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药物毒理学药物毒理学药物毒理学药物毒理学陈立峰研究员陈立峰研究员DrugToxicologyDrugToxicology药物毒理学药物毒理学第一节药物的基本作用海豹肢畸胎海豹肢畸胎(Phocomelia)第一节毒理学概述第二节中药不良反应第三节急性毒性试验第四节长期毒性试验第五节特殊毒性试验药物毒理学药物毒理学药物毒理学药物毒理学第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学药物毒理学(drugtoxicology):
是究物机体研药对有害作用的科。
学主要究物不可避免地致机体全身或局部生病研药导发理改,甚至引起不可逆或死亡;学变损伤同也究物机体有害作用的生、展时研药对发发与转归,以及毒理机制危因素。
与险由于品是供人防治疾病使用的特殊物,具有药专类质重性,需要正确价其理效和不良反,其两评药应应与他各毒理分支有所。
学区别第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学物毒理究也包括新上市前的安全性价和危药学研药评性估。
险评物毒理包括描述性毒理药学学(descriptivetoxicology)、机制毒理学(mechanistictoxicology)和用毒理应学(ap-pliedtoxicology)。
描述性毒理学:
通常直接考仅虑药物毒性的果,物安全性价和其他常需要提结为药评规供毒理信息。
学一般通物而得毒性料,估物使用过动试验获资评药时人的毒性作用。
对类第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学通常在商性或政府机的毒性室行究,以业构实验进研得物基本毒性信息获药(据等数库),用于确定大多用情下各器官的毒性数药况对种(危害)。
通常究的容有急性或期毒性,包括毒性、研内长遗传生殖毒性和致癌性;机体毒物的代和除,毒物对谢清的吸收、分布蓄;以及生毒性作用的量效。
与积产试验机制毒理学:
通究物胞或过研药对细生毒性的生理、生化改,明物机体毒组织产变阐药对性作用的机制。
通常在胞、生物化和分子生物水平,明细组织学学学确物生毒性的生物程。
药产学过第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学根据物中所察到的害作用实验动观损(癌症、出生缺陷等),有效估物人可能存在的危性。
评药对类险此外在物段,可用于指或化安全有药发现阶导设计优效的化物。
学药应用毒理学:
基于描述性毒理和学(或)机制毒理提供的料,通系的毒性学资并过统研究,明确受物的危性是否足低。
新非床试药险够药临安全性价此似。
评与类根据用毒理究料,政府机如美的应学研资构国FDA、我的国SFDA定某品是否足安全、而确认个药够从定是否批准上市。
第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学中药毒性研究也于物毒理范,是究中属药学畴研药对机体有害作用的科。
学中有几千年的用史,我古代中的毒性有药应历国对药深刻的,“是三分毒”;较为认识药“Thedosemakesthepoison.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug”.物毒物无明,只是用量不同。
物使用药与并显区别药量就成了毒物,毒物用量适也可用于治疾病过变当疗。
因此,中毒性究的目的是了在治疾病程中药研为疗过安全、有效地使用中。
药第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学中新毒理究是中新入床前必药药学研药药进临试验须究的容,目的是保中新床的安全性研内证药药临试验。
中新毒理究可床提供安全性依据、药药学研为临试验可能生的安全性事件、确定床量和预测发临试验剂临床用的注意事。
应项毒理究,未明毒性作用的有效中新经过学研发现显药,申批准后,可入床。
药经过报进临试验某些中新量很大具有一定的毒性作用,明药药剂时并确了毒性作用的器官、性和律,而中靶质规从预测该新在床中可能出的安全性事件。
药药临试验现第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学如首先出毒性作用的器官、毒性作用出的现靶现时间、重程度、可逆性等,中新床理严为药药临试验时处可能生的安全性事件制措施提供依据。
发订在中新毒理究中,要明确物的最小毒药药学研动试验性量,通算,确定人用的安全量范。
剂过换剂围在新床用,如果患者有病或功能不全的器官药临应时正好是新毒性作用的器官,一般列禁忌症该药靶应为,以免器官受到一步害。
该进损如新毒性作用的器官是肝,于肝炎或肝功能药靶脏对不全患者列禁忌;应为第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学如新毒性作用的器官是,于病或功能药靶肾脏对肾肾不全患者列禁忌;应为有生殖毒性的新,妊娠女列禁忌;药妇应为如新胃、粘膜有强烈刺激性作用,病人宜药对肠溃疡禁用或用等。
慎毒理学研究方法:
由于物,特动是哺乳物,在解剖、生理和生化代方面,和人别动谢体有很多相似之,因此,可借助物模型模物处动拟药引起人体中毒的各件,察物的毒性反。
种条观药应可采用整体物、游离器、胞行。
动脏组织细进实验第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学根据所采用的方法不同,可分体为内试验(invivotest)和体外试验(invitrotest)。
体内试验:
也整体物。
可格称为动试验严控制接件,定物多型的毒作用。
触条测药种类多采用哺乳物,例如大鼠实验动(rat)、小鼠(mouse)、豚鼠(guineapig)、家兔(rabbit)、鼠仓(hamster)、狗(dog)和猴(monkey)等。
特殊情,也用或其他水生生物、昆虫等。
况鱼类鸟类物的一般毒性,多用整体物,如急性毒性、检测药动急性毒性、慢性毒性和慢性毒性等。
亚亚试验第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学哺乳物体是毒理的基本究方法,其果动内试验学研结原上可外推到人;但体影因素多,以则内试验响较难行代和机制究。
进谢研体外试验:
是利用游离器官、培的养细胞或胞器行毒理究,多用于物机体急性细进学研药对毒作用的初步、作用机制和代化程的深入筛检谢转过察究。
观研体外系缺乏整体毒物力程,以究试验统动学过难研药物的慢性毒作用。
游离器官:
利用器官灌流技物溶液术将药注入离体器官(肝、肺、等脏肾脏脑),察物观药器官生的有害作用和物的代。
对该产对药谢第一节毒理学概述药物毒理学药物毒理学细胞:
利用物或人的活分离的胞从动组织细(原代胞,细primarycell)或代培的胞如经传养细细胞株(cellstrain)及胞系细(cellline),察物的有观药害作用和物的代。
对药谢细胞器:
胞制作,一步离心分将细匀浆进离成不同的胞器或分,例如粒体、微粒体、为细组线核等,察物的有害作用和物的代。
观药对药谢体和体外各有其点和局限性,根据内试验试验优应实究的目的,采用最适的方法,且互相。
验研当并验证第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学中不良反是中在防病治病程中所生的用药应药过产与目的不符,且患者不适、痛苦或有害的反。
药给带来应1中药不良反应发生的类型副作用:
也副反,是中的固有作用称应药。
是中在治量下出的用目的无的作用,可药疗现与药关患者不适和痛苦,一般危害不重,多可恢给带来严为性的功能失。
复调如用麻解除支管平滑肌治哮喘,但中黄气痉挛疗兴奋引起失眠。
枢第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学1中药不良反应发生的类型如大通便、活血化瘀、解毒。
用大活黄泻热清热当黄血化瘀治女、痛,其通便所引起的疗妇闭经经时泻热腹便溏就成副作用;另外,用大治便泻为当黄疗热结秘,活血化瘀所致的月多就成副作用。
时导经过为毒性反应:
指物用量大、用药过药时间,或某些患者某些物特敏感过长对药别(相量对剂过大)引起的重功能紊或病理害。
严乱损毒性反后果重,甚至危及生命。
应严如附子能增强心肌收力、改善微循,但用量大缩环过可引起心律失常。
第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学1中药不良反应发生的类型毒性反可能立即生,也可能在期蓄后逐应发长积渐产生的,前者急性毒性,后者慢性毒性。
为为如人大量期用,可出心、吐,厥、参剂长应现恶呕惊抽,大、小便失禁,血升高,呼吸急促,搐发热压心率慢,躁不安,昏迷等重中毒症。
减烦严状变态反应:
又敏反,指少敏称过应数过体的患者,致敏后某物生的特殊反,质经对种药产应包括免疫的速型和型反学发迟发变态应(4型种类)。
反物的作用和用量无,以。
变态应与药药剂关难预测第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学1中药不良反应发生的类型常的反有皮疹、麻疹、水泡、光敏性皮炎见变态应荨、接性皮炎、物等,重者表性皮炎、触药热现为剥脱血管性水、表皮屑病、喉水、敏性哮肿剥脱银头肿过喘、敏性紫癜、敏性休克等。
过过如、五味子、白芍、丹、穿心可引起麻疹当归参莲荨;川母、虎杖、面可引起猩疹;贝两针红热样药蟾酥、蓖麻子、耳子可引起性皮炎;苍剥脱槐花、南沙可引起丘皮疹;参状天花粉、柏、大、紫珠、六神丸可引起疹皮炎黄黄湿疹;样药第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学虎杖、血竭、南沙可引起水疱疹;参烫伤样样药1中药不良反应发生的类型蒿、大蒜可引起固定型疹;青药牡、瓦楞子等可引起敏性腹;蛎过泻百丹可引起敏性喉水;宝过头肿方丹注射液、柴胡注射液、粉、腥复参双黄连针剂鱼草注射液等可引起敏性哮喘;过云南白、六神丸、天花粉注射液、金花、槐花、药银毛冬可引起敏性休克。
青过第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学后遗作用:
也后效,指停后血称遗应药度下降至度以下所生的不良反。
药浓阈浓发应用大、番叶、芩、柏等苦寒火应黄泻黄连黄黄泻药后,患者出食欲退,腹中不适。
现会减期大量服用甘草,停后出低血、高血、浮长药现钾压、乏力等假性固增多症,作用持久且不易恢肿醛酮复,特异质反应:
少特体的患者数异质对某些物的反特敏感,反性也可能常人不药应别应质与同,用理性拮抗物救治可能有效。
药药1中药不良反应发生的类型第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学1中药不良反应发生的类型依赖性:
番叶、油精用一段后泻风药时间可生身体依性,停后出焦不安、面潮产赖药会现虑颜、体升高、呼吸率加快、心率加快、食、体红温频厌重下降、吐、腹等症。
呕泻状致癌作用:
大鼠皮下注射榔水提取物槟1.5ml,每周1次,注射72周,生性瘤发恶纤维间质,可能榔和水解榔有。
与槟碱槟碱关款冬花含咯生物,加入料吡双烷碱饲(16%)中喂养12只大鼠600天,发现8只肝血管皮肉瘤,脏内1只肝胞腺瘤,细1只肝胞癌,细1只膀胱乳瘤。
头第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学1中药不良反应发生的类型辛、狼毒、土槿皮、斑蝥、芦丁等有致癌作用。
细巴豆中所含的巴豆油具有明的助致癌活性。
显辅生殖毒性:
制半夏和生半夏在妊娠家对母体无明影的情下,能致家死胎著增兔显响况导兔显加、胎体重著下降、胎之的体差突出,儿显儿间个异且其胚胎毒性不因炮制而有所降低。
百合、桃仁、杏仁、郁李仁、苦等能影胎的参响儿发育,具有致畸作用。
第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学1中药不良反应发生的类型中不良反按床表可分药应临现为A、B基本两种类型。
A型不良反应:
由中固有作用所致药,可知。
预A型不良反的床生率高,占所有不良反的应临发较应7080。
作用增强型:
由于物本身固有作用的药增强或放大。
三七、云南白具有止血作用,又具有活血化瘀的作药用,活血化瘀可引起出血。
消渴丸治糖尿病,可引起低血糖。
疗第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学1中药不良反应发生的类型副作用型:
麻的止咳平喘作用可用于黄治哮喘,中作用可使患者出失眠。
疗时枢兴奋现毒性型:
草具有毒性,治痹痛乌疗风湿时,可引起心律失常、肝、等。
肾损伤继发型:
番叶、火麻仁等具有下作用,泻泻但可使胃蠕加快引起腹痛。
肠动首剂综合征:
指首次用某些中应药时所生的不可耐受的强烈反。
发应撤药综合征:
期服用粟可出成长罂壳现性。
瘾第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学1中药不良反应发生的类型B型中药不良反应:
中固有与药理作用无,患者物生的常的特殊反。
药关对药产异应B型不良反生率低,占所有不良反的应发应20-30。
不耐受性:
患者物作用的耐受低,对药物低于常量就引起患者生不良反。
药发应特异质:
患者物作用高度敏感,反对药应超出物正常作用多倍,患者背景有,药许与遗传关发生率低。
较变态反应性:
患者被物致敏后,再药次用的免疫反。
如全蝎、蟾酥、僵蚕、刺药时诱发应五加注射液、腥草注射液等可引起反。
鱼变态应第二节中药不良反应药物毒理学药物毒理学2中药毒性成分和中毒机制乌头碱:
口服0.2mg可出
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