卫健委卵巢癌诊疗指南版附旧版Word文档下载推荐.docx
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鉴别诊断主要是通过临床病史、影像学、病理及免疫组织化学染色来鉴别。
四、病理分类和手术病理分期
组织病理组织学检查是卵巢癌诊断的金标准。
卵巢上皮性癌主要病理类型有:
浆液性癌(70%〜80%),子宫内膜样癌(10%)、透明细胞癌(10%)、黏液性癌(3%),除此之外,还有其他一些少见病理类型(表1)。
其中浆液性癌最常见,分为低级别浆液性癌(low-gradeserouscarcinoma,LGSC)和高级别浆液性癌(high-gradeserouscarcinoma,HGSC)。
在基因水平,LGSC具有高频的KRAS和BRAF突变,但罕见TP53突变;
HGSC以遗传学高度不稳定和几乎所有病例皆有TP53突变为特征。
LGSC通常是双侧发生,镜下有多种结构模式,包括单个细胞和形状不规那么的小细胞巢杂乱地浸润间质,微乳头或较少见的大乳头,外围分开的透明空隙;
不同的浸润模式通常并存。
很多LGSC有并存的交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤成分。
与HGSC相比,坏死几乎从未检测到,砂粒体很常见,核分裂活性很低(通常<
3/10HPF)oHGSC通常由实性细胞团块组成,有裂隙样腔隙。
常有乳头状、腺样和筛状区域,坏死常见,核大,深染和多形性,常有大的奇异形核或多核。
核仁通常明显,可能很大、嗜酸性。
核分裂象很多,常有非典型核分裂象。
砂粒体多少不一。
卵巢生殖细胞肿瘤主要包括卵黄囊瘤、无性细胞瘤和畸胎瘤三大类,还有一些起源于单胚层的肿瘤(表l)o各种组织学类型的卵巢上皮癌在发病机制、免疫表型、突变基因和预后方面均有所不同(表2)o
病理报告强调规范化和标准化。
内容应包括肿瘤大小、生长方式、病理分型、分化程度、脉管癌栓、转移范围等,早期癌还需明确卵巢外表或输卵管浆膜面是否受侵等,还有免疫组化以及分子病理学指标。
此外,还可附加与卵巢癌靶向治疗、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果,提供临床参考。
基于基因组学、蛋白组学和代谢酶学等现代分子生物学新技术的检查手段的建立和应用,将发现具有更高的特异性和敏感性的分子标志物,并可能有助于预测肿瘤的治疗反响、转移复发倾向以及判断预后。
表1卵巢上皮癌/生殖细胞肿瘤的组织学类型
肿瘤类型
浆液性肿瘤
浆液性囊腺瘤
浆液性腺纤维瘤
浆液性外表乳头状瘤
交界性
交界性浆液性肿瘤
交界性浆液性肿瘤-微乳头亚型
恶性
低级别浆液性癌
高级别浆液性癌
黏液性肿瘤
良性
ICD-0编码
8441/0
9014/0
8461/0
8442/1
8460/2
8460/3
8461/3
8470/0
黏液性囊腺瘤
黏液性腺纤维瘤9015/0
交界性黏液性肿瘤8472/1
黏液性癌良性
子宫内膜样肿瘤8480/3
子宫内膜样囊腺瘤8380/0
子宫内膜样腺纤维瘤8381/0
交界性子宫内膜样肿瘤8380/1
子宫内膜样癌良性
透明细胞肿瘤8380/3
透明细胞囊腺瘤8443/0
透明细胞腺纤维瘤8313/0
交界性透明细胞性肿瘤8313/1
透明细胞癌
Brenner肿
瘤良性8310/3
Brenner瘤交界性
交界性Brenner瘤恶性
恶性Brenner瘤浆•黏液性肿瘤
浆-黏液性囊腺瘤浆-黏液性腺纤维瘤
交界性交界性浆-黏液性肿瘤
其他类型的癌中肾管样癌
去分化及未分化癌癌肉瘤
混合型癌间叶来源肿瘤
低级别子宫内膜样间质肉瘤高级别子宫内膜样间质肉瘤
腺肉瘤癌肉瘤
9000/09000/1
良性9000/3
8474/09014/0
8474/19111/3
8020/38980/3
内膜间质来源肿瘤8323/3
8931/3
混合性上皮•间叶肿瘤8930/3
8933/38980/3
9060/3
9071/3
9070/3
9100/3
9080/0
9080/3
细胞型肿瘤
9085/3
9090/0
9090/3
8240/3
9084/3
生殖细胞肿瘤
无性细胞瘤卵黄囊瘤
胚胎性癌非妊娠性绒癌
成熟性畸胎瘤未成熟性畸胎瘤
混合性生殖细胞肿瘤单胚层畸胎瘤和起源于皮样囊肿的体
卵巢甲状腺肿,良性卵巢甲状腺肿,恶性
类癌神经外胚层型肿瘤
单胚层畸胎瘤
起源于畸胎瘤的体细胞恶性肿瘤9084/3
表2卵巢上皮癌各亚型常见免疫组化标记和突变基因
常见免疫组化标记
常见突变基因
P
RCA1/2
P53突变型
5
WT1+
3
Pax8+
Ki67局表达
T
B
p53野生型
BRAF
Ki67低表
KRAS
达
宫内膜样癌
Vimentin+
PTEN
ER+
WT1-
CTNNB-1(beta-catenin)
ER-
PTENPIK3CA
KR
HNFbeta+
AS
黏液性癌
CK7+Cdx2+
CK20+PR-
卵巢上皮癌、输卵管癌、原发腹膜癌及其他类型卵巢恶性肿瘤采用国际妇产科联盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)2013年修订的手术病理分期系统(表3)。
表3卵巢上皮癌、输卵管癌、腹膜癌FIGO2013分期
FIGO肿瘤局限在一侧或双侧卵巢/输卵管
IA和输卵管外表无肿瘤腹水或腹腔冲洗肿瘤局限在一侧卵巢/输卵管液无肿瘤细胞包膜完整、
卵巢和输卵管外表无肿瘤腹水或腹腔冲洗
包膜
完整、卵巢
1C
肿瘤局限在一侧或双侧卵巢/输卵管并合并以下特征
IC1
肿瘤术中破裂
IC2
肿瘤术前破裂或肿瘤位于卵巢和输卵管外表
IC3
腹水或腹腔冲洗液有恶性肿瘤细胞
II
一侧或双侧卵巢/输
卵管癌或原发腹膜癌伴有盆腔内肿瘤侵犯
IIA
肿瘤侵犯或种植于子宫/输卵管/卵巢
IIB
肿瘤侵犯或种植于其他盆腔脏器
III
卵巢/输卵管/原发
的盆腔外腹腔转移和/或腹膜后(盆腔和/或腹主动
腹膜癌伴病理证实脉旁)淋巴结转移
单独筛查还是二者联合,均不能到达满意的筛查效果。
对于普通人群的筛查方法,还需要进一步的探索。
流行病学统计结果说明普通妇女一生中患卵巢癌的风险仅为1%左右。
而卵巢癌具有一定的遗传性和家族聚集特征,目前与卵巢癌相关的遗传易感基因约有20个,其中以乳腺癌易感基因(breastcancersusceptibilitygene,BRCA)影响最为显著。
BRCA1和BRCA2胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的累积风险分别达54%和23%,是卵巢癌的高危人群。
对于BRCA1/2胚系突变携带者,推荐从30-35岁起开始定期行盆腔检查、血CA125和经阴道超声的联合筛查。
BRCA1/2胚系突变的筛查可采外周血或唾液标本通过二代测序的方法进行检测。
这两个基因突变的检测,不但有助于确定卵巢癌的高危个体,对于卵巢癌患者兼有预测预后和指导治疗药物选择的意义(详见靶向治疗局部)。
止匕外,还有林奇综合征、利-弗劳梅尼综合征家族的女性都是卵巢恶性肿瘤的高危人群,需要检测的基因还包括ATM、RAD51C、RAD51D、MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、EPCAM、STK11等。
对于家族史比拟明显但无法判断属于哪种遗传性综合征的情况,可考虑行遗传相关的多基因检测。
检测结果应咨询相关医师,在发病风险、筛查方法以及诊断和治疗方面得到相应的指导。
(二)临床表现。
L病症
IllA
inai
仅有病理证实的淋巳结转移
IHAli
转移灶最大径010mm
niAiii
转移灶最大径>10mm
HIA2
镜下可见的盆腔外腹膜转移
11IB
肉眼可见最大径32cm的盆腔外腹膜转移
me
肉眼可见最大
IV
径>2cm的盆腔外腹膜转移(包括未累及实质的肝
脾被膜转移)
IVA
伴有细胞学阳性的胸腔积液
IVB肝脾实质转移
腹腔外脏器转移(包括腹股沟淋巴结和
超出盆腹腔的淋巴结)肿瘤侵透肠壁全层
五、治疗
手术和化疗是卵巢恶性肿瘤治疗的主要手段。
极少数患者可经单纯手术而治愈,但绝大局部患者均需手术联合化疗等综合治疗。
近年来,随着药物治疗的进展,越来越多的分子靶向药物获批用于卵巢癌的治疗。
(一)手术治疗。
手术在卵巢恶性肿瘤的初始治疗中具有重要意义,手术目的包括切除肿瘤、明确诊断、准确分期、判断预后和指导治疗。
卵巢癌的初次手术包括全面的分期手术及肿瘤细胞减灭术。
临床判断为早期的患者应实施全面分期手术,明确最终分期。
临床判断为中晚期患者应行肿瘤细胞减灭术。
如果术前怀疑有恶性肿瘤可能,推荐行开腹手术。
近年来有腹腔镜手术用于早期卵巢癌全面分期手术的报道,但仍有争议。
腹腔镜在晚期卵巢癌方面的应用主要在于明确诊断,协助判断能否满意减瘤。
L全面分期手术
适用于临床I期的卵巢恶性肿瘤患者。
目的在于切除肿瘤,全面手术病理分期,并在此基础上评价预后、制定化疗方案。
手术步骤:
(1)取下腹部纵切口,进入腹腔后,首先取腹水行细胞学检查。
假设无腹水,以生理盐水冲洗腹盆腔,取冲洗液行细胞学检查。
(2)全面仔细探查腹盆腔内脏器,包括所有壁层腹膜外表。
除可疑部位取活检外,还应对膀胱腹膜返折、子宫直肠陷凹、双侧结肠旁沟腹膜、膈下腹膜(也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样)进行活检。
原发肿瘤假设局限于卵巢,应仔细检查包膜是否完整。
(3)切除全子宫和两侧卵巢及输卵管,于横结肠下切除大网膜以及任何肉眼可疑的病灶。
手术中尽量完整切除肿瘤,防止肿瘤破裂。
肿瘤所在侧的骨盆漏斗韧带应行高位结扎以切除。
(4)肉眼可疑阑尾外表或系膜肿瘤受累应行阑尾切除。
由于卵巢原发黏液性癌并不常见,所以卵巢黏液性肿瘤患者必须对消化道,包括阑尾进行全面评估,以排除消化道来源的可能。
(5)双侧盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除,切除腹主动脉旁淋巴结时,上界至少达肠系膜下动脉水平,争取达肾静脉水平。
2.保存生育功能手术
如果患者年轻要求保存生育功能,对于IA或IC期卵巢上皮癌、可行单侧附件切除+全面分期手术,保存健侧附件和子宫。
术中需对肿物行冰冻病理诊断及临床评估。
对于临床判断为IB期的患者,可行双附件切除+全面分期手术,保存子宫。
性索间质肿瘤、交界性肿瘤可行单侧附件切除+全面分期手术,保存健侧附件和子宫。
有生育要求的任何期别的恶性生殖细胞肿瘤,如果子宫和对侧卵巢正常,都可以保存生育功能。
恶性生殖细胞肿瘤患者影像学及术中探查未见淋巴结转移征象者可不行盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术。
I期透明细胞癌恶性程度高,保存生育功能应谨慎。
冻卵、辅助生殖等技术的开展,使得拟接受双侧卵巢切除手术的卵巢恶性肿瘤患者具有孕育后代的可能。
3.肿瘤细胞减灭术
适用于术前或术中评估有卵巢外转移的中晚期患者。
手术目的在于最大程度地切除所有肉眼可见的肿瘤,降低肿瘤负荷,提高化疗疗效,改善预后。
如初诊患者经妇科查体及影像学检查等综合判断有可能实现满意减瘤(残存肿瘤W1cm),那么可直接手术,称为初次肿瘤细胞减灭术。
如判断难以实现满意减瘤或年老体弱难以耐受手术者,那么在取得细胞学或组织学病理诊断后先行新辅助化疗2~4个周期,一般不超过4周期,经评估化疗有效可以满意减瘤再行手术;
或者初次减瘤术后残存较大肿瘤,经化疗2~3个疗程后再行手术者称为间隔(中间)肿瘤细胞减灭术。
(1)取下腹纵切口,全面探查盆腔及腹腔的肿瘤情况。
(2)切除全子宫双附件大网膜及所有肉眼可见的肿瘤。
(3)切除能够切除的肿大或者可疑受累的淋巴结。
如果盆腔外肿瘤病灶W2cm者行系统的双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术,切除范围同全面分期手术。
(4)阑尾切除的原那么同全面分期探查术。
(5)为实现满意减瘤术,可根据转移灶所在部位,切除局部肠管、阑尾、脾脏、胆囊、局部肝脏、局部胃、局部膀胱、胰体尾、输尿管及剥除膈肌和其他部位腹膜。
4.腹腔镜探查术
腹腔镜探查在晚期卵巢癌能否满意切除的评估中,具有以下优势:
(1)放大盆腹腔的解剖结构,更好地在直视下观察上腹部、肝脏外表、膈肌、子宫膀胱陷凹及子宫直肠陷凹的转移灶;
(2)无法到达满意切除的患者中,防止不必要的开腹减瘤手术;
(3)对于不适合手术减瘤的患者,相比剖腹探查,具有创伤小、恢复快,不会推迟患者接受新辅助化疗的时间。
但腹盆腔探查判断能否满意减瘤的标准国内外尚无统一意见,需要进一步研究。
另外,腹腔镜探查的费用较高,且存在潜在的穿刺口转移的风险,在一定程度上限制其临床推广应用。
5.再次减瘤术
对完成初次或间隔减瘤术并接受化疗后复发患者进行的再次肿瘤细胞减灭术。
手术适应证为粕敏感复发患者,即一线化疗末次治疗结束后至复发的间隔时间大于6个月者,且预计复发病灶可以完全切除,到达无肉眼残存肿瘤者,可考虑再次肿瘤细胞减灭术。
研究显示,再次肿瘤细胞减灭术和初次肿瘤细胞减灭术有所不同,仅获R0切除的患者可从再次减瘤术中获益,因此对于拟行再次减瘤术患者的术前评估十分重要。
根据复发灶的部位选择合适的切口,如为盆底复发灶可仍选择下腹部纵切口;
如为局部肝切除,那么选择右侧季肋部弧形切口;
尽量切除所有肉眼可见的肿瘤,可根据需要切除局部肠管、阑尾、脾脏、胆囊、局部肝脏、局部胃、局部膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他部位腹膜。
6.辅助性姑息手术
对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者,如有必要可行以下辅助性手术:
合并胸腹腔积液者行胸腔或腹腔穿刺引流术;
肿瘤压迫或侵犯输尿管导致肾盂输尿管积水时可考虑放置输尿管支架或肾造瘦术;
肿瘤侵犯肠道导致肠穿孔可考虑近端造屡术;
盆底肿瘤压迫或侵犯直肠导致大便困难或直肠阴道瘦者可考虑结肠造瘦术。
7.降低风险输卵管.卵巢切除术
推荐BRCA1/2胚系突变携带者在完成生育后接受降低风险输卵管-卵巢切除术(riskreducingsalpingo-oopherectomy,RRSO)。
参考国外的资料和指南,对于BRCA1胚系突变携带者,推荐接受RRSO的年龄在35~40岁。
鉴于BRCA2胚系突变携带者卵巢癌发病年龄较BRCA1胚系突变携带者晚8~10年,BRCA2胚系突变携带者接受RRSO的年龄可推迟至40〜45岁。
双侧输卵管切除术对BRCA1/2胚系突变携带者的保护作用仍有争议,而且RRSO还可降低绝经前女性乳腺癌的发生风险。
因此,仅行双侧输卵管切除应慎重。
RRSO手术有几点考前须知:
可行腹腔镜下手术;
进入腹腔后先行盆腔冲洗液细胞学检查;
切除输卵管时应自伞端至壁内段完整切除输卵管;
如卵巢或输卵管与周围腹膜粘连,切除粘连的腹膜;
切除的卵巢和输卵管应全部取材进行病理评价,以免漏掉隐匿性癌的存在。
(二)化疗。
化疗是卵巢上皮癌治疗的主要手段,在卵巢癌的辅助治疗、复发治疗中均占有重要的地位。
1.一线化疗
经全面分期手术后确定为IA或IB期的低级别浆液性癌或G1子宫内膜样癌患者术后可观察,IA或IB期/G2的子宫内膜样癌患者术后可观察也可化疗。
其余患者都应接受辅助化疗,I期患者3~6个周期化疗(I期HGSC建议化疗6周期),II〜IV期患者推荐6个周期化疗,目前没有证据显示更多周期的一线化疗能够改善患者的预后。
对于满意减瘤的II〜HI期患者可考虑选择腹腔化疗。
一线化疗包括术后辅助化疗和新辅助化疗。
新辅助化疗以紫杉醇联合卡伯为首选,也有研究探讨抗血管药物例如贝伐珠单抗在新辅助治疗中的应用,疗效尚待确定,需要注意的是术前4~6周需停止贝伐珠单抗的应用。
术后辅助化疗方案为紫杉类/柏类或多柔比星脂质体/卡伯的联合化疗。
(1)I期患者术后可选择的辅助化疗方案:
①紫杉醇175mg/m2,静脉滴注3小时,卡伯浓度一时间曲线下面积(areaundertheconcentration-timecurve,AUC)5~6,静脉滴注1小时,第1天,每3周重复,共3~6个周期。
②卡伯AUC5联合多柔比星脂质体30mg/m2静脉滴注,每4周重复,共3~6个周期。
③多西他赛60~75mg/m2,静脉滴注1小时,卡伯AUC5-6,静脉滴注1小时,第1天,每3周重复,共6个周期。
上述3个方案疗效相当,但副作用谱不一致,应根据患者不良反响情况选择恰当的方案。
推荐1期HGSC患者接受6个周期化疗。
(2)II〜IV期患者术后可选择的辅助化疗方案:
①紫杉醇175mg/m2,静脉滴注3小时,卡伯AUC5-6,静脉滴注1小时,第1天,每3周重复,共6个周期。
②剂量密集方案:
紫杉醇80mg/m2静脉滴注1小时,第1、8、15天,卡伯AUC5-6,静脉滴注1小时,第1天,每3周重复,共6个周期。
③紫杉醇每周60mg/m2,静脉滴注1小时,卡伯每周AUC2,静脉滴注30分钟,共18周(适用于高龄、体弱难以耐受3周化疗方案的患者)。
④多西他赛60〜75mg/m2,静脉滴注1小时;
卡伯AUC5-6,静脉滴注1小时,第1天,每3周重复,共6个周期。
⑤卡伯AUC5联合多柔比星脂质体30mg/m2静脉滴注,每4周重复,共6个周期。
⑥紫杉醇175mg/m2,静脉滴注3小时,卡伯AUC5-6,静脉滴注1小时,贝伐珠单抗7.5mg/kg,静脉滴注30~90分钟,第1天,每3周重复,共5~6个周期,之后贝伐珠单抗单药继续维持治疗12个周期。
⑦紫杉醇175mg/m2,静脉滴注3小时,卡伯AUC6,静脉滴注1小时,第1天。
每3周重复,共6个周期,贝伐珠单抗7.5mg/kg,静脉滴注30-90分钟,每3个周期重复,化疗结束后维持12个周期,或从第2个周期第1天给予贝伐珠单抗15mg/kg,静脉滴注30~90分钟,每3个周期重复,共22个周期。
(3)对于满意减瘤的H〜III期患者,还可以选择静脉/腹腔联合化疗方案:
紫杉醇135mg/m2,静脉滴注3小时或24小时,第1天,顺伯75~100mg/m2腹腔注射,第2天,紫杉醇60mg/m2腹腔注射,第8天,每3周重复,共6个周期。
静脉/腹腔方案白细胞减少、感染、乏力、肾脏毒性、腹痛和神经毒性发生率较高,且程度更严重,还伴有导管相关并发症的风险,有相当局部患者无法完成6个周期静脉/腹腔联合化疗。
因此应注意选择适合患者接受静脉/腹腔化疗。
顺箱腹腔化疗前后注意给予水化可预防肾脏毒性。
卵巢上皮癌多见于绝经后女性。
由于卵巢深居盆腔,卵巢上皮性癌早期病症不明显,往往是非特异性病症,难以早期诊断,约2/3的卵巢上皮性癌患者诊断时已是晚期。
晚期时主要因肿块增大或盆腹腔积液而出现相应病症,表现为下腹不适、腹胀、食欲下降等,局部患者表现为短期内腹围迅速增大,伴有乏力、消瘦等病症。
也可因肿块压迫出现大小便次数增多的病症。
出现胸腔积液者可有气短、难以平卧等表现。
卵巢恶性生殖细胞肿瘤常见于年轻女性,临床表现与上皮癌有所不同,早期即出现病症,除腹部包块、腹胀外,常可因肿瘤内出血或坏死感染而出现发热,或因肿瘤扭转、肿瘤破裂等而出现急腹症的病症。
约60%〜70%的患者就诊时属早期。
2.体征
临床查体可发现盆腔包块、或可扪及子宫直肠陷凹结节。
上皮性癌多为双侧性、囊实性或实性,结节不平感,多与周围粘连。
有淋巴结转移时可在腹股沟、锁骨上等部位扪及肿大的淋巴结。
恶性生殖细胞肿瘤95%以上为单侧性。
合并大量腹水者腹部检查时移动性浊音阳性。
(三)辅助检查。
1.肿瘤标志物检查
血CA12皿人附睾蛋白4(humanepididymisprotein4,HE4)是卵巢上皮癌中应用价值最高的肿瘤标志物,可用于辅助诊断、疗效监测和复发监测。
假设接受静脉/腹腔化疗患者无法耐受,可转为静脉化疗。
卵巢生殖细胞肿瘤的化疗方案包括博来霉素+依托泊甘+顺钳(bleomycin+etoposide+cisplatinum,BEP)>紫杉醇+伯类、依托泊甘+卡粕等。
推荐的一线化疗方案为BEP,博莱霉素15mg,第1〜3天,静脉滴注(终生剂量不超过400mg),依托泊昔每天100mg/m2,第1~5天,顺柏每天20mg/m2,第1~5天,静脉滴注,每3周重复。
除IA/IB期无性细胞瘤、IA期胚胎性癌或卵黄囊瘤和IA期/G1未成熟畸胎瘤外,其余患者均需化疗。
I期患者术后化疗3〜4个周期,II期及以上晚期患者,应根据肿瘤
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