和配置可根据工艺用水的客观情况,
参考下述选择设计程序,分别设计选择:
图
6-2
配水系统选择设计程序图中的每个工艺用水系统的结构形
式,在提供的微生物控制程度和所需能量方面都所不同。
将水暴露于
有利于生长的条件的时间降到最低,通常可获得较好的微生物控制,
将水贮存在卫生条件(如加热、臭氧下或在湍流速度下循环)的结构
可望比没有这些条件提供更好的微生物控制。
但是,其它的结构可能
达到足够的微生物控制,只要它们经常冲洗和作卫生。
限制水温变化量可将能量消耗降至最低。
以热水储存但供给使用
点时较低温度的结构,必须在使用前冷却水。
只有在从系统中吸水时
采取冷却措施可将能量需求降至最低。
经常冷却和重新加热水的系统
结构形式比其它系统消耗更多的能量。
6
输送较低温度水的结构用一个冷却交换器能清楚地显示。
通常的
冷却介质是冷却塔水,这时产生的费用最少。
目前,世界上大部分冷
却塔水也于降温温差有限,不能够将热贮存的工艺用水冷却至足以使
用
25℃以下,必须加入使用冷却水或乙二醇的第二冷却交换器。
通常
成本不允许单用冷却水或乙二醇将水从
80℃冷到
25℃以下,因为较冷
的体积相当大。
6.2.4
一些特殊情况的处理方法及应用实例
6.2.4.1
直流式注射用水系统
6-3
单罐贮存直流配水系统
在资金较紧张和水系统比较小的情况下,可以考虑使用这种系统
结构形式。
这种系统在可以经常性地对管道冲(清)洗或彻底作卫生
和消毒灭菌的情况下也时常使用。
在用水点较少且连续用水时,这
种系统不失为一种较好的应用,但在用水点比较分散且较多的情况
下,它的优点就完全丧失了。
因为在制药工艺过程不再使用水时,
管道内水的流动变为停滞状态。
微生物的控制便更难于保持。
因此,这种系统必须定期冲洗贮罐管道和定期对贮罐管道作卫
生、进行消毒灭菌处理,以保持微生物污染水平控制在可接受的范
围以内。
因而要求缩短消毒处理周期,以便更加经常作卫生、消毒
灭菌。
这样会增大操作成本。
同时,在这种非循环的系统中也难以
对水质进行连续的在线监测,减少了解整个系统中的水质变化情况。
7
6.2.4.2
使用两个贮罐对水分批检测后使用的系统
6-4
使用两个罐,分批检测后使用,再循环系统
在这个系统中,水在进入制药工艺使用之前需要经过
QC
检测合格,
再由
批准后使用放行。
本系统以每一个贮罐中的水作为一个注射
用水的使用批,在运行过程中,一个贮罐向制药工艺的用水点供水,
而另一个贮罐注水和
QC检测并等待
批准使用。
这是一种操作
极不方便的系统,而且通常只能局限于较少的系统,这是此系统的主
要缺点。
但正因为这种系统在使用前已经检测了罐内的水质,贮罐中
水的使用始终在
和
的严格控制下,每批药品使用的水都能够被
追踪,而且可以有标志得以识别,因而也成为最可靠的注射用水系统。
这种系统除使用不方便以外,还有一个缺点是投资大,运行成本较高。
6.2.4.3
单贮罐平行环状配管系统
6-5
单个罐管道串联环状循环系统
这种系统结构是结合贮罐与环状配水管道连续控制使用的方案。
由一个热贮罐、一个热分配环状管道和一个冷却使用和重新加热环状
管道组成。
这种两种平行串联的配水环路是非常普遍的,而且在要求
多种用水点温度或工艺用水使用的区域范围较大,以致于单循环配水
环路的价格过高或流体动力学不合适的情况下是最有利的。
这种系统
结构主要应关心的是怎样平衡两种温度环路,以保持系统种适当的压
力和流动速度。
这个平衡问题可以通过使用压力控制阀门(如图所示)
或为每个环路提供单独的水泵来解决。
8
6.2.4.4
在环境温度下贮存和输配的系统
6-6
环境贮存与环境分配系统
在普遍环境温度条件下生产水而且只在环境温度下使用,并且由
足够的时间对系统作卫生和消毒灭菌时,采用此环境温度下贮存和输
配的系统最为有利。
由于这个系统内水是贮存在环境温度下,微生物
污染的控制不如热贮存系统结构那样好。
但是,只要能够经常性地彻
底作卫生和消毒灭菌,本系统也可以很好地控制微生物的生长。
另外,
通过大量生产工艺用水使贮罐内的水位下降,然后再加热余下的水,
并通过环状管道进行内循环流动,一般也可以实现较可靠地卫生管理。
采用降低水位后为卫生的方式还可以降低作卫生的方式还可以降低作
卫生时所需的能量和时间。
本系统向贮罐的夹层内供应蒸汽或者在循环管道上用使用热交换
器提供热量,可以将系统内部的贮水和循环流动的水的温度维持在对
控制系统微生物污染有利的条件下。
为防止因泵自身运转产生的热量
使水温增高,系统内水需要冷却,而且在作卫生和消毒灭菌后水也需
要冷却。
因此,
在作卫生和消毒灭菌处理以前,通过大量用水使贮罐
的水位下降,为控制微生物污染采取的卫生措施消耗的水就较低,如
果不是用水而是采用排水,水的消耗就较大。
总体上讲,环境温度下贮存和输配的工艺用水系统投资和运行成
本较低。
该系统的另一个优点是,它能以较高的流速提供环境温度条
件下的制药工艺用水,而不需要在复杂的用水点配置热交换器。
工艺
用水在环境温度下贮存和输配的系统的主要缺点是,用作卫生和消毒
9
灭菌所需用的时间比其他方式的系统更长,因为这种系统需要时间加
热和冷却贮
罐里的贮水。
6.2.4.5
热水贮存和热水分配方式的配水系统
6-7
热贮存与热分配系统
热水贮存和热水分配方式的配水系统,适用于制药工艺过程的所
有使用点都需要热水(大于
65℃)供应时。
这种系统结构以向贮罐的
夹层通入锅炉蒸汽,或代之以在循环环路的回水管道上使用热交换器
来保持贮罐内的温度。
带压力的回水通过喷淋球返回到罐顶,以保证
整个贮罐顶部没有贮存水的内表面仍是湿润的。
这种系统结构能够提供极好的微生物控制水平,而且日常操作简
单,使用安全可靠。
此外,贮罐和环路为控制微生物污染而要求作的
卫生工作和使用纯蒸汽和化学消毒灭菌的频率很低,而且整个系统内
水温随时都保持在
80℃以上,基本不需要再进行单独的消毒灭菌处理。
这种系统一般都能被有关理部门(例如
SDA
FDA)接受。
对这个系统关心的范围应包括循环泵对气穴的适应性、呼吸过滤
器上水的冷凝和形成铁锈的问题、怎样防止工作人员被烫伤等。
如果
允许在较低温度(65℃)条件下操作和恰当地排水,加强人员防护装
置可将烫伤降至最少,可以使用计算净吸热能力的方法来统计热水的
高蒸汽压,以避免注射用水系统中产生过大气穴,影响注射用水系统
泵的正常运转,进而导致系统的流体力学特性恶化。
贮罐上安装疏水性的除菌级呼吸过滤器,对过滤器进行良好地排
10
页
共
水,以较低压蒸汽夹套加热过滤器也可防止过滤器冷凝,造成微生物
滋生的温床。
同时,还应避免过度加热,以防止熔化呼吸过滤器骨架。
对系统管道内壁进行钝化和在较低温度条件下操作可以控制铁锈生成。
6.2.4.6
热贮存和再加热的系统结构
6-8
热贮存冷却使用后再加热的系统
当水是由加热产生,要求对水由严格的微生物控制,并且生产周
期中只有很少的间隙时间用来作卫生消毒处理时,使用热贮存和再加
热的系统结构最为有利。
这种系统结构能提供极好的微生物控制水平,
并且很容易对系统作卫生处理。
假如工艺过程中有多个低温使用点,
这种系统比使用热交换器的点需要的投资更少。
来自系统贮罐内的热
水先通过第一个热交换器冷却至用水点所需温度,循环到使用点供使
用,然后在返回贮罐之前在第二个热交换器中再加热至热贮存所需的
温度(例如
80℃以上)。
定期地关掉换热器的冷却介质,可以利用配水
环路本身的水温对系统进行卫生消毒处理。
这种系统卫生消毒处理时,
由于不需要冲洗,水的消耗最少。
热贮存和再加热的系统结构的主要缺点是,能耗较高,因为系统
既需要冷却又需要再加热循环水,不管它是否从配水环路中吸出水使
用。
6.2.4.7
使用臭氧消毒灭菌的系统
6-9
加臭氧消毒贮存和分配系统
11
在许多制药用水的过程中发现,为控制微生物污染,利用纯蒸汽
或将水加热到
80℃以上定期作卫生和消毒灭菌,在环境温度下贮存和
分配水是比较安全的和节约成本的。
使用臭氧来控制贮罐内存水,定期向循环配水环路内加入臭氧来
代替热水卫生处理,也可以有效地满足系统微生物控制的要求。
使用
臭氧或化学卫生消毒方法的优点是,这个方法能够使用塑料作为系统
的结构材料(这在欧美纯化水系统中应用已经很普遍)。
但是,由于使用了臭氧对系统进行卫生消毒处理,在制药工艺使
用该系统水以前,必须测试系统的出水中臭氧已除去至足够低的水平,
以致不会影响最终产品的质量。
这也是这种系统目前普及率不高的原
因。
6.2.4.8.
热贮存与自带配水系统
6-10
加热贮存,自带分配环路系统
当水是由加热产生,有较多的低温用水点而且极需降低能耗时,
使用热贮存与自带配水系统结构最为有利。
这种系统结构在提供冷却
和再加热循环时不需要大量的能耗。
贮罐内的热水通过热交换器冷却,
循环到使用点,然后返回到泵的吸管旁路贮罐内。
只要关掉换热器的
冷却介质,并打开返回到贮罐的回水阀,即可使热水流过循环管路,
达到定期的对循环管道作卫生处理的目的。
另一种方法是加入温度较高的水替换掉较低温度的水,使其排除
掉知道循环管道变热,然后回流到贮罐中。
贮罐中的水通过蒸汽夹层
或循环配管上的热交换器而保持温度。
12
当水质使用点的阀排出时,贮罐的热水就流入配管环路,并用以
热交换器冷却水,热水流过贮罐与循环泵之间的一段容易成为死水段
的短管道,如果使用速度减慢,少量的水能够连续地或定时保持此管
道被冲洗返回到贮罐。
第三种替代的方法是让循环水返回到贮罐排除阀的下部液流中,
因此,死水段的问题基本可以忽略部计。
6.2.4.9
系统支管上设置热交换器满足多个分支用水点的结构
6-11,图
6-12,图
6-13
表示出系统支管上热交换器的三种不同
设计,这三个设计都能将冲洗水排泄至微生物较少。
这种结构除了要
求低温的使用点配有使用点热交换器之外,并在打开使用点的阀门之
前调节温度。
这三种设计都能在不需要水的时候对热交换器的流出管
道作卫生处理。
这三种设计方案在联系的投资成本、卫生消毒方法、所用冲洗水
量方面有所不同。
6-11
中的纯蒸汽可以实现湿热灭菌。
在图
6-12
中
的卫生消毒,是用来自配水管道的热水循环通过使用点的热交换器,
返回到主配水循环管中来实现的。
是通过从主配水系统中取出
水,采用壳管式换热器或蛇形管式冷却器,以及板式换热器进行降温
处理。
随着低温用使用点数目的增多,投资成本和要求的空间使得系统
的价格过高。
应考虑采用其它类型的结构,。
由于卫生处理冲洗耗水量
很大,尽管因为只有流出环的水被冷却,能耗适中,仍必须消耗额外
的能量以形成冲洗和排出水。
由于添加了热交换器和阀,对维修的要
13
求很高。
再则每个热交换器都必须进行适当的冲洗和作卫生处理,所
以操作比较复杂。
通过限定热交换器的大小来限制每个流出口的容量。
方案图
引起主配水环路附加的压力降低,这将导致加大的循环水
泵的供水压力。
系统中只有一个水点
位于支管环路上的使用点
用水点采用换热器多个用水点使用
6.3
配水管道的计算
制药工艺过程用水的量是根据工艺过程、产品的性质、制药设备
的性能和药厂所处地区的水资源情况等多种条件确定的。
通常,工艺
用水量的计算按照两种主要的用水情况进行。
一种是根据单位时间内,
工艺生产流程中某种耗水量最大的设备的耗水量为基础考虑。
另一种
是按照消耗在单位产品上的水量(这个水量包括辅助用水)计算,无
论采用那一种算法,应尽量考虑生产工艺用水的需求,在药品制造的
整个生产周期内比较均匀,并具有规律性。
制药工艺过程用水为满足工艺过程的各种需要,其设计用量是根
据具体品种的药品,在生产中的工艺过程直接用水和辅助过程间接用
水等方面的用水量之和决定。
其计算用水量与一天中生产过程的用水
情况的高峰用量与平均用量综合确定。
不同的药品产生过程其用水量
的情况相差很悬殊。
因此,设计用量应在考虑生产的具体品种和产生
安排等方面的因素后,根据前述工艺因素分配输送管道的设计形式和
要求原则具体确定。
14
6.3.1
工艺用水点情况和用水量标准
工艺用水系统中的水,是为了满足制药工艺过程中的各种工艺需
求所消耗的水。
具体的用水量与采用的工艺用水设备的完善程度、药
品生产的工艺方法、生产地水资源的情况等因素有关。
通常,工艺用
水的变化比较大。
一般来说,工艺用水点越多,用水工艺设备越完善,
每天中用水的不均匀就越小。
制药工艺用水的情况因各个工艺用水点的使用条件不同,差异很
大。
如前所述,工艺用水系统分单个与多个用水点、仅为高温用水点
或仅为低温用水点、既有高温用水点又有低温用水点、不同水温的用
水点中,既有同时使用各种水温的情况又有分时使用不同水温的情况,
等等。
因此,用水点的用水情况很难简单地确定。
必须在设计计算以
前确定定制药工艺用水系统的贮存、分配输送方式,确定出在此基础
上的最大瞬时用水量。
然后,再根据工艺过程中的最大瞬时用水量进
行计算。
工艺过程中的最大用水量的标准,根据药品生产工艺所需的全年
产量,按照具体每一天分时用水量的统计情况确定,确定用水量的过
程中应考虑所设置的工艺用水贮罐的调节能力。
6.3.2
系统设计流量的确定
设计工艺用水管道,需要通过水力计算确定管道的直径和水的阻
力损失。
其主要的设计依据就是工艺管道通过的设计秒流量数值。
设
计秒流量值的确定需要考虑工艺用水量的实际情况、用水量的变化以
15
及影响的因素等。
通常,按照全部用水点同时使用确定流量。
按照生产线内用水设
备的完善程度,设计秒流量为:
q=Σnqmaxc
式中:
q-工艺因素的设计秒流量(m3/s);
n-用水点与用水设备的数量;
qmax-用水点的最大出水量(m3/h);
c-用水点时使用系数,通常可选取为
0.5~0.8。
6.3.3
管道内部的设计流速
制药工艺用水是流体的一种类型。
也具有流体的普遍特性。
流体
在管道中流动时,每单位时间内流经任一截面的体积成为体积流量。
而管道内部流体的速度,是指流体每单位时间内所流经的距离。
制药
工艺用水管道内部的输送速度与系统中水的流体动力特性有密切的关
系。
因此,针对制药工艺用水的特殊性,利用水的流体动力特性,恰
当地选取分配输送管道内水流速度对于
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