B型脑钠肽BNP的临床应用研究进展.docx
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B型脑钠肽型脑钠肽BNP的临床应用研究进展的临床应用研究进展B型脑钠肽(BNP)的临床应用研究进展钠尿肽(natriureticpeptide,NP)是一类具有利钠、利尿、扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等作用的激素。
近几年来,其临床应用已被越来越多的人认可,这些颇具价值的生物学标记物,其中B型钠尿肽(BrainNatriureticPeptide,BNP)是日本学者Sudoh等1于1988年从猪脑中分离纯化的一种生物活性多肽,其功能与结构和心钠素(AtrialNatriureticPeptide,ANP)类似,已超出了原先仅作为心力衰竭(HF)诊断检测指标的范畴,它还在临床诊断、预后判断和可能的治疗方面有着广泛的应用潜力,现综述如下。
1BNP的生物化学和分子生物学特性1.1化学结构BNP、心钠素(AtrialNatriureticPeptide,ANP)、C-型钠尿肽(C-typeNatriureticPeptide,CNP)及其受体同属利钠肽系。
成熟BNP的分子量为3464,2级结构由第10位的半胱天冬氨酸(Cys)和第26位的Cys形成链内二硫键,从而形成具有生物活性的17元环结构2。
BNP基因由两个外显子和一个内含子组成3,位于人类染色体1p36.2处4,在ANP前体肽基因(NPPA)上游约8000个碱基处。
BNP前体肽基因(NPPB)编码前体BNP,它含有108个氨基酸,加工后释放出含32个氨基酸的成熟BNP分子和一个氨基端碎片,两者均存在于血浆,并且在心室肥大或心力衰竭(HF)患者其浓度升高3。
1.2分布与合成BNP广泛分布于大脑、脊髓、心、肺等组织中。
以特异性的RIA法证明,其中以心脏的含量最高,人血浆、脑脊液和脑组织中也含有一定最的BNP。
脑内以延髓的含量最高,其次为尾核与豆状核,海马与垂休的含量最低。
此外在下丘脑外侧区、室旁核、视上核、三叉神经节等处亦含有较丰富的BNP,大脑皮层与脊髓也含有一定量的BNP。
中枢神经系统的BNP含量多高于ANP,脑与脊髓内的BNP含量约较ANP高13倍5,6。
体内、体外心肌研究均表明,大约60%80%BNP由心室肌细胞分泌,但在心室贮存很少,仅为心房的1%2%。
心室BNP含量少是因为BNP前体并不储存在心室中,只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP基因表达,大量合成BNP分泌入血。
因此,心脏内的BNP主要存在于左、右心房,其中右心房的含量为左心房的3倍多。
BNP通过冠状窦进入血液循环。
循环中的BNP主要有两种形式:
低相对分子质量的BNP-32和高相对分子质量的BNP前体(pro-BNP)。
正常人血浆中pro-BNP为其主要形式,而在心房肌中则为BNP-32。
1.3BNP的受体与降解与BNP结合的受体主要有三种:
NPR-A、NPR-B和NPR-C,均是跨膜蛋白,其中NPR-A和B可激活尿苷酸环化酶,引起胞内环磷鸟苷(cGMP)累积,通过cGMP作为第二信使,抑制钠离子的摄取而发挥作用。
这三种受体广泛分布于肾、心、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统中。
大血管中主要为A型受体,B型受体主要存在于脑组织,C型受体主要在肾脏和血管。
BNP可与A型和C型受体结合。
血循环中的BNP清除途径一般认为有3种:
(1)与清除受体结合:
BNP与C型BNP结合后不产生环磷酸鸟苷,将BNP内吞入胞内,受体配体迅速内在化,随后BNP被溶酶体酶水解,生理效应消失,C型利钠肽清除受体(NRP-C)再循环到细胞膜上,使循环中的BNP不断被清除。
(2)酶降解失活:
由中性肽链内切酶(NEP)降解灭活,此酶在肺脏及肾脏中浓度较高。
ANP较BNP对该酶的亲和力要大得多,但此途径仍为BNP代谢的主要途径。
由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP,这样造成BNP的生物半衰期(20min)长于ANP(约3min)。
(3)肾脏排泄:
NT-proBNP主要经肾脏被清除。
1.4BNP的主要作用机制BNP生理活性是通过和NPR-A联结的鸟苷酸环化酶介导起作用的。
NPR-A存在于各种组织中,由细胞外连接部位和细胞内尾部组成,它能催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为cGMP。
后者具有强有力的血管舒张作用,是BNP的第二信使。
BNP主要作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞特异性受体,激活腺昔酸环化酶,增加细胞内cGMP浓度,后者促进肾小球滤过率、排钠、扩张外周血管、减少肾素-血管紧张素-醛固酮系统及肾上腺素和内皮系统的活性,减少容量负荷。
另有研究表明BNP调节植物神经系统,阻止心肌纤维化和血管平滑肌细胞增殖,抑制血管内皮细胞组织因子和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂的表达,阻止充血状态下的血栓形成。
2BNP的生理作用BNP主要由心室合成和分泌,心室容量负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件。
正常成人外周血中BNP水平很低、其半衰期约为20分钟。
当释放进入循环后,BNP作用于靶器官和肾脏细胞膜的三个利钠肽受体。
与利钠肽结合后,NPR-A和NPR-B都通过鸟苷酸环化酶穿过细胞膜在多种组织表现生理调节作用,包括大动脉内皮,NPR-B则作用于大脑。
当与细胞外的NPR位点结合后,跨膜转运将催化GTP生成cGMP,后者具有强大的血管扩张作用。
2.1BNP对肾脏的作用BNP在肾脏具有利钠利尿作用。
其可能机制为BNP扩张肾小球入球小动脉,收缩出球小动脉,增加肾小球毛细血管内压,使肾小球滤过率增加;增加肾小球细胞内cGMP,促使细胞肿大而扩大有效滤过面积;减少集合管对钠的重吸收和转运从而增加钠的排泄;抑制肾素、血管紧张素、醛固酮的分泌。
2.2BNP对心血管的作用BNP在外周和中枢神经系统都具有拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)和交感神经系统(SNS)的作用,维持体液和电解质平衡;可以调节血压,抵御盐皮质激素和盐过多引起的高血压和血容量扩张;可以减小体循环和肺循环血管阻力,降低全身动脉血压(后负荷)、静脉回流(前负荷)和心房心室舒张末压,其结果是心输出量增加、舒张功能提高;还可以降低外周血管交感神经的兴奋性,降低迷走传入神经的激活阈值,从而抑制因前负荷降低引起的反射性心动过速和血管收缩,维持正常平均动脉压7。
此外,BNP对血管平滑肌细胞、系膜细胞、纤维母细胞的增生有抑制作用8,在血管再重塑中起重要作用。
2.3BNP对中枢神经系统的作用BNP不能通过血脑屏障,但三种利钠肽特别是CNP可以产生于大脑。
加压素或胺类如:
内皮素、抗利尿激素、去甲肾上腺素刺激ANP从下丘脑神经元释放。
中枢BNP的作用是增强其外周作用。
BNP可降低脑干交感神经的兴奋性,减少丘脑下部抗利尿激素和促肾上腺皮质激素的分泌,抑制第三脑室附近引起的摄盐饮水欲望,可增强其外周排钠利尿作用,这可以代偿BNP的肾利尿功能。
3BNP的检测最初的BNP检测是采用必需有萃取步骤的放射性免疫测定,这种方法有着很多的限制,包括:
结果报告延迟,较高的精确度等。
目前主要有四种BNP检测方法:
放射免疫法(RIA):
因提取样本或125I标记不稳定常出现较大误差,灵敏度和特异性相对较低,测定方法复杂、耗时,并且所需样本量也较大,虽然费用较低,但不是理想的测定方法。
免疫放射测量法(IRMA):
放射性标记抗体提高了测定的敏感度和减少了所需样本量,比RIA的检测范围宽,但因其费用昂贵及耗时,因此也不适用于临床常规检测。
荧光免疫法:
目前常用的是TriageBNP(Biosite)的自动分析系统,2000年底美国国家药品管理局批准由美国博适公司生产的Triage诊断仪应用免疫荧光测定法,是一种快速床边测定方法,该法用全血或血浆进入反应区与鼠抗人荧光抗体结合,标本用量少,只需250L;测定速度快,1530min显示实验结果;检测范围可达51300ngL。
电化学发光免疫法(ECLIA):
目前常用的是ElecsysNT-pro-BNP(Roche)的自动分析系统。
这两种自动分析系统的检测速度快,仅需15-20分钟就可完成,检测费用尚可被临床接受,因此,是目前最实用的临床检测BNP方法。
4BNP的临床应用近年来研究发现血浆BNP的浓度变化,能够用于某些疾病的鉴别诊断、疾病发展监控、治疗效果判断和预后推测,有很高的临床应用价值。
4.1BNP在充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)中的应用大量研究证实,BNP是评估左心室功能及其预后最有力的神经激素指标。
在充血性心力衰竭(CHF)的诊断中,BNP的重要性也得到肯定。
Mukoyama等9最早利用单克隆技术和特异性放免测定正常人群和CHF患者血浆BNP浓度,结果提示,血浆BNP浓度急剧升高,严重病例BNP浓度甚至较正常增加200300倍,显示BNP是诊断心功能障碍的特异性较好的敏感指标。
Ogawa等10实验表明,心力衰竭时病人BNP的基因表达显著增加。
由于BNP分泌主要来自心室肌心内膜下区域,而且血浆半衰期较长,所以BNP比ANP更能作为预测心室功能障碍的敏感特异指标。
心力衰竭时,和ANP一样,血浆BNP浓度也升高且与左心室衰竭的严重程度密切相关。
Selvais等11认为,BNP作为HF发展标记物同样灵敏。
有研究发现,在不同程度的HF患者纽约心脏协会(NYHA)分级级BNP浓度不同,NYHA级组NYHA级组对照组(r0.001,p0.05),提示在症状性HF患者,血浆BNP的增高程度与HF的严重程度相关。
临床研究表明,CHF一旦出现临床症状,病情就进行性加重,预后较差,因而无症状性HF(相当于NYHA分级级)的早期诊断至关重要。
有学者采用静息LVEF0.45或运动高峰LVEF75ng/L时,诊断敏感性为91%,特异性为94%。
可见BNP是诊断无症状性HF的较好指标12。
但要注意的是BNP并不是特异性的诊断工具,因为升高的血浆BNP浓度并不一定由HF引起,某些心脏病、肾功能衰竭、肝硬化等也可使血浆BNP浓度升高。
因此,BNP需要与超声心动图、临床评估等方法联合运用,才能作出准确诊断。
意大利米兰学者Latini等应用多变量分析研究神经激素对心力衰竭病人的预测价值,结果显示BNP与预后的关系最密切,其次为去甲肾上腺素和肾素活性13。
与根据临床症状和体征指导心力衰竭的治疗相比,用BNP指导心力衰竭的治疗可以减少总的心血管事件,推迟发生第一次心血管事件的时间14。
应用外源性BNP或通过抑制内肽酶降解使内源性BNP增高来治疗心力衰竭,目前尚处于试验阶段。
随着对其研究的进一步深入,BNP的增高会在心力衰竭的防治上起到积极的作用。
4.2BNP在急性冠脉综合征(ACS)中的应用。
4.2.1BNP和ST段抬高心肌梗死BNP是评价急性心肌梗死(AMI)患者心功能状态的一个敏感指标,AMI患者早期测定血浆BNP水平有助于判断患者心功能情况及梗死范围,指导进一步治疗及对预后的判断15。
研究证明,BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带,此处室壁机械张力最大,因此BNP可准确反映梗死局部室壁张力的变化,而张力又受到梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素影响,因此对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以同时预测梗死区大小、左室功能。
几篇报告都提出对于预测心肌梗死后左室重构的进程来说,血浆BNP测定是一种简便、准确、有用的生化指标,由于左室重构在临床表现及超声心动图不易发现,BNP的测定对于心肌梗死后危险度分级该是价优质好的筛选方法。
4.2.2BNP和不稳定心绞痛和(或)
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