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因此,羧酸和炔醚区域立体选择性加成反应的优化条件组成是5mol%的Ag2O作为催化剂,二氧六环作为溶剂,N2环境下,100°
C反应10h。
在优化的反应条件下,我们观察到可广泛地适用于苯甲酸的衍生物(表2)。
特别是,4-氟代、4-氯代和4-溴代苯甲酸能很好地参与目前的反应,而未影响卤素原子(表2,条目1−3)。
表1.反应条件a的优化
条目
[M]
溶剂
产率(%)
1
Ru3(CO)12
甲苯
31
2
ZnCl2
微量
3
CuCl
12
4
Cu(OAc)2
17
5
Na2CO3
6
Ag2O
65
7
Ag2CO3
53
8
AgNO3
20
9
AgOAc
18
10
AgOTf
11
PPh3AuCl/AgOTf
PPh3AuCl/AgSbF6
13
THF
69
14
ClCH2CH2Cl
82
15
DMF
51
16
NMP
63
二氧六环
88
18c
77
a反应条件:
1a(0.25mmol),2a(0.28mmol),[M](5mol%),溶剂(1ml),在N2,100°
C,10h。
b单独产率。
c空气下。
Bz=苯甲酰基。
然而,在同等条件下,4-碘苯甲酸为底物时反应是缓慢的,幸运地是,利用1.2当量的Et3N作为添加剂可以显著提高产率(表2,条目4)。
广泛的官能团,包括NO2,CN,CO2Me,Me,OMe,NH2,OH,吡啶基,和噻吩基官能团,在反应条件下都可以使用,得到高产率和很好区域立体选择性的(Z)-α-烷氧烯酯3,虽然Et3N的添加对于2j和2n的转换也是必要的(表2,条目5−14)。
除了苯甲酸,其他羧酸也已评估。
例如,在反应条件下,肉桂酸可得到(Z)-α-烷氧基烯醇酯3ap85%的产率(表2,条目15)。
苯丙炔酸(2q)在标准条件下发现几乎不起反应,可能是由于2q的C−C三键和银催化剂的相互竞争作用。
我们设想,增加Ag2O的量可以促进反应。
正如所料,使用2.5当量的Ag2O,再添加Et3N(1.2当量)得到所需的产品的产率达73%(表2,条目16)。
至于HOAc,完全的转换需要过量使用(5当量)的起始物料(表2,条目17)。
我们很高兴发现叔丁酸与1a的反应进展顺利,产生相应的令人满意产率的产品(表2,条目18)。
它暗示羧酸的位阻对反应产率的影响小。
相比之下,当用了CF3SO3H或CF3CO2H之后却没有得到想要的产品,由于在这些情况下炔醚的水解作用。
表2.乙炔醚和羧酸银催化下的反式加成的范围
R1/R2
(1)
R3
(2)
产率(%)b
n-Bu/3-tol(1a)
4-FC6H4(2b)
75(3ab)
4-ClC6H4(2c)
81(3ac)
4-BrC6H4(2d)
77(3ad)
4-IC6H4(2e)
73(3ae)c
4-NO2C6H4(2f)
60(3af)
4-CNC6H4(2g)
87(3ag)
4-CO2MeC6H4(2h)
84(3ah)
4-MeC6H4(2i)
81(3ai)
4-OMeC6H4(2j)
80(3aj)c
4-NH2C6H4(2k)
40(3ak)
4-OHC6H4(2l)
80(3al)
2-OHC6H4(2m)
76(3am)
4-pyridyl(2n)
56(3an)d
2-thienyl(2o)
88(3ao)
(E)-styryl(2p)
85(3ap)
C≡CPh(2q)
73(3aq)e
Me(2r)
83(3ar)
t-Bu(2s)
80(3as)
19
4-FC6H4CH2(2t)
76(3at)
H/Ph(1b)
Ph(2a)
90(3ba)
21
BnCH2/3-tol(1c)
85(3ca)
22
allyl/3-tol(1d)
87(3da)
23
86(3ds)
24
H/3-tol(1e)
80(3ea)
25
70(3es)
26
n-Bu(Et)CH/3-tol(1f)
82(3fa)
27
allyl/Ph(1g)
86(3ga)
28
n-Bu/Ph(1h)
82(3ha)
29
n-Bu/4-ClC6H4(1i)
85(3ia)
30
Cy/4-ClC6H4(1j)
77(3ja)
Ph/Et(1k)
95(3ka)
32
87(3ks)
33
4-FC6H4/Et(1l)
93(3la)
34
4-OMeC6H4/Et(1m)
90(3ma)
35
H/Et(1n)
71(3na)c,f
1(0.25mmol),2(0.28mmol),Ag2O(5mol%),二氧六环(1ml),N2,100°
C,10h.b单独产率。
cEt3N(0.3mmol)被添加到标准条件。
d1a(0.25mmol),2n(0.5mmol),Ag2O(5mol%),Et3N(0.6mmol),二氧六环(1ml),N2,100°
C,24h.eAg2O(0.7mmol),Et3N(0.3mmol)。
室温下f反应4h。
另一方面,各种炔醚都成功地适用于当前的反应。
例如,终端乙炔醚1b的产物生成3ba90%的产率(表2,条目20)。
2a加入到1d中,C—C三键和C−C双键共轭的底物,顺利形成有良好化学区域立体选择性产率为87%的3da(表2,条目22)。
此外,R1组立体体积的增加影响不大,如生成有良好区域立体选择性,产率82%的3fa(表2,条目26)。
除了烷基炔醚类,芳香族底物lk产生氢羧基化产品3ka和3ks各自产率分别为95%和87%(表2,条目31和32)。
值得注意的是,R1组的电子效应对反应效率没有显著影响,可由3la和3ma的产品说明(表2,条目33和34)。
显著地,商业上用的乙炔乙醚也是一个有效的底物,在1.2当量的Et3N中,室温下反应4h生成产率为71%的3na(表2,条目35)。
银催化反式氢羧基化反应的区域立体性结构是由核磁测量所决定的(见辅助信息)。
如下图所示,在方案2中,提出了该反应的一种可能的反应原理。
图2.可能的机理
首先,银离子对乙炔醚C−C三键的亲电加成形成一个中间产物I,产物I可被羧酸根离子从后面进攻产生银盐II。
氧原子给电子使炔醚C−C三键极化可能是生成有选择性的羧酸根α-加成产物的原因。
15−18最后,银盐II的C−Ag键断裂形成反式加成产物3和再生的银催化剂(方案2)。
因此,我们已经开发出一种直接、有效、无配体并有良好产率和区域立体选择性产物α-烷氧烯酯的方法。
我们注意到产物3有两个不同的烯基C−O键。
我们原先设想C−OCOR3键与C−OR2的选择性交叉耦合是定向合成烯醚的方法。
为此,将三甲基乙酸盐3ks在130°
C,以甲苯作溶剂,加4mol%的Ni(PCy3)2Cl2,1.2当量的PhB(OH)2(4a)和3.0当量的K2CO3后反应12h;
正如预期的那样,(E)-烯醇酯5a21有35%的产率。
其它碱如KOt-Bu,NaOMe和KF生成5a分别有10,66,和5%的产率。
相比之下,利用K3PO4作为碱时得到最高产率(86%),和C−OEt键的耦合未检测到(表3,条目1)。
然后,统计了一个有关硼酸适用范围的简短调查。
4-和2-甲基苯硼酸酸对Suzuki−Miyaura偶合反应效果很好(表3,条目3和4)。
此外,4e一个缺电子的硼酸,在与3ks的耦合之后形成产率为83%的(E)-烯醚5e(表3,条目5)。
表3.通过镍催化的C−O键耦合的烯醇乙醚的合成
R1/R2(3)
Ar(4)
Ph/Et(3ks)
Ph(4a)
86(5a)
4-FC6H4(4b)
71(5b)
4-MeC6H4(4c)
74(5c)
2-MeC6H4(4d)
70(5d)
4-CF3C6H4(4e)
83(5e)
n-Bu/3-tol(3as)
60(5f)
63(5g)
H/3-tol(3es)
50(5h)
3(0.25mmol),4(0.3mmol),Ni(PCy3)2Cl2(4mol%),K3PO4(0.75mol),甲苯(1ml),在N2,130°
C,反应12h。
b单产率。
除了3ks,其他三甲基盐,包括3as,3ds,和3es,发现都是适合偶合的反应物,且得到合理的产量所需的产物(表3,条目6−8)。
总的来说,过程涉及氢羧基化反应和随后的Suzuki−Miyaura耦合反应提供了正规的反式炔醚C-H键芳烃加成反应的合成路线,它为我们之前对于烯醚16的工作提供了一个良好的互补方法。
总结
总之,羧酸与炔醚在银催化下的反式加成反应已经实现,能产生有高度区域立体选择性且产量高的(Z)-α-烷氧烯醚。
广泛的功能取代基,如NO,CN,CO2Me,Me,OMe,NH2,OH,吡啶基、噻吩基、烯基、炔基,都适合这个反应。
此外,后来的(Z)-α-烷氧烯酯的烯基C−OPiv键的镍催化Suzuki−Miyaura耦合反应能用一个方便的方法制备(E)-烯醇乙醚。
因此,这里开发的两步过程22提供了一个正规的炔醚反式C-H键芳烃加成反应,从而为我们以前的报告提供了一个良好的互补方法。
我们相信,这对于合成结构多样性是有价值的。
实验部分
一般实验条件。
除非特别提到,材料从商业供应商购买均直接使用且未经纯化。
甲苯、二氧六环和四氢呋喃在使用之前,是通过钠净化的。
使用硅胶柱层析法进行(300−400网)与石油醚/层作为洗脱液。
1HNMR和13CNMR光谱测量在600MHzNMR谱仪中使用CDCl3或DMSO-d6作为溶剂。
化学位移表示为相对于TMS测定的δ,耦合常数表示为Hz。
高分辨率质谱(HRMS)分析直接使用配有ESI和APCI源的TOFMS仪器。
对于羧酸和炔醚的银催化区域立体选择加成反应的一般过程。
在氮气环境下,2a(34mg,0.28mmol)和Ag2O(3mg,0.0125mmol)的混合物后添加溶液1a(0.25mg,47mmol)到1ml的二氧六环中。
在100°
C搅拌10小时后,反应混合物用水调制,再用EtOAc提取,用浓盐水洗涤,在无水Na2SO4中干燥,收集。
硅胶柱层析法(石油醚/EtOAc=30:
1)得到68mg的3aa无色油(产率:
88%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3):
δ8.10−8.05(m,2H),7.58(t,J=7.4Hz,1H),7.46−7.43(m,2H),7.22−7.18(m,1H),7.03−6.98(m,2H),6.89(d,J=7.4Hz,1H),4.81(t,J=7.6Hz,1H),2.33(s,3H),2.05−2.01(m,2H),1.40−1.30(m,4H),0.88(t,J=7.2Hz,3H);
13CNMR(151MHz,CDCl3):
δ163.6,155.6,148.5,139.7,133.7,130.2,129.2,128.5,128.5,124.3,118.5,114.6,100.4,31.4,24.5,22.1,21.3,13.8;
HRMS(ESI)calcdforC20H22NaO3(M+Na)+333.1467,found333.1461.
Compound3ab.62mg,75%yield,colorlessoil;
1HNMR(600MHz,CDCl3):
δ8.15−8.04(m,2H),7.22−7.18(m,1H),7.15−7.10(m,2H),7.00−6.98(m,2H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),4.80(t,J=7.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.04−1.99(m,2H),1.41−1.30(m,4H),0.88(t,J=7.2Hz,3H);
13CNMR(151MHz,CDCl3):
δ166.2(d,J=255.6Hz),162.6,155.5,148.4,139.8,132.9(d,J=9.5Hz),129.2,124.8(d,J=2.8Hz),124.4,118.6,115.8(d,J=22.1Hz),114.7,100.4,31.4,24.5,22.1,21.4,13.8;
HRMS(ESI)calcdforC20H21FNaO3(M+Na)+351.1372,found351.1371.
Compound3ac.70mg,81%yield,colorlessoil;
δ7.97−7.90(m,2H),7.38−7.31(m,2H),7.13−7.10(m,1H),6.94−6.80(m,2H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),4.72(t,J=7.6Hz,1H),2.25(s,3H),1.97−1.91(m,2H),1.33−1.22(m,4H),0.79(t,J=7.2Hz,3H);
δ162.8,155.5,148.4,140.4,139.7,131.6,129.2,128.9,127.0,124.5,118.6,114.7,100.4,31.4,24.5,22.1,21.4,13.8;
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δ162.9,155.4,148.4,139.7,131.9,131.6,129.2,129.0,127.4,124.4,118.5,114.7,100.4,31.4,24.5,22.1,21.3,13.8;
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