恶性肿瘤骨转移临床诊断与治疗总论文档格式.docx

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对于需要骨活检的病灶，CT引导下病变处穿刺活检，可提高了骨转移病灶穿刺活检率部位的准确性及操作的安全性。

MR扫描：

MR扫描是目前诊断骨转移敏感性和特异性均较高的诊断方法，MR扫描诊断骨转移的敏感性为82%～100%特异性为73%～100%[7]。

MR扫描灵敏显示骨髓腔内早期转移灶有特殊优势，MR扫描还能准确显示骨转移侵犯部位、范围及周围软组织受累情况。

由于影像学检查确认骨转移的可知指标是骨破坏，而MR检查不是判断骨破坏的最可靠方法。

因此专家组对MR用于骨转移确认检查存在争议。

PET—CT扫描：

PET—CT扫描是正电子发射计算机断层显像（positronemissinoncomputedtomography,PET）与电子计算机体层摄像（com-putedtomography,CT）相结合的影像学新技术，一次成像既可获得PET图像，又可获得CT图像。

PET显像通过检测局部葡萄粮代谢活性变化而发现肿瘤病灶。

因此，PET－CT可能较灵敏显示骨髓微转移灶，早期诊断骨转移病变。

PET-CT诊断的敏感性62～100%，特异性96～100%［8~10］。

PET-CT扫描诊断骨转移及全面评估肿瘤病性有特殊优势，由于检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查方法。

骨活检：

组织病理学或细胞病理学检查是确诊恶性肿瘤骨转移的可靠方法。

针对可疑骨转移灶，进行细针穿刺细胞学或穿刺活检，以明确诊断。

对于未获得病理学或细胞学诊断的。

骨代谢生化指标：

骨代谢生化指标是近年探索用于骨转移诊断及病情监测的新方法。

反映溶骨性骨代谢生化指标：

Ⅰ型胶原碳端肽（ICTP），Ⅰ型胶原氮端肽（NTX），Ⅰ型胶原碳端肽（CTX），骨唾液酸糖蛋日（BSP）等。

反映成骨性骨代谢生化指标：

骨特民性碱性磷酸酶（BALP），总碱性磷酸酶（ALP），Ⅰ型前胶原氮端前肽（PINP）等［11］。

研究显示，尿NTX等骨代谢标志物对骨转移诊断及病情监测有一定的应用前景，但是目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法。

2.诊断要点放射性核素全身骨扫描是初步诊断骨转移的筛查方法，进一步确诊尚需根据情况选择X线平片、或MR扫描，或CT扫描等方法检查，必要时还可考虑骨活检。

恶性肿瘤骨转移诊断标准需同时具备两项条件：

经组织病理学或细胞学检查诊断为恶性肿瘤，或骨病灶穿刺活检或细胞学诊断为恶性肿瘤骨转移；

骨病灶经X线平片，或MR扫描，或CT扫描，或PET—CT扫描诊断为恶性肿瘤骨转移。

（三）治疗

恶性肿瘤骨转移治疗目标［12］：

缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；

预防或延缓骨相关事件的发生。

是否将控制肿瘤进展，延长生存期作为治疗目标，需视病情而定。

恶性肿瘤骨转移治疗的总体策略是采用以缓解症状，改善生活质量为主要目标的姑息治疗。

对于预期抗肿瘤治疗有效的患者，应根据病情进行合理的抗肿瘤治疗。

为骨转移患者制定切实可行的治疗目标，不仅能切实有效地缓解骨转移患者的痛苦，避免发生严重的并发症，而且有利于合理利用有限的医疗资源。

治疗恶性肿瘤骨转移的方法包括：

止痛药治疗；

双膦酸盐类药物治疗；

放射治疗；

手术治疗；

对症支持与康复治疗；

化疗、内分泌及分子靶向治疗等抗肿瘤治疗。

缓解恶性肿瘤骨转移病变所导致的症状和并发证，改善生活质量，及控制肿瘤病情进展，常常需要接受多种方法综合治疗（BM—2）。

骨转移姑息性治疗方案制定的基本原则：

明确治疗目标；

个体化综合治疗；

动态评估病毒情及调整治疗方案。

1、对症支持治疗遵循晚期恶性肿瘤姑息治疗的基本原则，针对骨转移及期并发症等病情治予对症处理最佳支持治疗。

积极缓解肿瘤及骨转移所致躯体症体，提供心理及精支持治疗，改善患者的功能状态和生活质量。

预防和治疗骨转移患者因活动受限而长期卧床或活动减少所引起的各种病变或伴随症状，提高个体活动能力，帮助患者恢复骨骼自主活动功能及生活自理能力。

指导恶性肿瘤骨转移患者在日常生活中如何洋意避免对骨骼影响较大的动作和活动，以减低发生病理性骨折的风险。

例如，活动时避免突然扭转脊柱或肢体，避免负重及提重物，预防跌倒（包括必要的装置配备和改装、浴室安全性等）。

对于床上翻身、身体转移和站立走等日常生活活动能力部分受限的患者，需要医疗陪护人员辅助完成，必要时配置支具及矫形支具等康复器具，帮助患者适当增加活动能力。

对于卧床不起的患者，可酌性进行适当的床上活动。

2、双膦酸盐药物治疗双膦酸坡度是内生性焦磷酸盐的同分子异构体。

第一代双烯酸盐以氯膦酸二钠为代表。

第二代是含氯的双膦酸盐，以帕米膦酸、阿仑膦酸钠为代表。

第三代为具有杂环结构的含氯双膦酸盐，以唑来膦酸、伊班膦酸为代表。

双膦酸盐类药物与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位。

双膦酸盐被骨骼的破骨细胞选择性吸收、并选择性抵制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收[12~14]。

双膦酸盐通过抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，减轻骨疼痛，降低发生骨相关事件的风险。

荟萃分析结果显示：

双膦酸盐可降低骨转移患者的骨相关事件发生风险。

双膦酸盐降低骨转移口才的椎体骨折、非椎体骨折、复合型骨折、高钙血症等风险有显著性意义。

双膦酸盐改善骨骼健康善及降低骨相关事件风险的疗效可靠，长期用药安全性好，而且适于与化疗、放疗、手术、内分泌治疗等常规抗癌治疗联合应用，也可与阿片类止痛药联合用药。

因此，双到盐虽然不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药[12~22]。

目前临床常用的双膦酸盐类药物活性差异很大，但是临床疗效相似。

建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃肠功能、给药途径及患者意愿决定药物的选择及给药途径。

常用于骨转移治疗的双膦酸盐药折的用量与用法如下：

1、氯膦酸二钠1600mg/d，口服；

或氯膦酸二钠注射液300mg/d，iv，>

2小时，连续5天，之后改为口服制剂；

2、帕米膦酸90mg，iv>

2h，每3～4周重复；

3、唑来膦酸4mg，iv>

15min，每3～4周重复；

4、伊班膦酸6mgiv，每3～4周重复。

一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦盐酸治疗。

对于仅放射性核素骨显像阳性疑似骨转移的患者，不推荐常规给予双膦盐酸治疗。

关于骨转移患者接受双膦盐酸治疗的持续用药时间问题，大多数临床研究的双膦盐酸治疗时间都在6个月以上，但缺乏用药2年以上的安全性资料。

有报道氯膦酸二钠连续4年的临床应用报告。

建议，情况允许时，双膦盐酸用药时间6个月以上[12-22]。

停药指证：

出现不可耐受的药物相关不良反应[14]。

双膦盐酸的主要不良反应为流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）；

胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）；

无明显临床症状的低膦血症等。

肾功能不良少见的严重不良反应[23]。

建议在双膦盐酸治疗前评估肾功能，对长期接受双膦盐酸治疗患者定期检查肾功能。

下颌骨坏死是罕见的严重不良反应。

下颌骨坏死的发病机制不明。

报告发生该不良反应的病例大多为长期接受高活性双膦盐酸治疗，近期接受过拔牙及口腔外壳手术治疗的患者。

建议双膦酸盐治疗前，常规口腔检查及预先处理口腔疾病；

双膦酸盐治疗，保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗[24]。

3、止痛药物治疗骨疼痛是骨转移患者的主要症状。

持续有效地缓解骨疼痛是恶性肿瘤骨转移治疗的主要策略。

缓解骨疼痛的止痛治疗方法包括：

止痛药、放射治疗、双膦盐酸、抗癌治疗等。

尽管缓解骨疼痛的治疗方法多种多样，但是止痛药治疗在骨疼痛治疗中，具有不可取代的作用。

止痛药治疗是骨转移疼痛治疗的关键及基础性治疗用药。

骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症疼痛治疗基本原则[25]，针对病人的疼痛程度选择不同“阶梯”的镇痛药物（BM-B）。

WHO的癌症三阶梯止痛治疗的五项基本原则：

口服及无创途径给药，按阶梯给药；

按时给药个体化给药；

注意具体细节。

常用止痛药物包括非甾体类抗炎镇痛药、阿片类止痛药及畏助用药三大类。

非甾体类抗炎镇痛药及阿片类止痛用缓解骨转移疼痛的主要药物。

辅助用药包括：

抗抑郁药、抗惊厥药、NMDA受体拮抗剂、糖皮质激素类、α2肾上腺素能受体激动药等药物。

辅助用药适于与非甾体类抗炎镇痛药或、或阿片类止痛药联合应用，用于进一步增强缓解神经痛理性疼痛等特殊类型的疼痛。

轻度疼痛：

选择非甾体类抗炎药，或选择含有阿片镇痛药非甾体类抗炎镇痛药复方制剂。

酌情联合应用辅助药物。

中度疼痛：

选择阿片类镇痛药，如可待因，双氢可待因，同时给予非甾体类抗炎镇痛药，或阿片及非甾体类抗炎镇痛药复方制剂。

当非甾体类抗炎镇痛药用区剂量超过或接近限制剂量时，建议只增加阿片类镇痛药的用药剂量。

重度疼痛：

选择阿片类镇痛药，如吗啡即释片、吗啡缓释片或羟可酮缓释片，芬太尼透皮贴剂。

同时给予非甾体类抗炎镇痛药，或阿片及非甾体类抗炎镇痛药复方制剂。

根据病情请将阿片类止痛药剂量调整至最佳止痛的安全用药剂量。

酌情联合应用镇痛辅助药物。

有关痛疼治疗的详细内容，请参考WHO癌症三阶段镇痛知道原则。

4、放射治疗放射治疗是恶性肿瘤骨转移姑息治疗的有效治疗方法。

放射治疗用于恶性转移治疗的主要做用：

缓解骨疼痛；

减少病理性骨折的危险；

减轻照射区病灶进展。

放射治疗缓解骨痛的有效率为59%-88%。

值得注意的是，放疗缓解骨痛需要一定的时间才能显效，因此对于放疗显效前（约3个月内）的患者，及放疗不能完全控制疼痛的患者，任然需根据患者的疼痛程度使用止痛药。

放射治疗方法包括：

体外照射；

放射性核素治疗（BM-A）。

体外照射

针对骨转移局部病灶的体外照射是骨转移姑息性放疗的首选放疗方法[26]。

体外照射的主要适应症：

有骨疼痛等症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；

选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。

骨转移姑息性放射治疗的体外照射常用及分割方法有三种方案：

300cGy/次，共10次；

400cGy/次，共5次；

800cGy/次，单次照射。

多因素分析总结3231例随机对照的临床研究，表明三种照射方法疼痛的疗效及耐受性无显著差异。

虽然这三种方案已成为骨转移的姑息性放射治疗的常规选择方案，但对其最佳剂量和最佳分割方式、治疗时间等放疗方案的选择，建议根据患者实际病情综合考虑，选择最佳的放射治疗方案[27-29]。

对于预期生存时间短的骨转移患者，应该争取在短时间内获得有效的治疗。

放射性核素治疗

用于恶性肿瘤骨转移放射性核素全身体内照射的放射性核素有89锶（89Sr）、131碘（131I）、153钐（153sa）、32磷（32P）、166钬-DORMP（166Ho-DOT-MP）、186铼-HEDP（186Re-HEDP）、185铑（185Rh）[30-35]。

在这些放射性核素中，89。

锶是目前临床上用于骨转移内照射治疗最常用的放射性核素[30，32]。

全身放射性核素治疗骨转移时间等治疗与体外照射疗效相似。

Matastron研究组对骨转移患者接受不同方式放射治疗之间的生存率、总体疗效、疼痛缓解率等均无显著差异，但放射性核素89Sr治疗组患者较少出现新的骨转移疼痛病变。

全身性放射性核素治疗的骨髓抑制发生率相对较高，而且恢复较慢（约12周）。

曾接受过大剂量化疗的患者容易发生严重的骨髓抑制。

此外，约10%的患者在接受放射性核素治疗骨转治疗的初期，出现短暂痛加重现象。

放射性核素治疗禁忌用于硬脑脊膜外的病变、骨骼抑制的骨转移患者；

慎用于脊柱明显破坏或有明显的病理性骨折风险的患者。

因此，放射性核素治疗可作为选择用于伴有严重骨疼痛、预期耐受性好的全身广泛性骨转移患者的备选放疗方案。

5.外科治疗在病理骨折前进行外科治疗，最能极大提高生存质量，使病人免受骨折之苦［36］。

预防性内固定的治疗比较骨折的治疗要简单、安全得多。

骨转移癌外科治疗原则［36～40］

（1）预计病人可存活三个月以上。

（2）全身状况好，能够耐受术创伤及麻醉。

（3）预计外科治疗后较术前更好的生活质量，能够立即活动，要有助于进一步治疗和护理。

（4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期。

（5）经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限、骨密度增高。

（6）孤立的骨转移病灶。

（7）病理骨折风险高者。

何时考虑外科治疗:

（1）有癌症病史，影像学及组织检查为单发骨转移病人。

（2）负重骨出现平片可见的骨破坏。

（3）保守治疗后，骨破坏及继续加重病人。

（4）保守治疗后，疼痛仍继续加重病人。

（5）保守治疗后，运动系统功能仍不能恢复病人。

（6）己经出现病理骨折病人。

（7）有神经压迫症状病人。

（8）脊柱溶骨性破坏，出现截瘫危险性大病人。

（9）放、化疗治疗不敏感骨转移灶，如肾癌骨转移等。

手术适应证

（1）负重长管状骨内固定的适应征[38]

·

即将发生骨折

己发生骨折

病变直经>

2.5cm

完全溶骨

负重下疼痛

放疗后疼痛

（2）脊柱转移癌［39］

·

神经功能受损

脊柱不稳定

疼痛

（3）骨盆转移癌

髋臼即将或己发生病理骨折

顽固性疼痛

对侧即将发生骨折而需外科治疗禁忌证

对于下列因素应考虑非手术治疗［36-40］

（1）高度恶性侵袭性原发肿瘤。

（2）预计原发肿瘤治疗后无瘤生存期委短。

（3）经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转。

（4）全身多发骨破坏。

（5）涉及多哭官转移。

（6）全身一般条件差，有手术禁忌证。

治疗方案

基本思想：

无需期待骨愈合，固定要即刻坚定。

（1）长管状骨转移癌外科治疗关键点

内植物坚强、稳定

包括所有骨强度降低区

尽可能切除肿瘤

内植物寿命长于病人寿命

（2）内植物选择

内固定转移病远离关节面

人工关节转移病变邻近关节

（3）脊柱转移癌外科治疗关键点

病变多发生于椎体，应采用前人路。

对病变部位尽量切除肿瘤，彻底解除对脊髓的压迫。

避免单纯后路椎板压术，这会加重脊柱的不稳定性。

前路重建纠正后突畸形，后路重建维护脊柱稳定性。

椎体成形术并不完全适于椎体转移癌的治疗，风险大，效果不确定。

（4）骨盆转移癌外科治疗关键点

未累及髋臼的髂骨病变，应用内固定及骨水泥加强应力传导区。

累及髋骨病变，应行全髋关节置换，并应用内固定及骨水泥加强应力传导区。

非应力传导区病变（耻、坐骨），可行单纯切除。

外科治疗必须与其他治疗相结合，外科治疗本身仍需要进一步建立骨转移癌外科治疗综合评估系统，选择恰当的病人进行恰当的治疗。

6.高钙血症的治疗高钙血症是一种可能危及患都生命的严重并发症。

按血钙升高的水平可将高钙血症分为轻度、中度和重度三类，轻度高钙血症为血总钙值2.75～<

3mmol/L;

中度为3~3.5mmol/L;

重度为>

3.5mmol/L，当血钙水平≥3.75mmol/L;

时称为高钙危象（41，42）。

通常对于轻度高血钙，一般不采取控制血钙的措施，对有症状、体征的中重度高血钙患者，需立即治疗，双膦酸盐是目前治疗高钙血症有效治疗方法，推荐及时应用双膦酸盐治疗高钙血症。

降钙表缓解高钙血症起效较快，但疗效不及双膦酸盐。

扩容、促尿钙排泄等其他方法也是缓解高钙血症简易方法，建议根据病情选择综合治疗[42]。

二、恶性肿瘤治疗相关的骨质丢失/骨质疏松诊断和治疗

骨质疏松证（osteoporosis,OP）是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO）[43]。

某些抗肿瘤治疗通过对破骨细胞活性的直接或间接影响，导致骨质失去/骨质疏松的风险明显增加。

恶性肿瘤治疗相关的骨质丢失和骨质疏松症，其骨痛和骨折并发症将直接影响癌症生存者的生存质量。

（一）、诊断

1、筛检建议对高危发生骨质丢失和骨质疏松的癌症生存者每年检测骨密度。

高危发生骨质丢失和骨质疏松的癌症生存者包括：

65岁以上的女性癌症生存者；

发生脆性骨折或多处骨折癌症生存者；

接受增加骨质丢失/骨质疏松风险的抗肿瘤治疗。

可能导致发生骨质丢失/骨质疏松风险增加的抗肿瘤治疗及危险因素包括：

乳腺癌接受芳香化酶抑制法、去势治疗等内分泌治疗；

前列腺癌接受雄激素剥夺治疗；

睾丸癌因治疗导致的雄激素水平低下；

骨髓移植术后；

接受影响骨代谢的药物化疗，如氨基蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素等；

接受其他影响骨代谢的药物治疗，如α-干扰素，糖皮质激素，甲状腺素（甲状腺癌术后替代治疗）等[44-46]。

2诊断临床上用于诊断骨质疏松的指标：

脆骨骨折及（或）骨密度低下[47]。

目前尚缺乏临床直接测定骨强度的检查方法。

（1）、脆性骨折：

脆性骨折是骨强度下降的严重后果，故有过脆性骨折史，即可诊断为骨质疏松症。

（2）、骨密度测定：

骨密度能反映约70%的骨强度，骨折发生的危险与骨密度低下有关。

检测骨密度是目前诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险的定量检测指标。

双能X线吸收法（DXA）是目前国际公认的骨密度检查方法，其测定值作为骨质疏松症的诊断金标准。

骨密度检查的其他方法，如各种单光子（SPA）、单能X线（SXA）、定量计算机诊段层照相术（QCT）等，根据具体条件用于骨质疏松症的诊断参考。

WHO推荐基于双能X线吸收法测定骨密度的诊断标准：

骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值，<

1个标准差属正常；

降低1～2.5个标准差之间为骨量低下（骨量减少）；

降低程度=2.5个标准差为骨质疏松；

骨密度降低程度符合骨质疏松诊断准同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。

用T-Sore（T值）表示骨密度的标准：

T值=-1.0为正常，-2.5<

T值<

-1.0为骨量减少，T值=-2.5为骨质疏松。

双能X线吸收法测定骨密度，需要严格按照质量控制要求（参考国际临场骨密度学会ISCD的共识意见）。

临床上常用的推荐测量部位是腰椎1～4和股骨颈，诊断时要结合临床情况进行分析〔47～49〕。

观察骨组织的形态结构，并对骨质疏松所致各种骨折进行定性和定位诊断，但诊断骨质疏松症的敏感性和准确性均较低，故对骨质疏松的早期诊断帮助不大。

骨代谢和骨转换生化指标：

目前尚缺乏可以作为骨质疏松诊断标准的生化指标。

该类指标有助于骨转换分型、骨丢失速率、骨折风险、病情进展的评估及干预措施的选择[47-50]。

（二）、预防与治疗

骨质丢失及骨质疏松症的预防与治疗目标是防止骨量进一步减少，避免发生骨折。

骨质疏松症的防治措施：

调整生活方式；

骨健康基本补充剂；

双膦酸盐类药物治疗[51]。

1、调整生活方式[49]。

（1）摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食。

（2）适当户外活动，有助于骨健康的体育和康复锻炼。

（3）避免嗜烟、酗酒，慎用影响骨代谢的药物等。

（4）采取防止跌倒的各种措施。

2、骨健康基本补充剂[49]。

（1）钙剂：

我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量800mg（元素钙量）是获得理想骨峰值，维护骨骼健康的适宜剂量。

如果饮食中钙供给不足，可补充钙剂。

绝经后妇女和老年人等高危骨质丢失的癌症生存者，每日钙摄入推荐量为1000mg。

（2）维生素D：

有利于钙在肠道的吸收。

成年人推荐剂量为200IU（5ug）/d。

缺乏日照以及摄入和吸烟障碍者，推荐补充维生素D的剂量为400-800IU（10-20ug）/d。

3、双膦酸盐类药物治疗双膦酸盐药物可明显提高腰椎和髋部骨密度，显著降低椎体及髋部等部位骨折发生的危险。

常用药物有：

阿仑膦酸盐、羟乙膦酸盐、氯膦酸二钠、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐。

在肿瘤治疗过程中，如果明确诊断为继发性骨质疏松症，推荐应用双膦酸盐类药物[51，52]。

具体药物选择及参照骨质疏松症诊疗指南。

4、其他药物治疗降钙素类、选择性雌激素受体调节剂、甲状旁腺激素等药物，尚缺乏用于继发于肿瘤治疗相关的骨质丢失及骨质疏松治疗的临床证据。

建议：

根据癌症生存者的骨量水平制定骨质丢失及骨质疏松症的个体化临床治疗策略。

对于已有骨量减少（骨密度测定-2.5<

T<

-1）癌症生存者，预防发展成为骨质疏松症，避免发生第一次骨折。

干预手段是调整生活方式和补充钙剂和维生素D。

对已有骨质疏松症（骨密度测定T<

-2.5），或已发生过骨折的癌症生存者，其预防和治疗的最终目的是避免初次骨折和再次骨折。

其主要治疗方法是调整生活方式、补充钙剂和维生素D，并考虑给予双膦酸盐类药物治疗。

参考文献

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2.肿瘤学临床