沙坦类药物还有缬沙坦厄贝沙坦替米沙坦等.docx

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沙坦类药物还有缬沙坦厄贝沙坦替米沙坦等

沙坦类药物还有缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等。

其中坎地沙坦作用强大、应用剂量小、维持时间长、谷峰比值高（>80%），是目前这类药物之最优者。

--------来源《药理学》第6版第249页

搏力高平稳降压特性

一、药效学决定搏力高具有平稳降压的特点

1.坎地沙坦与AT受体紧密结合、缓慢分离

坎地沙坦在现有AIIRA药物中与AT受体的结合强度最强

各种AⅡ药物中于AT受体的抑制作用及结合强度最强

化合物

抑制浓度（IC50，nM）

相对效力

坎地沙坦

3.0

1

氯沙坦

70

1/23

缬沙坦

60

1/20

依贝沙坦

8.0

1/2.7

在一项研究中，将人体受体导入ＣＯＳ—７细胞所建立的实验模型中，比较了几种不同血管紧张素受体拮抗剂对血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩反应的抑制强度。

由上表可以看出坎地沙坦在现有AⅡRA药物中与AT受体结合的强度最强。

另一项研究声明，与氯沙坦、　缬沙坦、依贝沙坦、替米沙坦相比，坎地沙坦在服用24小时之后仍然具有强大的拮抗作用，持续时间最持久。

血管最大收缩的百分率

2.坎地沙坦在现有沙坦药物中谷峰比值最为理想

降压作用的谷峰比值（２４小时最低降压效应与最高降压效应之比）是评价一个抗高血压药物的重要指标。

谷峰比值高的药物不仅服药方便（每日只需服药１次），降压作用比较平稳，更重要的是对靶器官（如心、脑、肾）的损害减少。

在沙坦类药物中，坎地沙坦的谷峰比值最高，为80%－100%。

二、临床疗效证实博力高具有平稳降压的疗效

１、提供超过24小时平稳有效的血压控制

坎地沙坦可以提供超过24小时平稳有效的血压控制

在一项研究中，对坎地沙坦和氯沙坦末次服药后３６小时的动态血压进行了比较。

发现坎地沙坦降低舒张压和收缩压的效果优于氯沙坦，在漏服一次后（即末次服药２４小时），氯沙坦组的血压回复至基线，而坎地沙坦显示降压效果，因此可见坎地沙坦可以提供超过２４小时平稳有效的血压控制。

舒张压的变化（mmHg）

舒张压（mmHg）

一项由238例患者参与的研究，使用动态血压监测来评价坎地沙坦每日一次疗效。

与安慰剂相对照，坎地沙坦4-16mg/日可以24小时发挥降压作用，包括百天及夜间的血压，而不影响血压的生理节律，安慰剂校正后谷峰比值为80-100%

2、坎地沙坦的疗效优与ACEI

一项多中心、双盲、随机、平行分组实验对照395名20-80岁的轻中度高血压患者进行了坎地沙坦（8-16mg）和依那普利（10-20mg）降压疗效和安全性的动态血压（ABP）评价。

治疗8周后，结果显示，坎地沙坦与依那普利相比，降压幅度大，降压作用持久。

两组耐受性都较好，但就咳嗽的发生氯而言，搏力高的耐受性更好。

平均坐位血压变化（mmHg）

3.坎地沙坦与长效CCB相当

一项双盲研究对照了坎地沙坦与氨氯地平的降压疗效，工入选247名轻中度高血压，结果显示坎地沙坦（８mg）与氨氯地平（５mg）疗效相当。

另外发现，两药联合使用的降压效果优于任何一种药物单一治疗。

平均坐位血压变化（mmHg）

4、坎地沙坦联合用药

对于单药治疗效果不理想的患者，可以用坎地沙坦联合用药方案

与氢氯噻嗪联用

一项对轻中度高血压患者（坐位舒张压95-110mmHg）的多中心、双盲研究表明，坎地沙坦4-16mg联合氢氯噻嗪12.5mg或25mg每日一次降压效果显著优于二者单一用药的疗效，其中坎地沙坦16mg联合氢氯噻嗪12.5mg的降压效果最大。

与安慰剂比较P<0.05P<0.001

有效率：

治疗8周后，坐位舒张压下降下降幅度≥10mmHg

或坐位舒张压降低至90mmHg以下的患者比例

与氨氯地平联用

一项对于179例轻中度高血压患者的双盲研究表明，坎地沙坦8mg与氨氯地平5mg联用的降压效果显著优于二者单一用药的疗效，而且患者的耐受性良好。

降压效果比较图

坎地沙坦的安全性

1、坎地沙坦与AT受体的高度选择性

坎地沙坦特异性作用于AT受体，而对AT受体没有作用。

AT受体的亲和力比对AT受体强10000倍以上。

2、耐受性

新近的临床研究表明，多数原发性高血压患者能够很好地耐受口服坎地沙坦。

而且坎地沙坦并不产生氢氨噻嗪常见于老年人的低血钾症和高尿酸症以及ACE抑制常见的咳嗽等副作用。

不良反应

坎地沙坦的不良反应发生情况与安慰剂相似，并且不受年龄、性别及剂量的影响。

对欧洲进行的涉及到4147名轻到中度高血压患者的开放式双盲Ⅱ期或Ⅲ期临床试验结果进行分析发现，坎地沙坦8或16mg/日的耐受性与安慰剂类似。

不良事件发生率%

一项荟萃分析发现老年患者（≥65岁）和年轻患者（<65岁）在接受坎地沙坦2-16mg/日治疗≥8周后。

均能够很好地耐受。

而且，年龄≥65岁（N=193）或年龄≥75岁（N=34）的患者，对于坎地沙坦8或16mg/日治疗持续12周的耐受性与安慰剂相似，并且没有首剂低血压及体位性底血压。

两项涉及632名轻中度原发性高血压患者的开放性前瞻性研究探讨了坎地沙坦4-16mg/日的长期（12）耐受性。

长期耐受性与短期治疗试验中所报道的相似且不受年龄、性别或剂量影响，并且在这些研究中没看到突然停药后的血压反跳现象。

咳嗽的发生率显著降低

坎地沙坦与ACE抑制剂不同，它几乎不引起后者时有报道的咳嗽等副作用。

一项在日本完成的为期12周的双盲试验表明，服用坎地沙坦4-12mg/日，咳嗽发生率（0.7%）显著低于依那普利5-20mg/日（14.5%，P〈0.001〉）。

另外，在一项为期8周的安慰剂对照试验中，对154名确定发生依普利咳嗽的患者，继以坎地沙坦8mg/日治疗，结果干咳的发生率及其严重程度明显降低（P≤0.001），与安慰剂组相似。

靶器官的保护作用

随着对高血压研究的深入，人们越来越认识到，现代降压药物不应仅仅只有降压的作用，应该同时具有对把靶器官（心脏、血管、肾脏、中区神经系统）的长期保护作用，以防止这些器官的结构重塑。

ACE抑制剂对于RAS的阻断，已经在相关发病率和死亡率方面的到很好的结果，而AⅡRA对于RAS更加特异、更完全的阻断，将有望在这方面取得更加理想的结果。

坎地沙坦在治疗高血压，尤其在预防心、脑、血管、肾等并发症方面具有广阔的前景。

1、心脏的保护作用

坎地沙坦能够减轻心脏重量、改善心衰症状。

对果酸喂养的自发性高血压大鼠，每日一次给予坎地沙坦（1mg/kg）,共14天。

结果显示即使在未达降压效果的剂量下，心脏血液动力学指标的以改善。

心脏重量的减轻呈计量依赖性。

每日一次坎地沙坦（10mg/kg），能够切低阻断左心室肥厚的发生。

一项名为SRTECH（Symptom，Tolerbility，ResponsetoExerciseTrialofCandesartanCilexetilinHeartFailure）的研究，即坎地沙坦对人心衰病人症状、耐受性、运动反应的研究。

该研究评价了微尔亚对心衰患者症状、耐受性和运动反应的研究。

在4周的安慰期导入期后，884例患者分别接受安慰剂（221）、坎地沙坦4mg（208）、8mg（212）和16mg（213例）治疗12周。

研究显示坎地沙坦可以显著增加心衰患者的平均运动时间，治疗与剂量显著相关；可以改善心衰患者的气位乏力指数，NYHA分级及心胸比例，从而改善心衰患者的症状和题证，而且患者对所有剂量的坎地沙坦能良好耐受。

平均运动时间的改变

2、肾脏保护作用

坎地沙坦具有肾脏保护作用

减少尿蛋白的治疗措施可以明显延缓肾脏疾病的进展。

AⅡRA通过改善肾脏的血液动力学而发挥起肾脏保护作用，这一作用与系统血压无关。

Trenkwalerp.等对35例2型糖尿病患者的亚组分析，给予坎地沙坦8mg或16mg，每日一次，治疗12周后，尿蛋白的排泄明显下降，与对象好组相比，差异显著。

尿蛋白排泄量（mg/12h）

3、血管保护作用

动物试验已经显示出坎地沙坦对受损血管的有益作用。

KawamuraM.等对颈总动脉球囊损伤的大鼠，给予坎地沙坦治疗，从损伤前14天开始治疗，带损伤后14天治疗结束。

发现坎地沙坦可以明显减轻内膜增生，预防管腔家在、狭窄。

4、降低中风

对于“中风倾向”动物的试验研究提示，坎地沙坦有预防中风。

InadaY.等选取受缩压为230mmHm的自发这高血压大鼠为研究对象。

给予坎地沙坦治疗，每日0.1mg/kg，起到了有效预防中风的作用。

这一剂量仅有轻微的降压作用。

SchraderJ等人进行了一项名为ACCESS（THEAcuteCandesrtanCilexetilEvaluationinStrokeSurvivors）研究，既中风患者紧急使用坎地沙坦研究，对中风早期使用坎地沙坦湿度降低血压的安全性进行了评估。

研究表明与安慰剂组相比，坎地沙坦组的12个月累计死亡氯和心血管时间显著降低（优势0.475；95%可信区间，0.252—0.895）。

因此研究的出以下结论：

“因为血压低而没有心、脑血管时间发生的事实很有临床意义，根据ACCESS试验结果，当需要或没有降压咬的禁忌症时，坎地沙坦是一中安全的选者”

并发症累积发生率%

5、特殊人群研究

老年病人

坎地沙坦能够有效控制轻中度老年高血压患者的血压。

在一项研究中，193名年龄≥65岁的高血压患者随机、双盲风入坎地沙坦8mg/日组或安慰剂组，共治疗12周。

到6周时，其中47.9%的患者由于卧位DBP扔持续高于90mmHg，坎地沙坦的剂量由初始剂量加倍。

研究结束时，积极治疗组的卧位血压谷值降低14.3/8.7mmHg，而安慰剂组降低2.1/2.5mmHg（经安慰剂校正的降低程度具有显著性意义（P<0.001））。

总共有46.9%的坎地沙坦治疗组和21.1%的安慰剂组的患者对治疗发生反应（P<0.001）。

坎地沙坦的治疗反应率并没有受到年龄的明显影响。

一项涉及185名年龄≥75岁的高血压患者的研究发现：

坎地沙坦（8或16mg）同氢氯噻嗪（12.5或25mg/日）同样有效；治疗反应率分别为74.6%和75。

8%。

另一项在日本进行的非比较性研究探讨了坎地沙坦对老年患者的有效性。

这项研究中，44名患者分别服用坎地沙坦2—12mg/日，总有效率（SBP降低≥20mmHg及DBP降低≥10mmHg）为73%。

血压变化（mmHh）12周相对于基线的

肾功能不全患者

在日本进行的一项非比较性研究中，41名合并不同程度肾功能不全的高血压患者服用坎地沙坦2、4或8mg/日公8周，血压明显降低。

其中住院患者服用一周后即出现明显的血压下降，而院外患者真则出现在服药两周。

总的降压反应率为63%。

糖尿病患者

一项安慰剂对照的研究，对161名合并2型糖尿病的中度高血压患者服用坎地沙坦8或16mg/日治疗12周后，60的患者DBP降到90mmHg以下，而且不影响血糖的稳定及代谢。

坎地沙坦临床研究报道

CHARM

（CandesartaninHeartfailure-AssesmerntofReductuoninMortalityandmorbidity）,即坎地沙坦降低心力衰褐死亡率和落尉患者率的评估.该研究从1993年3月开始至2003年3月结束,在26个国家（欧洲、美国、加拿大、南非、及澳大大利亚）的618个中心进行。

研究目的：

研究的主要目的是评价坎地沙坦对心血管死亡率或心力衰竭住院率的影响

对象和方法

共有7601例患者入选患者包括有收缩功辩、耐受或不耐受靴管紧张素转化酶抑制剂以及收缩功能正常的心衰患者。

该研究由3个相互独立的、平行的、安慰剂对照的亚组研究组成：

（1）CHARM—ALternative:

左室收缩