药物化学重点第七版Word格式.docx

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1.久用能成瘾

2.肝功能严重减退者慎用。

3.注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。

静注宜缓慢。

给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。

长时

中时

短时

超短时

巴比妥，苯巴比妥

异戊巴比妥，环己烯巴比妥

司可巴比妥，戊巴比妥

海索巴比妥，硫喷妥钠

结构与作用时间长短的关系：

与5位上的取代基的氧化性质有关：

•5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长

•5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外,镇静、催眠作用时间短。

影响药效的另外两个因素

1.解离常数：

以分子形式透过生物膜；

以离子形式产生作用

2.脂水分配系数：

脂溶性和水溶性的相对大小。

P=C0/Cw

一定的脂水分配系数：

保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位

溶于水：

在体液中转运；

溶于脂：

透过细胞膜

地西泮（Diazepam）

1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮

苯并二氮杂卓类

无色或白色结晶粉末，易溶于丙酮，氯仿，溶于乙醇，不溶于水

4，5位开环为可逆性，不影响生物利用度

溶于稀盐酸，加碘化铋钾，产生橙红色沉淀。

肝脏，N-1去甲基、C-3的羟基化，羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出

发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。

可抗焦虑。

构效关系

七元亚胺内酰胺环是活性必需；

4,5双键被饱和或并入四氢唑环可增加镇静和抗抑郁作用；

在C-7位和C-2’位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行，安定作用加强；

N-1以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用

作用特点

⏹较好的抗焦虑和镇静催眠作用

⏹安全范围大

⏹目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物

酒石酸唑吡坦

N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸盐）

第二节抗癫痫药

苯妥英钠（PhenytoinSodium）

结构

化学名

5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

环内酰脲类/乙内酰脲类

白色粉末；

吸湿性:

空气中易吸收CO2，析出苯妥英

酸性：

水溶液呈碱性

水解：

环状酰脲结构易水解

与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。

（可供鉴别）

与二氯化汞反应，生成白色沉淀，在氨试液中不溶。

加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀，不溶于氨溶液

1.主要被肝微粒体酶代谢

2.具有“饱和代谢动力学”的特点。

如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应

3.约20%以原形由尿排出

4.代谢产物：

无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸结合排出体外。

治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效,且无催眠作用

其他

长期应用苯妥英钠可致牙龈增生！

！

卡马西平（Carbamazepine）

5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺

苯并二氮卓类

白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷

稳定性：

干燥和室温下较稳定；

片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3。

避光贮存，长时间光照，由白色变为橙色——形成二聚体

硝酸处理——加热数分钟后，生成橙色的颜色反应

肝脏，初级代谢物卡马西平的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性，主要由尿中排出

用于治疗癫痫大发作、综合性局灶性发作有效

相关药物

10位引入羰基，得到奥卡西平，耐受性更好

第三节抗精神失常药（强大的多巴胺受体阻滞剂）

盐酸氯丙嗪（ChlorpromazineHydrochloride）

N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐

吩噻嗪类

白色或乳白色结晶性粉末；

水溶液显酸性；

溶于水、乙醇和氯仿，乙醚和苯中不溶

还原性：

有苯并噻嗪（吩噻嗪）母环，易被氧化；

注射液在日光作用下，易变质；

部分病人用药后会发生严重的光化毒反应

注射液中加入抗氧剂可阻止变色——对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等

1.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色——加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色

2.与三氯化铁作用——显稳定的红色

在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等

多方面的药理作用，安定作用较强（多巴胺受体、肾上腺素受体、组胺受体、5-羟色胺受体）

治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。

2-位氯原子的作用：

引起分子不对称性——抗精神病作用药物的重要的结构特征（侧链倾斜于含氯原子的苯核、失去氯则无抗精神病作用）

Attention

副作用：

口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等

产生光毒化反应的病人，应避免阳光过渡照射

衍生物

乙酰丙嗪、奋乃静（作用强6-10倍）、氟奋乃静（脂溶性↑长效）、三氟拉嗪、哌泊塞嗪、美索达嗪

氟哌啶醇（Haloperidol）

1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮

丁酰苯类（对氯苯基、对氟苯甲酰基、对羟基哌啶、丁酰苯）

治疗精神分裂症、躁狂症。

首过效应强

普鲁卡因的衍生物：

苯甲酰胺类：

主要作用于多巴胺受体

舒必利

氯氮平（Clozapine）

苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药

广谱抗精神病药，作用强；

临床用以治疗多种类型精神分裂症（锥体外系反应轻、对其它药物治疗无效的病人也可能有效）。

造成氯氮平毒性反应的原因：

在代谢中产生毒性的硫醚代谢物

第四节抗抑郁药

可能与脑内神经递质浓度的降低有关：

去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）

盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride

N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐

乙撑基替代吩噻嗪的硫

去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）。

白色或类白色结晶性粉末；

在水、乙醇、氯仿中易溶，不溶于乙醚

本品固体及水溶液稳定

加硝酸显蓝色

在肝脏代谢，生成活性物去甲丙咪嗪（地甘帕明），丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障；

羟基化失活

内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症、也可用于小儿遗尿

三环类抗抑郁药

氯米帕明、普罗替林、地昔帕明、多塞平、度硫平…

盐酸氟西汀FluoxetineHydrochloride

N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐

结构特点

用外消旋体，S异构体的活性较强

选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）

白色或类白色结晶性粉末;

微溶于水，易溶于甲醇

在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除;

在体内S体的代谢消除较慢

临床用外消旋体，用于抗抑郁，选择性强;

较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性

同类药

氯伏胺、氯付莎明、舍曲林、吲达品

第五节镇痛药（阿片受体作用的镇痛药）

盐酸吗啡MorphineHydrochloride

17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-二醇盐酸盐三水合物

部分氢化菲核

光学活性：

天然存在的为左旋体五个手性碳:

C-5、C-6、C-9、C-13、C-14；

右旋体无作用。

几何异构：

①乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式；

②乙胺链与C-4，5的氧桥反式

阿片受体激动剂

白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；

溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿与乙醚

1、酸碱性：

两性物质

3位酚羟基显弱酸性pKa9.9。

可与NaOH及Ca（OH）2溶液成盐溶解；

不与NH4OH成盐溶解

碱性：

叔氮原子呈碱性，pKa（HB+）8.0。

能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐

2、还原性：

可被氧化变色。

光照氧化成伪吗啡（双吗啡）、N-氧化吗啡，毒性加大。

吗啡盐类水溶液酸性条件稳定，中性或碱性易被氧化，配置注射液：

pH3～5

充入氮气、加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠抗氧化剂

3、脱水及分子重排

脱水生成阿扑吗啡－多巴胺受体激动剂——对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。

阿扑吗啡具邻苯二酚结构易被氧化，可被稀硝酸氧化成邻二醌呈红色；

1.中性三氯化铁试液（酚羟基特有反应,呈蓝色）可待因无此反应，可区别。

2.Marquis反应：

甲醛硫酸试液（芳环特有的反应,呈蓝紫色）

3.Frohde反应：

钼酸铵硫酸溶液（呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色）。

酸性下与亚硝酸钠，加氨水显黄棕色，检查可待因中混入的吗啡。

胃肠道吸收，肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射

1、60～70%，3位或6位羟基在肝脏与葡萄糖醛酸结合

2、1%，脱甲基为去甲基吗啡（活性低、毒性大）

3、20%，为游离型主要经肾脏排出

镇痛、镇咳和镇静作用；

用于抑制剧烈疼痛；

麻醉前给药；

吗啡能产生便秘的不良反应——肠道中存在阿片受体

主要是对3位、6位的羟基，7、8位双键和17位的氨甲基进行结构改造

（1）3-羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必须基团（甲基化，得可待因）

（2）6-羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加（3，6-位的两个羟基乙酰化，得海洛因）

（3）双键可被还原，活性和成瘾性均增加

（4）N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂

1去N-甲基，镇痛作用及成瘾性均降低

2N-氧化物或N-季铵盐均无镇痛作用

3N-甲基改为苯乙基，镇痛作用为吗啡的6倍

4N-甲基改为烯丙基，保留较弱的镇痛作用，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，可作吗啡中毒解救药

盐酸纳洛酮：

17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。

吗啡拮抗剂，用于解救阿片类药物的中毒。

结构与吗啡4处不同

盐酸哌替啶PethidineHydrochloride（度冷丁）

1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐

哌啶类，合成类阿片μ受体激动剂

白色结晶性粉末；

易溶于水或乙醇、溶于氯仿，不溶于乙醚

水解性（酯）：

在酸催化下容易水解；

在pH＝4时最稳定，短时间煮沸不致破坏

主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄

用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性为Morphine的1/10，成瘾性亦弱，不良反应少

起效快，作用时间短􀂃

常用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小􀂃

还具有解痉作用口服效果较Morphine好

盐酸美沙酮

6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐

一个手性C原子；

镇痛活性：

左旋体>

右旋体；

用外消旋体

镇痛效果比Morphine、哌替啶强；

左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用。

毒性大，成瘾性小主要用于海洛因成瘾的戒除治疗

氨基酮类，合成类阿片受体激动剂

喷他佐辛　Pentazocine

三个手性碳，具旋光性。

左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍。

用其消旋体。

环上6，11位甲基呈顺式构型。

大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用。

副作用小，成瘾性小

苯吗喃类三环（ABD）化合物-非成瘾性阿片类合成镇痛药

受体部分激动剂，作用κ型受体

镇痛药构效关系：

受体模型：

1．阴离子部位2．凹槽3．适合芳环的平坦区

第六节中枢兴奋药

咖啡因（Caffeine）

1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物（三甲基黄嘌呤）

磷酸二酯酶（PDE）抑制剂

白色或带极微黄绿色，有绿光的针状晶体；

味苦；

有风化性；

受热易升华；

易溶于热水和氯仿，略溶于水-乙醇或丙酮中，极微溶于乙醚

1，碱性极弱，pKa（HB+）0.6，与强酸不能形成稳定的盐；

可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。

2，水解开环（酰脲结构）对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡啶——石灰水无影响。

碘试液反应：

饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉淀；

在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解

紫脲酸铵反应：

黄嘌呤类生物碱特征鉴别（氧化后缩合）。

与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干，残渣遇氨即生成紫色的四甲基紫脲酸铵，再加氢氧化钠，紫色消失。

脱氮上的甲基；

8位氧化成尿酸。

产物分别为：

1-甲基黄嘌呤、7-甲基黄嘌呤、1,7-二甲基黄嘌呤和1-甲基尿酸、7-甲基尿酸、1，3-二甲基尿酸…

用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等。

还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。

Caffeine:

中枢兴奋药；

茶碱:

平滑肌松弛药、利尿及强心药。

同类药物

可可碱、茶碱

中枢兴奋作用：

Caffeine>

茶碱>

可可碱

兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用：

茶碱>

可可碱>

Caffeine

吡拉西坦（Piracetam）

2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺

γ-内酰胺类脑功能改善药

作用特点

对中枢作用的选择性强：

限于脑功能（记忆、意识等）的改善

精神兴奋的作用弱

无精神药物的副作用

无成瘾性

中枢兴奋剂可用于：

解救呼吸、循环衰竭；

儿童遗尿症；

老年性痴呆的治疗

中枢兴奋药共同的主要不良反应是惊厥

1、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的α氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？

为什么？

当引入的两个羟基不同时，一般先引入较大的羟基到次甲基上，经分馏纯化后，再引入小基团。

这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。

同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。

2、为什么巴比妥C5位次甲基上的两个氢原子必须全被取代，才有镇静催眠作用？

未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。

巴比妥酸和一取代巴比妥酸的pKa值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。

如5位上引入两个基团，生成的5,5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离药物分子的比例较大。

这些分子态药物能透过血-脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。

3、请叙述说卤加比（pragabide）作为前药的意义。

前体药物（prodrug）：

将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。

卤加比在体内转化成γ-氨基丁酰胺，是GABA（γ-氨基丁酰）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的疗效。

由于γ-氨基丁酰胺得极性太大，如直接使用，因不能通过血-脑脊液屏障进入中枢，即不能达到作用部位，引起药物的作用。

为此作成希夫氏碱的前药（引入二苯亚甲基作为载体），使极性减小，可进入血-脑脊液屏障，转化后起作用。

4、简述吗啡及其化学合成镇痛药的化学结构共同特点。

第三章外周神经系统药物

第一节拟胆碱药

乙酰胆碱的合成

氯贝胆碱BethanecholChloride

（±

）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵

M-胆碱受体激动剂，季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基

无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末，微氨样气味。

极易溶于水，乙醇；

不溶于氯仿和乙醚。

酸性和稳定性。

S构型异构体的活性大大高于R构型异构体

氨甲基的作用：

不易被化学和酶促水解（由于氮上孤电子对的参与羰基碳的亲电性较乙酰基为低）

M胆碱受体激动剂：

对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；

对心血管系统几无影响。

作用较乙酰胆碱长：

不易被胆碱酯酶水解

胃肠道或膀胱功能异常：

手术后腹气胀、尿潴留

“五原子规则”：

活性随链长度增加而迅速下降；

在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）

乙酰氧基部分

活性下降：

为丙酰或丁酰基等取代

抗胆碱作用：

当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后

增加稳定性和作用时间：

以不易水解的基团取代乙酰氧基；

酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素

毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒蕈碱、醋克利定

毛果芸香碱Pilocarpine（匹鲁卡品）

（3S-cis）-3-乙基-二氢-4-[（1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基]-2（3H）-呋喃酮

叔胺类（体内：

季铵盐）

青光眼、虹膜炎、口腔干燥症、解救阿托品中毒，为阿托品拮抗剂

溴新斯的明NeostigmineBromide

溴化-N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵

类别

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。

季铵碱阳离子、氨基甲酸脂、芳香环。

不易水解

季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用

加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色

口服后在肠内部分被破坏

尿液内无原型药物排出，代谢物之一为水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵

重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。

可用阿托品对抗此药。

AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶（由于氮上孤电子对，复能需要几分钟，导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用）

新AChE抑制剂--抗老年痴呆药如：

盐酸多奈哌齐Donepezilhydrochloride（高选择性的可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂）、毒扁豆碱（physostigmine）、嗅吡斯的明（pyridostigminebromine）

第二节抗胆碱药

硫酸阿托品AtropineSulfate

）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物

生物碱类M胆碱受体拮抗剂

无色或白色结晶性粉末，味苦，极溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿。

1．阿托品碱性较强。

碱中易水解（酯键），微酸中性较稳定pH3.5~4.0最稳定。

2．水液呈强碱性，与氯化汞析出黄色沉淀-白色，碱性弱的东莨菪碱无此反应。

Atropine是莨菪碱的外消旋体：

莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化；

抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱

Vitali反应：

莨菪酸的特征反应——初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。

颠茄生物碱类都有此反应

重铬酸钾氧化：

与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味

可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体

1抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）——消化性溃疡

2散瞳

3加速心律、松弛支气管和胃肠道平滑肌等——平滑肌痉挛引起的内脏绞痛等

4解救有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒

结构改造

东莨菪碱Scopolamine（6,7位间多了一个β取向的桥氧基团）（镇静药）

山莨菪碱Anisodamine（6位羟基化，S构型）

樟柳碱Anisodine（6,7位间多了一个β取向的桥氧基团，并且在α位上多了个羟基）

中枢作用：

东莨菪碱〉Atropine〉樟柳碱〉山莨菪碱

结构分析

R3多数为OH;

氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构;

环取代基到氨基氮原子之间的距离以2－4个碳原子为好

溴丙胺太林PropanthelineBromide/普鲁本辛（Probanthine）

溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙铵

合成M胆碱受体拮抗剂，较强的外周抗M胆碱作用。

苯乙酸类衍生物

抑酸药：

临床主要用于各种酸相关性疾患，如：

胃、十二指肠溃疡、胃-食管反流症、高酸性胃炎、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤等；

肠胃道痉挛；

妊娠呕吐；

多汗

特点

选择性高，作用强，毒性低

哌仑西平——三环的苯并二氮杂卓酮类选择性拮抗胃肠道M1受体，化学性质不稳定

非去极化型/竞争性肌松药,可给予抗胆碱酯酶药逆转。

N受体拮抗剂按结构分类

四氢异喹啉类N受体拮抗剂：

苯磺阿曲库铵Atracuriumbesylate（非去极化型肌松药）

代谢方式：

Hofmann消除反应；

酯水解反应

甾类N受体拮抗剂：

泮库溴铵pancuroniumbromide：

具有5α-雄甾烷母核；

2位和16位有1-甲基哌啶基取代；

3位和17位有乙酰氧基取代；

属于甾类非去极化型神经