卡巴他赛说明书修订稿Word格式.docx

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本品个体剂量按体表面积（BSA）25mg/m2的剂量1小时内静脉输注，每3周1次，在治疗期间与泼尼松联合用药，每天口服泼尼松10mg。

治疗前推荐术前用药[见用法用量（3）]。

本品应在使用抗癌药品经验丰富的执业医师的监督下给药，在诊断试剂和治疗设施齐全的情况下，才有可能合理控制并发症。

在给药前，本品需稀释两次[见用法用量（5）]。

不能使用聚氯乙烯（PVC）输液容器和聚氨酯（PU）输液器材制备卡巴他赛输液及给药[见用法用量（5）]。

（2）剂量调整

当病人发生下列不良反应时，应减少剂量至20mg/m2。

表1患者发生不良反应时剂量调整

毒性

剂量调整

尽管使用包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等合适的药物，但长时间（超过1周）中性粒细胞减少等级≥3

推迟治疗，直到中性粒细胞数＞1500/mm3，然后减少本品剂量至20mg/m2，使用G-CSF作为二级预防。

中性粒细胞减少性发热

推迟治疗，直到改善或恢复且中性粒细胞计数＞1500/mm3，然后减少本品剂量至20mg/m2，使用G-CSF作为二级预防。

尽管使用适当的药物治疗以及补充液体和电解质，但腹泻或持续性腹泻≥3级

推迟治疗，直到改善或恢复，然后减少本品剂量至20mg/m2。

按20mg/m2剂量给药，如果患者持续发生上述任何不良反应，应停止治疗。

（3）术前用药

为了降低过敏反应严重程度及风险，给予卡巴他赛30分钟前应先静脉注射下面药物：

抗组织胺剂（右氯苯那敏5mg或苯海拉明25mg或等剂量抗组织胺药）。

皮质甾体（地塞米松8mg或等剂量的甾体）。

H2受体拮抗剂（雷尼替丁50mg或等剂量的H2受体拮抗剂）。

假如需要，推荐口服或静脉输注止吐剂预防。

（4）给药注意事项

卡巴他赛是一种细胞毒类抗癌药物，在操作和制备卡巴他赛溶液时应谨慎，应考虑使用密封装置和个人防护设备（如手套），并拟定操作程序。

如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最终溶液）与皮肤接触，立即用肥皂水彻底冲洗。

如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最终溶液）与粘膜组织接触，立即用水彻底冲洗。

（5）使用指导

聚氯乙烯（PVC）输液容器和聚氨酯输液设备不能用于卡巴他赛静脉输液的制备及给药。

混合和稀释之前仔细阅读操作说明部分；

本品在给药前需稀释两次；

请遵循下面的制备指南，操作不当可能导致药物过量。

[见药物过量]。

制备第二次稀释溶液（最终输液）时，下面两个稀释步骤必须在无菌条件下操作。

检查本品注射液和溶媒，如合理储存，本品应为无色至黄色澄清油状液体。

步骤1-第一次稀释

每瓶卡巴他赛注射液必须与配套的整瓶溶媒混合，复溶后得10mg/mL溶液。

抽取稀释剂后将针插至卡巴他赛注射液瓶的内壁，缓慢注入防止起泡。

抽走注射器和针头，将初始稀释溶液轻轻反复倒置至少45秒，以确保药物和稀释剂完全混合，不要振摇。

将溶液静置几分钟使泡沫消散，并检查溶液均匀性，应无可见颗粒，在继续制备之前不要求泡沫完全消失。

给药前初始稀释溶液（卡巴他赛10mg/mL）需要进一步稀释。

第二次稀释应立即（30分钟内）完成，最终输液的制备详见步骤2。

步骤2-第二次（最终）稀释

使用刻度注射器，在不含PVC且装有%氯化钠或5%葡萄糖输液的250mL无菌容器中，将步骤1中10mg/mL溶液进一步稀释。

如果需要的剂量超过65mg，使用更大体积的输液容器稀释，使浓度不超过mL。

最终静脉输液浓度应为mL~mL。

卡巴他赛不能与其他药物混合。

抽走注射器后倒置袋子或瓶子，彻底混合最终输液。

最终输液（在%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液中）室温下须在8小时内（含1小时输液时间）或冷藏条件下24小时内（含1小时输液时间）用完。

最终的输液为过饱和溶液，一段时间后溶液可能析晶，如果析晶则不能使用，应丢弃。

给药前检查可见异物、是否结晶和颜色变化。

如果本品在第一次稀释或第二次稀释时不澄清或发生沉淀，应丢弃。

应丢弃任何未使用的部分。

（6）给药方法

室温下本品的最终输液应在1小时内静脉输注。

给药时用标准孔径μm在线过滤器（简称μm滤器）过滤。

本品最终输液应立即使用；

在特殊贮存条件下可以延长，如室温下8小时（含1小时输液时间）或冷藏条件下24小时（含1小时输液时间）[见用法用量（5）]。

【不良反应】

下列严重不良反应的详细论述详见说明书其它章节。

中性粒细胞减少[见注意事项

（1）]。

过敏反应[见注意事项

（2）]。

胃肠道功能紊乱[见注意事项（3）]。

肾功能衰竭[见注意事项（4）]。

（1）临床试验

因临床试验在各种不同条件下进行，所观察到的不良反应发生率不能与其他试验的发生率进行比较，也不能反映临床实践中的发生率。

在一项随机临床试验中，对371例激素难治性转移性前列腺癌患者进行治疗，通过比较米托蒽醌加泼尼松和卡巴他赛加泼尼松以评估安全性。

在30天的最终药物剂量研究中，非病情恶化引起的死亡，卡巴他赛治疗组有18例（5%）、米托蒽醌治疗组为3例（<

1%）。

在卡巴他赛治疗组中，最常见的致命性不良反应是感染（n=5）和肾衰（n=4）。

大多数（4/5患者）与致命和感染相关的不良反应发生在单剂量给药后；

在卡巴他赛治疗组中，其它致命性不良反应有心室纤颤、脑出血和呼吸困难。

等级为1-4级最常见（≥10%）的不良反应是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、便秘、虚弱、腹痛、血尿、背痛、厌食、周围神经病变、发热、呼吸困难、味觉障碍、咳嗽、关节痛和脱发。

接受卡巴他赛治疗的患者中最常见（≥5%）的3-4级不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、中性粒细胞减性少发热、腹泻、疲劳和虚弱。

因不良药物反应停止治疗的患者中卡巴他赛组占18%、米托蒽醌组占8%；

卡巴他赛组中导致停药的最常见的不良反应是中性粒细胞减少和肾衰；

卡巴他赛组12%的患者以及米托蒽醌组4%的患者减少剂量，卡巴他赛组28%的患者以及米托蒽醌组15%的患者延迟给药。

表2不良反应发生率和血液异常

（接受卡巴他赛加泼尼松或米托蒽醌加泼尼松治疗的患者）

3周/次25mg/m2卡巴他赛与每天10mg泼尼松联用，n=371

3周/次12mg/m2米托蒽醌与每天10mg泼尼松联用，n=371

1-4级n（%）

3-4级n（%）

任何不良反应

血液和淋巴系统疾病

中性粒细胞减少

347（94%）

303（82%）

325（87%）

215（58%）

27（7%）

5（1%）

贫血2

361（98%）

39（11%）

302（82%）

18（5%）

白细胞减少2

355（96%）

253（69%）

343（93%）

157（42%）

血小板减少2

176（48%）

15（4%）

160（43%）

6（2%）

心脏疾病

心律失常2

4（1%）

1（<

1%）

胃肠道疾病

腹泻

173（47%）

23（6%）

恶心

127（34%）

7（2%）

85（23%）

呕吐

83（22%）

38（10%）

便秘

76（20%）

57（15%）

2（<

腹痛4

64（17%）

消化不良5

36（10%）

9（2%）

一般疾病和给药部位情况

疲劳

136（37%）

102（27%）

11（3%）

虚弱

17（5%）

46（12%）

发热

45（12%）

周围水肿

34（9%）

粘膜炎症

22（6%）

10（3%）

疼痛

20（5%）

感染和虫染

泌尿道感染5

29（8%）

12（3%）

调查

体重减轻

32（9%）

28（8%）

代谢和营养疾病

厌食

59（16%）

3（<

脱水

8（2%）

肌肉骨骼和结缔组织疾病

背痛

60（16%）

14（4%）

关节痛

31（8%）

肌肉痉挛

神经系统疾病

周围神经病变7

50（13%）

味觉障碍

41（11%）

眩晕

30（8%）

21（6%）

头痛

19（5%）

肾和泌尿疾病

血尿

62（17%）

13（4%）

排尿困难

25（7%）

呼吸、胸和纵隔疾患

呼吸困难

43（12%）

16（4%）

咳嗽

40（11%）

皮肤和皮下组织疾患

脱发

37（10%）

血管疾患

低血压

中位治疗时间

6周

4周

1用氯化钠CTCAT分级，版本3

2根据实验室值，卡巴他赛：

n=369，米托蒽醌：

n=370。

3包括心房颤动、心房扑动、房性心动过速、完全性房室传导阻滞、心动过缓、心悸、室上心动过速、快速性心律失常和心动过速。

4包括腹部不适、下腹痛、上腹痛、腹部压缩和GI疼痛。

5包括胃食管反流疾病和反流性胃炎。

6包括尿路肠球菌感染和尿路真菌感染。

7包括周围运动神经病变和周围感觉神经病变。

中性粒细胞减少及相关临床事件

5例患者发生致死性不良反应事件（脓毒血症或败血症休克），全部患者伴有4级中性粒细胞减少，1例发生中性粒细胞减少性发热。

另外，1例患者因无记载的中性粒细胞感染而死亡；

22例（6%）患者因中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、感染或脓毒血症而停止卡巴他赛的治疗。

卡巴他赛组中导致停止治疗的最常见不良反应是中性粒细胞减少（2%）。

血尿不良事件包括那些需要医学干预的事件，在卡巴他赛治疗组患者中更常见。

卡巴他赛治疗组中≥2级的血尿发生率是6%，米托蒽醌治疗组为2%。

其它与血尿相关的因素，组间平衡良好，不作为卡巴他赛组血尿发生率增加的原因。

肝实验异常

3-4级AST增加、ALT增加及胆红素增加的发生率均≤1%。

65岁及以上患者1-4级不良反应发生率较年轻患者高（≥5%），分别为：

疲劳（40%vs30%）、中性粒细胞减少（97%vs89%）、虚弱（24%vs15%）、发热（15%vs8%），眩晕（10%vs5%）、泌尿道感染（10%vs3%）和脱水（7%vs2%）。

65岁及以上患者3-4级不良反应率较年轻患者高：

中性粒细胞减少（87%vs74%）和中性粒细胞减少性发热（8%vs6%）[见特殊人群用药（5）]。

（2）上市后试验

临床试验和/或上市后监测到不良反应（胃肠道反应：

胃炎和肠梗阻）已确定，因数据来自于数量未知的人群，无法精确估计发生频率。

【禁忌】

（1）中性粒细胞数≤1500/mm3的患者禁用。

[见用法用量

（2）]

（2）卡巴他赛或聚山梨酯80严重过敏史的患者禁用本品。

[见注意事项

（1）]

【注意事项】

（1）中性粒细胞减少

另外，1例患者因无记载的中性粒细胞感染而死亡。

可以给予G-CSF以减少与卡巴他赛使用相关的中性粒细胞减少并发症的风险。

具有高危临床特征的患者（年龄>

65岁、体能差、数次中性粒细胞减少性发热、经历放疗、营养差或其它严重并发症）容易增加长期中性粒细胞并发症，应考虑使用G-CSF初期预防。

在所有可能存在中性粒细胞减少并发症风险的患者中应考虑使用G-CSF治疗和二次预防。

每周对全血细胞计数进行监测必不可少，如果需要，在第一个疗程和每个疗程前可以调整剂量[见用法用量

（2）]。

中性粒细胞数≤1500/mm3的患者不应给予卡巴他赛[见禁忌（4）]。

尽管给予适当药物（如G-CSF），患者发生中性粒细胞减少性发热或长期（大于一周）中性粒细胞减少时都应降低卡巴他赛剂量[见用法用量

（2）]。

只有当中性粒细胞计数恢复至>

1500/mm3的患者才能重新使用卡巴他赛[见禁忌（4）]。

（2）过敏反应

输注卡巴他赛前，患者应术前给药[见用法用量（3）]。

应密切观察患者有无过敏反应，特别是首次和第二次输液时，在开始输注卡巴他赛的几分钟内便可能发生过敏反应，因此应准备能治疗低血压和支气管痉挛的设备和仪器。

若发生严重的过敏反应，包括普遍性皮疹/红斑、低血压和支气管痉挛，需立即停止输注并给予适当的治疗。

有严重过敏反应史的患者不应使用卡巴他赛[见禁忌（4）]。

（3）胃肠功能紊乱

有时可能发生恶心、呕吐和严重的腹泻。

在随机临床试验中发生与腹泻和电解质紊乱相关的死亡。

严重的腹泻和电解质紊乱须密切监测。

需要时应补液、抗腹泻或使用止吐药物对患者进行治疗。

如果患者发生等级≥3的腹泻可能需要延迟治疗或减少剂量[见用法用量

（2）]。

使用卡巴他赛治疗的患者中出现胃肠道出血、穿孔、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性肠炎等致命后果[见不良反应

（2）]。

随着中性粒细胞减少，年老、使用类固醇、与NSAIDs药物或抗血小板治疗或抗凝血剂联用以及有盆腔放疗或粘连或溃疡和胃肠道出血病史的患者风险增加。

不管中性粒细胞减少与否，早期可能出现严重的胃肠道毒性，应评估腹痛及触痛、发热、持续便秘及腹泻并及时治疗；

必要时，推迟治疗或中断使用卡巴他赛。

（4）肾功能衰竭

随机临床试验中报道的肾功能衰竭，包括4例有致命结果。

大多数病例发生伴随脓毒血症、脱水或尿路梗阻[见不良反应

（1）]。

一些死亡因肾功能衰竭而没有明确的病因，应采取适当措施确定肾功能衰竭的原因并积极治疗。

（5）老年患者

在随机临床试验中，3/131（2%）患者<

65岁和15/240（6%）≥65岁患者在最后一次卡巴他赛给药30天内死于疾病恶化外的其它原因，≥65岁患者发生某些不良反应的可能性增加，包括中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热[见不良反应

（1）及特殊人群用药（5）]。

（6）肝损伤

未进行肝损伤试验。

随机临床试验中不包括肝损伤患者（总胆红素≥ULN或AST和/或ALT≥×

ULN）。

卡巴他被广泛代谢且肝功能受损可能增加卡巴他赛的浓度。

接受卡巴他赛同类药物的患者，会加重肝损伤和威胁生命并发症的风险。

患者接受卡巴他赛同类药物时，肝损伤增加严重和危及生命并发症的风险。

卡巴他赛不应给予肝损伤患者（总胆红素≥ULN或AST和/或ALT≥×

ULN）。

（7）妊娠

妊娠期用药对胎儿危险D类；

妊娠期妇女用药可能引起胎儿伤害。

在大鼠和兔的非临床研究中，暴露量显着低于推荐的人用剂量，卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性以及引起流产。

卡巴他赛在妊娠妇女中无充分严格的对照研究，如果妊娠期间使用此药，或患者使用时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

有生育能力的妇女，在卡巴他赛治疗期间应劝告以避免怀孕[见特殊人群用药

（1）]。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

（1）孕妇

妊娠期用药对胎儿危险D类，见【注意事项】。

妊娠期妇女用药可引起致命性伤害；

孕妇中无充分的对照研究。

大鼠和兔子的非临床研究表明，卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性及致流产。

事实证明，妊娠17天的大鼠，以kg剂量（约倍最大推荐人用剂量MRHD）单次静脉注射，在24小时内卡巴他赛穿过胎盘屏障。

在雌鼠器官形成时，以每天一次kg/天剂量（推荐人用剂量下，约倍癌症患者Cmax）给药，导致包括植入后丢失增加、胚胎和胎儿死亡在内的孕鼠及胚胎毒性。

以≥kg（约倍Cmax在MRHD下）剂量给药，胎儿出生体重降低意味着与骨骼骨化延迟有关，卡巴他赛在大鼠或兔子中的暴露水平明显低于预期的人类暴露量，且子宫内暴露未导致胎儿异常。

如果在怀孕期间给药或患者在服药期间怀孕，应该告知患者对胎儿有潜在危险。

计划生育的女性，使用JEVTANA期间建议采取避孕措施。

（2）哺乳期妇女

卡巴他赛或卡巴他赛代谢物通过哺乳期大鼠的乳汁分泌，这种药物是否在母乳中分泌尚不清楚。

2小时内以卡巴他赛kg（约倍人类最大推荐剂量）单剂量注射给予哺乳期大鼠，在哺乳期小鼠的胃里发现放射性卡巴他赛相关物质，检测长达24小时。

大约%剂量（经乳汁计算得到）输送至母体，因为大多数药物通过母乳分泌，由此导致婴儿潜在的严重不良反应。

考虑药物对妇女的重要性以决定是否停止哺乳或停用药物。

【儿童用药】

对于儿科患者，卡巴他赛的安全性和有效性尚不明确。

【老年用药】

基于群体药代动力学分析，小于65岁（n=100）和大于65岁（n=70）的患者中未发现卡巴他赛显着的药代动力学差异。

371名前列腺癌患者通过每3周一次卡巴他赛与强的松联合治疗，65岁或以上患者240名（%），75岁患者70名（%），65岁或以上患者和较年轻患者中均未发现整体有效性的差异。

老年人（≥65岁）发生某些不良反应的可能性更大，中性粒细胞减少、疲劳、无力、发热、头晕、尿路感染和脱水的发生率均比年轻患高≥5%[见不良反应

（1）]。

【药物相互作用】

临床上未进行正式的药物间相互作用试验。

泼尼松或泼尼松龙日剂量10mg不影响卡巴他赛的药代动力学。

（1）可能增加卡巴他赛血药浓度的药物

CYP3A4抑制剂：

卡巴他赛经CYP3A一级代谢[见临床药理学（）]。

尽管没对卡巴他赛进行正式的药物相互作用试验，但与强CYP3A抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、印地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那维、泰利霉素、伏立康唑）联合用药，将增加卡巴他赛血药浓度。

因此，应避免与强CYP3A抑制剂联用，使用中等CYP3A抑制剂时应小心谨慎。

（2）可能减少卡巴他赛血药浓度的药物

CYP3A4诱导剂：

尽管没对卡巴他赛进行正式的药物相互作用试验，但与强CYP3A诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福，利福喷丁、苯巴比妥）联合用药，将降低卡巴他赛血药浓度。

因此，应避免与强CYP3A诱导剂联用，此外，患者应避免服用圣约翰草（St.John’sWort）。

【药物过量】

本品过量无解药；

药物过量是由操作不当引起，在混合和稀释前请仔细阅读【用法用量】完整章节；

药物过量并发症包括不良反应的恶化，如骨髓抑制和胃肠功能紊乱；

过量使用会导致致命后果。

如果药物过量，患者应住进能密切监测生命信号、化学和特殊功能的专业防护室；

当发现药物过量，患者应尽快接受G-CSF治疗，必要时应采取其他适当的对症措施。

【临床试验】

一项对接受过多西他赛治疗过的激素难治性转移性前列腺癌患者进行的随机、开放、国际多中心研究，以评价卡巴他赛与泼尼松联用的疗效和安全性。

总共755例患者，被随机安排接受卡巴他赛治疗，每3周一次以25mg/m2静脉输注，同时每天口服泼尼松10mg（n=378），最长10个疗程；

或接受米托蒽醌治疗，每3周一次以12mg/m2静脉输注，同时每天口服泼尼松10mg（n=377），最长10个疗程。

这项研究在18岁以上的激素难治转移性前列腺癌患者中进行，通过RECIST标准衡量或者通过PSA升高或出现新病灶不可测量性疾病衡量以及ECOG（美国东部肿瘤协作组）体能状态0-2衡量，患者中性粒细胞>

1500/mm3、血小板>

100000/mm3、血红蛋白>

10g/dL、肌酐<

倍ULN（正常上限）、总胆红素<

1倍ULN、AST<

倍ULN和ALT<

倍ULN。

过去6个月有充血性心衰、心肌梗死、非控制性心律失常、心绞痛和/或高血压病史的患者不在本研究范围内。

群体统计数据，包括年龄、种族以及在治疗组间平均分配ECOG体能评分（0-2）。

在卡巴他赛组中，中位年龄为68岁（范围46-92）、各组种族分布为%白人、%亚裔、%黑人及4%其他种群。

卡巴他赛组与对照组疗效对比结果见表3和图1。

表3激素难治转移前列腺癌患者卡巴他赛治疗疗效（意向性治疗分析）

卡巴他赛+泼尼松n=378

米托蒽醌+泼尼松n=377

总生存

死亡率（%）

234（%）

279（74%）

中位生存（月）（95%CI）

（）

风险比

P值

＜

用Cox模型评估风险比；

卡巴他赛风险比小于1有利

图1Kaplan-Meier总体生存曲线

研究评估肿瘤反应，卡巴他赛组高于米托蒽醌组，分别为%（95%CI：

）及%（95%CI：

），p=。

【药理毒理】

作用机理

卡巴他赛是一种微管抑制剂，卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥。

药效学

卡巴他赛对小鼠中移入的人类晚期瘤显示了抗肿瘤活性，卡巴他赛对多西他赛敏感的肿瘤有活性。

此外，在对化疗（包括多西他赛）不敏感的肿瘤模型中，卡巴他赛仍显示活性。

毒理研究

未进行长期动物试验以评价卡巴他赛的潜在致癌性。

大鼠体内微核试验显示，剂量≥kg时诱导微核增加，卡巴他赛致突变呈阳性。

在体外人淋巴细胞试验中，虽然没有诱发结构异常，卡巴他赛使未经代谢活化（或经代谢活化）数据偏差变大。

细菌回复突变（Ames）试验显示卡巴他赛无致突变性，体内遗传毒性结果呈阳性，且与化合物的药理学活性一致（抑制微管解聚）。

卡巴他赛可能会损害人体生殖能力。

在一项针对雌性大鼠中的生殖研究中，分别以卡巴他赛、或kg/day的剂量给药，结果显示对交配或怀孕没有影响。

在kg/day剂量下植入前损失增加，剂量≥kg/day（基于人临床暴露量Cmax的倍）时早期胚胎吸收增加。

在遵循临床推荐给药方案的多周期试验中，5mg/kg剂