PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识.ppt

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PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识江苏省人民医院程文俊主要内容1背景2PARP抑制剂的合成致死作用3PARP抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结背景我国年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例；发病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈显著上升趋势1患者就诊时多为晚期，5年生存率仅为29%。

仅15%患者诊断时为局限期（1期）2满意的肿瘤细胞减灭术联合化疗是卵巢癌患者初始治疗选择之一，但晚期患者即使经治疗获得完全缓解，仍有70%-80%出现复发3其治疗宗旨是少部分争取治愈，大部分帮助缓解症状、延缓疾病进展、延长生存期及提高生活质量4目前国内尚无卵巢癌PARP抑制剂的诊疗共识，为了规范PARP抑制剂的诊治，使更多的患者获益，经作者协商与修改，制定此共识1ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CACancerJClin,2016,66

（2）:

115-132.2HowladerN,NooneA,KrapchoM,etal.SEERCancerStatisticsReview,19752008,2011.3易晓芳,丰有吉.肿瘤学杂志,2006,12

（2）:

99-102.4李克敏,尹如铁.,2017,33（11）:

815-818.主要内容1背景2PARP抑制剂的合成致死作用3PARP抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结合成致死作用：

两种DNA修复途径均被阻断细胞死亡1.CurtinN.NatureReviews2012;12:

801-817.2.NijmanSMBFEBSLett.2011;585

（1）:

1-6.6PARP抑制剂作用机制PARP捕获单链损伤中的PARP双链断裂olaparib在细胞复制过程中增加双链损伤正常细胞HRR缺陷肿瘤细胞（如BRCAm）通过同源重组修复（HRR）DNA损伤累积细胞死亡如BRCA蛋白失去功能错配修复基因不稳定癌症细胞死亡主要内容1背景2PARP抑制剂的合成致死作用3PARP抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结目前经FDA获批的PARP抑制剂OlaparibNiraparibRucaparib获批日期2014年12月，2017年8月2018年1月2017年3月2016年12月目前适应症对最近一次含铂化疗CR或PR的复发性患者的维持治疗化疗后gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，或HR阳性经内分泌治疗的乳腺癌患者对最近一次含铂化疗CR或PR的复发性患者的维持治疗对最近一次含铂化疗CR或PR的复发性患者的维持治疗BRCA+患者经2线以上化疗后gBRCA+患者经3线以上化疗后剂量和疗程300mg（2片）口服，BID300mg（3粒胶囊）口服，QD600mg（2片）口服，BID奥拉帕利获批时间最长，适应症最多主要内容1背景2PARP抑制剂的合成致死作用3PARP抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结目前CFDA唯一获批的PARP抑制剂适应症解读IntJGynecolCancer2011;21:

771Y775铂敏感复发（PSR）：

含铂化疗后无进展生存期6个月铂难治治铂耐耐药部分部分铂敏感敏感铂敏感敏感4weeksPSRRECIST1.1评价标准简介以靶病灶的评估方式为例解读，含铂化疗后CR/PR是考虑是否PARPi维持治疗的另一因素完全缓解（CR）：

所有靶病灶消失。

所有病理性淋巴结短轴10mm部分缓解（PR）：

与基线时相比，所有靶病灶直径之和减少30%疾病进展（PD）：

以研究过程中病灶的最小直径之和为参考（包括基线时的总和，如果它是最小的），靶向病灶直径之和增加20%；除外增加20%，直径之和的绝对值增加5mm。

（注意：

出现1处或多处新发病灶，也考虑为疾病进展）疾病稳定（SD）：

以研究过程中病灶的最小直径之和为参考，缩小未达到PR且增大未到达PD。

1revisedRECISTguideline（version1.1）J.EurJCancer,2009,45

（2）:

228-247Study19：

研究设计目的：

评估口服Olaparib作为维持治疗的疗效和安全性设计：

随机、双盲、安慰剂对照、II期维持治疗研究16个国家，82个研究中心，入组265名患者对铂类药物敏感的高级别浆液性卵巢癌既往接受2种含铂治疗方案最后一次化疗为含铂类方案，患者在入组前维持PR或CRCA-125稳定治疗直至进展奥拉帕利400mgbid口服（N=136）安慰剂口服bid（N=129）R主要终点：

根据RECIST评估PFS次要终点：

OS、OR、HRQoL、安全性和耐受性等LedermannJ,etal.LancetOncol2014;15（8）:

852-861.SOLO2：

Olaparib维持治疗III期临床研究敏感性分析：

盲法独立中央审查（BICR）的PFS2017SGOLateBreakingAbstract2患者BRCA1/2突变铂敏感复发卵巢癌至少经历过2线含铂化疗对最近1次含铂治疗CR或PR安慰剂组N=99Olaparib300mgbidN=1962:

1随机首要终点研究者评估的PFS2片150mg片剂，一日两次NOVA：

Niraparib维持治疗III期临床研究*.中位随访时间16.9m铂敏感复发高级别浆液性卵巢癌治疗：

4周期含铂治疗对铂治疗有效Niraparib300mgqdN=138安慰剂N=65Niraparib300mgqdN=234安慰剂N=11647例仍在治疗*4例仍在治疗*46例仍在治疗*12例仍在治疗*gBRCAmutN=203Non-gBRCAmutN=3502:

1随机2:

1随机治疗至疾病进展治疗至疾病进展2017SGOAbs8084ARIEL3:

Rucaparib维持治疗III期研究高级别浆液性或内膜样上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、或输卵管癌对倒数第二次含铂化疗敏感对最近含铂化疗有效（CR或PR）排除二次手术后无可评估病灶的患者CA-125正常范围内对残余肿瘤大小无限制ECOGPS1此前未经PARPi治疗2:

1随机NGS突变分析HRR状态BRCA1或BRCA2非BRCAHRR基因以上均不是对最近含铂化疗的疗效CRPR倒数第二次含铂化疗后的无铂间期（PFI）612m12mRucaparib600mgBIDN=375安慰剂BIDN=189Coleman,RLetal.LancetOncol,2017,S0140-6736（17）32440-6（EpubaheadofPrint）;使用奥拉帕利的患者，3级不良反应发生率、药物减量或停药的比例均最低3-4级血液学不良事件发生率也最低19PARP抑制剂中唯一随访5年数据Study19:

11%患者治疗6年Timeonolaparib（years）Patientsonolaparib（%）1234565040302010040%24%18%15%13%11%46%28%22%16%15%11%33%19%14%14%12%12%Safetyanalysisset（n=136）BRCAmsubgroup（n=74）non-BRCAmsubgroup（n=57）19DCO:

May2016GourleyCetal.JClinOncol35,2017（suppl;posterrelatedtoabstr5533）奥拉帕利单药治疗研究进展Study42一项II期、非随机、多中心研究，评估Olaparib在三线或后线含铂方案治疗后用于BRCA1/2胚系突变的晚期实体肿瘤患者单药治疗的疗效目的：

评估口服Olaparib单药治疗晚期实体肿瘤的疗效和安全性设计：

单臂、II期单药治疗研究6个国家，13个研究中心，入组298名患者18周岁；确认为胚系BRCA1/2突变；有可测量病灶；ECOG0-2分；至少符合以下一种情况：

铂耐药的上皮性卵巢癌；原发腹膜癌；不适宜进行铂治疗的输卵管癌；乳腺癌经过3线以上化疗（HR阳性或HER2阳性对内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗无反应）；胰腺癌吉西他滨治疗后进展；激素难治性前列腺癌；其它肿瘤至少经过一线晚期系统治疗后进展奥拉帕尼400mgbid直至疾病进展出现不良反应准予减量至200mgbid或100mgbid或停药主要终点：

ResponseRate（2周期后，每周期28天）次要终点：

Objectiveresponserate；PFS；durationofresponse；SafetyandtolerabilityKaufmanB,etal.JClinOncol2015;33（3）:

244-250.不同铂敏感状态卵巢癌患者的不同获益铂敏感状态患者例数（有可测量病灶）ORR，%中位缓解时间，月总人群137347.9铂敏感39468.2铂耐受81308.0铂抵抗14146.4铂敏感状态未知3676.3DomchekSM,etal.GynecolOncol,2016,140

（2）:

199-203.奥拉帕利联合化疗:

Study41II期、开放、随机、对照、多中心研究*胶囊制剂AUC,曲线下面积；iv,静脉内；RECIST,实体瘤疗效评价标准.OzaAMetal.LancetOncol2015;16:

8797随机化（1:

1）B组A组N=81N=81N=66N=55多国研究:

12个国家43个研究中心N=162铂类治疗敏感复发组织学为浆液性病变病变可测量既往接受3种含铂治疗方案Olaparib200mgbid*（21天为1周期,每周期的110天）+紫杉醇175mg/m2（iv,第1天）+卡铂AUC4（iv,第1天）每21天为1周期,共6周期维持治疗阶段Olaparib400mgbid持续治疗紫杉醇175mg/m2（iv,第1天）+卡铂AUC6（iv第1天）每21天为1周期,共6周期无进一步研究治疗主要终点:

通过中心审查（RECIST1.1）评估PFS次要终点:

OSORR安全性作者认为：

7个月个月时BRCAm患者两个治患者两个治疗组间开始出开始出现明明显差异差异OzaAMetal.LancetOncol2015;16:

8797奥拉帕利联合抗血管生成治疗与奥拉帕利单药相比，联合西地尼布显著延长PFS一项多中心研究指出,在铂敏感ROC中,奥拉帕利联合西地布尼（VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂）能显著改善:

无进展生存时间（联合治疗组17.7月,奥拉帕利单药治疗组9月,P=0.005ORR（79.6%对比47.8%,P=0.002）LiuJF,etal.LancetOncol2014;15（11）:

1207-1214.HR0.4295%CI0.230.76P=0.0050.20.40.60.81.00.0051015202530时间（月）PFS奥拉帕利（n=46）:

中位9.0月奥拉帕利/Cediranib（n=44）:

中位17.7月奥拉帕利联合西地尼布显著延长无BRCAm患者PFSLiuJF,etal.LancetOncol2014;15（11）:

1207-1214.BRCA突突变携携带者者非非BRCA突突变携携带者者/BRCA突突变状状态未知未知奥拉帕利奥拉帕利Cediranib/奥拉帕利奥拉帕利奥拉帕利奥拉帕利Cediranib/奥拉帕利奥拉帕利PFS事件事件1310159中位中位PFS16.5月月19.4月月5.7月月16.5月月P=0.16P=0.008HR0.55（95%CI0.24-1.27）HR0.32（95%CI0.14-0.74）BRCAm携带者无