TOC检测Word格式文档下载.docx

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总有机碳TOC=TC（总碳）－IC（无机碳）。

总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。

各种有机污染物，微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。

如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。

这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要原因。

4．TOC的来源

有机碳进入水系统有几个途径。

最常见的是从原水中带进的。

TOC的主要来源是生物物质，例如：

动植物的腐烂，细菌活动，动物的排泄物。

这些生物物质都会通过渗透入水井或溢流进湖泊和河流后进入市政自来水的水源。

这些含TOC的产品的合成物分子量从低到高都有，低分子量的有甲醇，高分子量的有多环物质。

有机物的另一个来源是工业废水，杀虫剂，除草剂，化学品。

这些化合物的威力相当高，会引起严重的健康问题。

在当地环保局和卫生局的指导下，大部分TOC通过净化方法可以从原水中除去。

饮用水的标准就是制药进水的标准。

所有的药典均要求大容量制药用水净化都要以饮用水的标准作为起点。

一般来讲，饮用水的TOC限值比制药用水的要高出10～20倍。

其他的TOC是制药厂本身产生的。

意外的TOC的进入是通过操作员的失误或水系统的降级而发生的。

操作员的失误是无法预料的意外事故，诸如打开错误的阀门等，TOC的进入还可能是由设计或流程的缺点引起的，诸如用消毒剂搽拭滴漏处后的残留。

水系统的降级可能是因为水净化系统中的塑料容器和树脂材料被击穿了。

另外，系统的故障也会增加TOC；

例如RO和CDI膜上的孔出现问题。

内毒素，USP/EP定义的另一个进行独立强制测试的实体，也是有机物。

要确保去除内毒素是因为它会导致发热反应。

内毒素通常由进行卫生处理和杀灭水系统中滋生的细菌污染引起。

细菌的污染，在某种程度上，存在于所有水系统，细菌的抑制会使TOC变大。

不管TOC是何种来源，都需要在制药用水系统中对TOC进行适当的测定，监控和控制。

5．TOC的去除

降低水中TOC浓度可通过预处理床，过滤或TOC降解装置来进行。

一些有效的过滤方法包括碳床，溶媒过滤和反渗透膜过滤。

在使用碳床过滤时，TOC可能和碳分子发生了反应，也可能渗入碳床了。

由于大多数TOC是非离子状态。

通过离子交换树脂去除TOC时，首先要将TOC离子化。

当TOC被氧化成其他形态时就变成离子形态。

这些离子可通过电子的或固定的离子交换树脂去除。

目前主要有两种TOC降解装置在应用：

UV和臭氧氧化法。

在TOC降解方法中，通过氧化使TOC变成CO2，然后经排气过滤器或脱气从系统析出。

在新的千年，大部分安装的制药用水系统，操作时一般能达到TOC低于100ppb，且大多低于30ppb。

6．没有检测TOC会有什么后果

a.不知道药品已受污染，以及不知道什么原因和什么时候受到污染

b.系统的过滤装置需要更换而不知道

c.管路设计上存在死角兹长微生物而不知道

d.引入新杂质不能通过验证

2.USP、EP及ChP对制药用水TOC和电导率检测的规范和要求

纯化水欧、美、中现行药典规定对比表

中国药典（2010版）

欧洲药典

美国药典

来源

本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不

含任何添加。

由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得

由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得

性状

无色澄明液体、无臭，无味

无色澄明液体，无臭，无味

/

酸碱度

符合规定

氨

μg/ml

硝酸盐

重金属

铝盐

供透析液生产用水需检查

用于生产渗析液时方控制此项目

易氧化物

两者选其一

总有机碳

不得过L

L

电导率

应符合规定

μS/cm（20℃）与温度对照

μS/cm（20℃）

细菌内毒素

无菌检查

符合规定（用于制备无菌制剂时控制）

微生物纠偏限度（actionlimit）

100个/ml

100个/ml

注射水欧、美、中现行药典规定对比表

中国药典（2010版）

USP

为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要

求

为符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得

由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得

PH

~

μg/mL

用于生产渗析液时方控制此项

总有机碳（TOC）

μS/cm（20℃）

微生物纠偏限度（actionlimit）

10个/100ml

1．TOC测定历史

TOC测试是自1998年开始，美国药典（USP）针对制药用水中的注射用水WFI和纯水PW制定的测试要求。

在这之前USP标准测试有机物是“难氧化物测试”，利用KMnO4溶液颜色变化的化学反应方法来进行。

促进溶液测试方法改变是来自于仪器方法的发展，测试速度和敏感度的改进使利用分析仪器测TOC成为更快更好的方法。

在1996年的USP的643章节中TOC和难氧化物测试是可二者选一的，后来从USP23版的附录5变成了规定方法。

规定所有的符合USP用水的TOC要小于500ppb或L。

TOC测试也是欧洲药典（EP）和日本药典（JP）对于制药用水的要求。

EP要求WFI，PW，和HPW都要测TOC，且结果要小于等于L。

JP的TOC测试中对仪器的要求不同于USP和EP。

USP和EP对不同仪器方法测TOC没有规定，但JPXIV的第60章规定了测量方法，且包括了TOC分析仪的类型和校正、系统稳定性测试等不同标准。

所有的主要药典认可同样的TOC限值。

全球一致的TOC限值和测定将会在全球范围内提高制药厂的产品质量。

中国药典（ChP）和USP一直致力于在TOC上相一致。

希望两年内所有的制药用水的TOC和电导检测能够达成一致。

有了一致性后，中国制药厂符合一整套标准，在不需要额外药品监管投资下，产品就可以行销全球。

2．TOC的测定

所有的TOC测试技术至少有三个步骤：

基线判断，有机物氧化，测定有机产物。

基线判断可采用计算法或机械法来进行。

基线包含无机碳IC，计算法是指测出无机碳后从总碳TC中减去IC，或者隔离出IC作为起始零点进行调整。

基线的机械法建立需要将系统处于真空或气发来产生出低IC背景。

基线一旦决定后就能开始氧化了。

氧化可能包括加热，UV照射，化学促进剂，催化剂或使用两个或多个上述方法。

所有氧化过程都会产生与水中TOC成比例的CO2。

氧化完成后就可以开始进行检测和计算工作了。

可以在原水样品中测量CO2，也可以测从液体中分离出的CO2。

一些分离装置包含膜渗透和脱气步骤。

溶于水的CO2可用电导率法检测，气相的CO2可用分光法检测（非分散红外）

根据条件，可用数学算法从TC中减去IC就得到TOC。

电导率法测定是由于TOC氧化后产生了CO2，以致水的电导率增加值。

3．不同的TOC测定技术

TOC检测方法是FDA提倡的、用于评估被检水样品中所有含碳有机化合物的方法，广泛应用于质控、生产及相关医药生产设备的清洁验证等。

国际协调会议（ICH）在美国FDA（CDER&

CBER2）的协助下，于1996年创建了指导文件Q2B：

分析步骤的验证。

具体到药厂水系统，就是如何应用这些程序和步骤，以验证TOC方法在清洁验证中的有效性。

TOC测定技术之间最主要的不同点有，最初购买价格，消耗品花费（紫外灯，载气，试剂），维护和人工（准备试剂，更换催化剂，维修气体发生器，校正的时间）以及实验室或在线分析的适应性（符合FDA，LIMS/PLC通讯，周围条件等）。

USP/EP的方法中没有指定用实验室法还是在线法，所以使用者应选择最适合自己需要的。

不同技术和分析方法的检测限会不同，但都必须符合合适药典的系统适应性和TOC检测精度的要求。

比如，USP要求最小检测限是50ppb。

每种技术的分析时间可以从3～30min不等。

校正要求也不同，从每日到每年都有，校正可能是在用户处可完成，也可能需要送回原厂或者由受训过的人员完成。

最重要的差别在于操作费用和停机时间。

大部分用来进行实验室分析的水样都含有溶解的CO2。

为了准确的测定TOC，要使得IC在整个信号中的贡献量最小化。

如果IC的存在对样品的测定不利，IC可通过对水样抽真空，吹氮气，或加酸来去除。

上述方法不是必需的，除非TOC很低，IC很高。

而在大容量制药供水中的初始IC浓度一般较低，除非样品暴露在空气中，通常不需要去除IC，就能准确测定TOC。

FDA既没有批准也没有不批准仪器的各种选择。

FDA仅仅是需要用户确认他们的水纯净，依照使用的目的，不断地符合强制的限值要求。

为了在线测量TOC（例如不把样品带到实验室），可以在水系统上接出清洁管路，将水流导入TOC仪器的进口处。

当仪器不再使用时需要适当除去样品线逆流的死角。

安装一个连续的旁路或单向阀可预防逆流。

大部分制药用水应用的在线TOC方法是使用紫外氧化和电导率检测进行的。

这是为低电导率的供水设计的。

TOC仪器直接与样品线连接时，是没有总无机碳TIC暴露在空气中的。

尽管通常情况下需要对背景做些校正，但低电导率的水样不需要去除TIC。

当TOC浓度是500ppb或更少时，不需要氧化试剂，光催化氧化（有二氧化钛存在的紫外氧化）已经足够完全氧化了。

光催化氧化是适用于按照USP步骤的固定量样品，部分样品被测定。

重要的一点是以ppb来计算TOC时，要求样品的TOC被完全氧化。

分析仪不能完全氧化样品就只能提供不正确的读数。

这就是USP要求所有的有机物转化为CO2来测定的一个原因。

在线测定TOC的主要优点是无需看管、连续测定，可提供水系统的连续趋势监测，具有即刻反应干扰发生的能力，可排除样品收集、处理与运输中的错误。

在线测定支持工业主动与药品的参数和FDA的PAT（过程分析技术）相一致。

PAT是寻求确保在过程中的药品质量、生产质量、产品质量，通常使用在线的传感器和分析仪，实时分析和矫正反馈，逐渐减少或停止生产后的实验室测定。

3.2010年药典中关于注射水中TOC检测的要求

注射用水

ZhusheYongShui

WaterforInjection

[修订]

【检查】pH值取本品100ml，加饱和氯化钾溶液，依法测定（附录ⅥH），pH值应为～。

氨取本品50ml，加碱性碘化汞钾溶液2ml，放置15分钟，如显色，与标准氯化铵溶液（取氯化铵，加无氨水适量使溶解并稀释至1000ml），加无氨水48ml与碱性碘化汞钾溶液2ml制成的对照液比较，不得更深02%）。

重金属照纯化水项下的方法检查，应符合规定。

[增订]

【检查】电导率应符合规定（附录）。

总有机碳、铝盐照纯化水项下的方法检查，应符合规定。

[删除]

【检查】氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳、易氧化物、照纯化水项下的方法检查，应符合定。

4.药典附录ⅧR制药用水中总有机碳测定法

本法用于检查制药用水中有机碳总量，用以间接控制水中的有机物含量。

总有机碳检查也被用于制水系统的流程控制，如监控净化和输水等单元操作的效能。

制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统（包括净化、贮存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长。

通常采用蔗糖作为易氧化的有机物、1,4-对苯醌作为难氧化的有机物，按规定制备各自的标准溶液，在总有机碳测定仪上分别测定相应的响应值，以考察所采用技术的氧化能力和仪器的系统适用性。

对仪器的一般要求有多种方法可用于测定总有机碳。

对这些技术，只要符合下列条件均可用于水的总有机碳测定：

1、总有机碳测定技术应能区分无机碳（溶于水中的二氧化碳和碳酸氢盐分解所产生的二氧化碳）与有机碳（有机物被氧化产生的二氧化碳），并能排除无机碳对有机碳测定的干扰。

2、应满足系统适用性试验的要求。

3、应具有足够的检测灵敏度（最低检出限为每升含碳等于或小于L）。

采用经校正过的仪器对水系统进行在线监测或离线实验室测定。

在线监测可方便地对水系统进行实时测定及实时流程控制；

而离线测定则有可能带来许多问题，例如被采样、采样容器以及未受控的环境因素（如有机物的蒸汽）等污染。

由于水的生产是批量进行或连续操作的，所以在选择采用离线测定还是在线测定时，应由水生产的条件和具体情况决定。

总有机碳检查用水应采用每升含总有机碳低于，电导率低于μS/cm（25℃）的高纯水。

所用总有机碳检查用水与制备对照品溶液及系统适用性试验溶液用水应是同一容器所盛之水。

对照品溶液的制备

蔗糖对照品溶液除另有规定外，取经105℃干燥至恒重的蔗糖对照品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中约含的溶液（每升含碳）。

1,4-对苯醌对照品溶液除另有规定外，取1,4-对苯醌对照品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中含的溶液（每升含碳）。

供试溶液

离线测定由于水样的采集及输送到测试装置的过程中，水样很可能遭到污染，而有机物的污染和二氧化碳的吸收都会影响测定结果的真实性。

所以，测定的各个环节都应十分谨慎。

采样时应使用密闭容器，采样后容器顶空应尽量小，并应及时测试。

所使用的玻璃器皿必须严格清洗有机残留物，并用总有机碳检查用水做最后淋洗。

在线测定将总有机碳在线检测装置与制水系统连接妥当。

取水及测定系统都须进行充分的清洗。

系统适用性试验取总有机碳检查用水，蔗糖对照品溶液和1,4-对苯醌对照品溶液分别进样依次记录仪器总有机碳响应值。

按下式计算，以百分数表示的响应效率应为85%～115%。

100［（rss-rw）/（rs-rw）］

式中rw为总有机碳检查用水的空白响应值；

rs为蔗糖对照品溶液的响应值；

rss为1,4-对苯醌对照品溶液的响应值。

测定法取供试制药用水适量，按仪器规定方法测定。

记录仪器的响应值rU，除另有规定外，供试制药用水的响应值应不大于rs-rw（L）。

此方法可同时用于预先经校正并通过系统适用性试验的在线或离线仪器操作。

这种由在线或离线测定的水的质量与水样在水系统中的采集位置密切相关。

应注意水样的采集位置必须能真实反映制药用水的质量。