克拉霉素胶囊工艺验证方案00文档格式.docx
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4
五、
人员培训情况和健康检查情况及评价方法和评估标准
5
六、
设备、设施、仪器仪表及公用系统
七、
生产环境的控制点及评价方法和评估标准
6
八、
公用介质的质量评价方法及评估标准
九、
验证工艺简介及工艺流程图
十、
验证批次及批量
7
十一、
验证工艺处方
8
十二、
验证工艺所规定的工艺条件控制项目和参数及评价方法和评估标准
十三、拟订日常监测程序及验证周期
10
十四、验证结果评定与结论
十五、进度安排
一、
目的
克拉霉素胶囊(0.25g)在试生产过程中,工艺参数和产品质量稳定。
为了更好地保证产品质量和工艺参数的稳定性和重现性,现制定验证方案,对大生产中工艺过程及参数进行验证确认。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行,若因特殊原因确需变更时,应填写验证方案变更申请及批准书,报验证委员会批准。
二、范围
本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下克拉霉素胶囊的生产,当上述条件改变时,应重新进行验证。
三、职责
1验证委员会
1.1负责验证方案的审批。
1.2负责验证的协调工作,以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
1.3负责验证数据及结果的审核。
1.4负责验证报告的审批。
1.5负责发放验证证书。
1.6负责再验证周期的确认。
2生产部
2.1负责组织验证所需设备、设施的验证。
2.2负责仪器、仪表、量具等的校正。
2.3负责指导设备的维护保养。
2.4负责合理安排生产的批量以及生产人员的组织。
3口服制剂车间
3.1负责设备的操作与维护保养。
3.2负责拟订验证方案。
3.3负责验证方案的实施。
3.4负责收集各项验证、试验记录,并对试验结果进行分析后,起草验证报告,报验证委员会。
4质量管理部
4.1负责取样及对样品的检验。
4.2负责按中间产品及成品质量标准及监控规程进行检验和监控。
4.3负责审核验证方案和验证报告,对验证结果进行确认。
4.4负责产品的稳定性考察。
5技术部
5.1负责组织验证方案的实施。
5.2负责验证方案和验证报告的审核。
5.3负责组织验证人员的相关知识及洁净作业的培训。
四、生产工艺、相关文件、规程
克拉霉素胶囊的《工艺规程》及与生产有关的主要文件是经批准的、现行有效的文件,文件均存放在质量管理部、口服制剂车间。
文件
文件名称
文件编号
工艺规程
克拉霉素胶囊工艺规程
TS-03-807
设备操作及维护保养规程
GHL-250型高速混合制粒机标准操作与维护保养规程
SOP-EM02-003
GL-100型干法制粒机标准操作与维护保养规程
SOP-EM03-005
HD-400型多向运动混合机标准操作与维护保养规程
SOP-EM02-002
NJP系列全自动胶囊充填机操作与维护保养规程
SOP-EM03-002
PG7000胶囊抛光机操作与维护保养规程
SOP-EM03-004
口服制剂车间空气净化系统操作维护保养规程
SOP-EM02-023
口服制剂车间纯化水系统操作与维护保养规程
SOP-EM02-025
ZW-3/7型无油润滑空气压缩机操作与维护保养\检修规程
SOP-EM02-029
DH120智能型高速药品包装生产线操作与维护保养规程
SOP-EM02-039
岗位标准操作规程
原辅料称量备料岗位标准操作规程
SOP-PM02-007
干混配料岗位标准操作规程
SOP-PM03-001
干法制粒岗位标准操作规程
SOP-PM03-006
整粒总混岗位标准操作规程
SOP-PM02-013
胶囊填充岗位标准操作规程
SOP-PM03-004
胶囊筛选、抛光岗位标准操作规程
SOP-PM03-005
铝塑包装岗位标准操作规程
SOP-PM02-017
印字岗位标准操作规程
SOP-PM02-019
外包装岗位标准操作规程
SOP-PM02-020
热收缩岗位标准操作规程
SOP-PM02-021
成品封箱捆扎岗位标准操作规程
SOP-PM02-022
清洗消毒规程
GHL-250型高速混合湿法制粒机清洗操作规程
SOP-HM02-603
GL-100型干法制粒机清洗操作规程
SOP-HM03-603
HD-400型多向运动混合机清洗操作规程
SOP-HM02-602
NJP系列全自动硬胶囊充填机清洗操作规程
SOP-HM03-601
PG7000型胶囊抛光机清洗、消毒操作规程
SOP-HM03-602
DH120智能型高速药品包装生产线清洗操作规程
SOP-HM02-625
中间质量监控规程
硬胶囊剂粉碎、过筛、配料中间质量监控规程
SOP-QA03-001
硬胶囊剂制粒、总混岗位中间质量监控规程
SOP-QA03-004
硬胶囊剂自动填充机填充、挑选中间质量监控规程
SOP-QA03-005
硬胶囊剂瓶包、铝塑开机中间质量监控规程
SOP-QA03-006
硬胶囊剂包装岗位中间质量监控规程
SOP-QA03-007
硬胶囊剂质量监控点管理规程
SOP-QA03-008
五、人员培训情况和健康检查情况及评价方法和评估标准
项目
验证对象
评价方法
评估标准
人员培训
所有参加生产操作的人员
查阅培训档案,确认是否对所有操作者进行了相关培训,包括:
GMP及药品管理法、微生物基础知识及微生物污染的防范、所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程、进出洁净生产区更衣、硬胶囊剂生产过程质量控制规程等相关知识的培训。
所有操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训,并经考核合格,培训及考核均在有效期内。
人员健康
直接接触药品的生产操作人员
查阅直接接触药品操作人员健康档案,检查直接接触药品的生产操作人员是否进行了健康检查,身体健康。
直接接触药品的生产操作人员均进行了规定项目的健康检查,各项指标正常,身体健康,健康检查结果在有效期内。
六、设备、设施、仪器仪表及公用系统
1、确认生产克拉霉素胶囊所用的主要设备、设施和空气净化系统、水系统等公用系统均通过安装确认、运行确认和性能确认,并经过再验证,验证符合规定并在效期内。
2、确认生产克拉霉素胶囊所用的设备、用具、容器均清洁无前一批产品的残余物。
3、确认生产克拉霉素胶囊所用的各种仪器、仪表均经过校验,且在有效期内。
七、生产环境的控制点及评价方法和评估标准
控制点
称量备料间、湿法制粒间3、干法制粒间、总混间3、胶囊填充间、胶囊挑选间、铝塑包装间温度和相对湿度
在每批产品的生产准备开始前,检查并记录各操作间的温度及相对湿度。
在操作过程中随时观察温度和相对湿度。
温度和湿度应在要求限度之内。
温度:
18-26℃,相对湿度:
45-65%
洁净区尘埃粒子数
按周期监测洁净区的尘埃粒子数并按周期验证。
检验结果符合洁净区标准要求,验证合格。
洁净区沉降菌数
按周期监测洁净区的沉降菌并按周期验证。
操作间清洁、清场
在每批产品生产操作前,按照《清场管理规程》检查操作间等的清场、清洁情况。
所有相关房间内应无与生产无关的任何物料和文件,并无前一批产品的残余物。
八、公用介质的质量评价方法及评估标准
公用介质
评价方法
评估标准
纯化水
按周期验证,并按检验周期进行检验
验证符合规定,检验结果符合《中国药典2005年版》二部纯化水标准要求,纯化水质量稳定。
压缩空气
按周期验证
验证符合规定。
九、验证工艺简介及工艺流程图
工艺简介:
将主药及辅料按处方投入混合制粒机低搅混合5分钟,然后投入干法制粒机中制粒,收集20~60目的颗粒经多向运动混合机总混10分钟,上自动胶囊充填机填充,筛选、胶囊抛光机抛光后,在铝塑包装线上进行包装。
工艺流程图:
环境要求:
300,000级洁净区:
温度18℃~26℃
相对湿度45﹪~65﹪
一十、验证批次及批量
验证批次:
连续正常生产三批
验证批量:
约8万粒
一十一、验证工艺处方
原辅料名称
代码
供应厂家
单位用量
处理方法
克拉霉素
1223020
宜都东阳光生化制药有限公司
2.5kg(折干折纯)
微晶纤维素
1320040
湖州展望化学药业有限公司
0.197kg
二氧化硅
1320270
湖南尔康制药有限公司
0.058kg
交联聚维酮
1340030
BASFSE/德国公司
0.145kg
一十二、验证工艺所规定的工艺条件控制项目和参数及评价方法和评估标准
1、原辅料及包装材料:
控制
控制参数
供应商
克拉霉素由宜都东阳光生化制药有限公司提供;
微晶纤维素由湖州展望化学药业有限公司提供;
二氧化硅由湖南尔康制药有限公司提供;
交联聚维酮由BASFSE/德国公司提供;
空心胶囊由岳阳天添药用胶囊有限公司提供。
检查生产过程中使用的所有原辅料、包装材料是否从合格供应商购进。
所有原辅料、包装材料均从合格供应商购进。
法定标准
检查是否符合质量标准的要求,并出具合格化验报告书。
验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。
2、原辅料混合、制粒、总混
含量
按工艺规程规定的工艺条件及参数进行原辅料干混配料,低搅混合时间设定为5min
分5个不同位置取样,分别测定其含量(80.17%~92.24%)。
含量RSD≤2.0%
粒度控制
按工艺规程的工艺条件和要求进行干法制粒,上层网20目,下层网60目
20-60目的颗粒为合格颗粒
100%能过20目筛,≤60目的颗粒不得超过10%。
按工艺规程规定的工艺条件及参数进行总混,混合时间设定为10分钟。
3、胶囊填充
平均装量和装量差异
平均装量和装量差异,检查填充后中间体外观。
每隔15min取样一次,测定平均装量,60min测一次装量差异,共进行300min的试验。
平均装量符合工艺要求,装量差异≤±
5.5%
溶出度
达到中间体质量标准
每60分钟测一次溶出度,共进行300min的试验。
≥85%
4、内包装
控制项目
工艺及质量控制参数
铝塑内
包质量
产品批号和有效期准确、清晰,热封严密,网纹清晰,切割位置正确,不起皱,无缺眼、坏囊。
设定每15min取样一次评估其外观,每60分钟取样一次评估其渗漏试验。
现场检查,查阅批生产记录
符合工艺
要求
5、外包装
工艺参数
印字
三期正确、清晰
符合要求
说明书
内容清晰、正确
装盒(数量、说明书)
装盒数量准确、说明书数量准确
装箱(数量、装箱单(合格证)、纸箱三期、封箱、打包、零箱、物料平衡率)
装箱数量正确;
装箱单内容完整、正确;
纸箱三期正确;
封箱牢固、严密;
拼箱、零箱标示正确。
6、印刷包装材料的物料平衡
工艺参数(物料平衡率)
铝箔
99.5%~100.0%
在规定范围内
彩盒、说明书、外箱
100.0%
7、各工序物料平衡
从配料制粒、填充到包装结束,各工序物料平衡情况
配料、制粒工序(99.0%~100.5%)
填充工序(99.0%~100.5%)
包装工序(99.5%~100.0%)
8、成品质量检查
质量标准下项目
全部检验结果均符合质量标准的要求。
按成品质量标准进行检验
9、质量保证
文件完整
生产过程中QA检查结果是否正确并记录成正确文件。
全部QA文件均完整、正确。
正确的检验方法
所有检验过程是否按《中国药典2005年版二部》中的检验方法检验。
所有检验方法按国家规定的药品质量标准中的检验方法检验。
检验结果正确
生产过程中检查结果是否在规定的标准范围内(若有任何不符合规定的结果均应查明原因,并由质量部签署意见)。
所有检验结果均符合要求。
10、产品稳定性考察
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