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1935年Hamman和Rich首次描述弥漫性肺间质纤维化以来,已有200多种以上的相关
疾病被囊括于ILD以下。
如何对ILD进行合理的归纳分类,一直也是临床医生和研究学者多年面临的挑战和努力。
ILD的分类涉及广泛,且分类的不同会有着不同的病因、病理、生理、临床、治疗及疾病的预后。
本章节引用2013年ATS/ERS及2014年德国发布的ILD的
最新分类方法(见图1):
分为四类,分别是已知病因的ILD(如,药物、胶原血管性疾病
CVD等)、特发性间质性肺炎(IIP)、肉芽肿性ILD(如,结节病)和其他ILD(如,肺朗格汉斯组织细胞增生症);
其中IIP再分为3类,分别为主要IIP(包括特发性肺纤维化IPF(图2)、非特异性间质性肺炎NSIP(图3)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病RB-ILD(图
4)、脱屑性间质性肺炎DIP、隐源性机化性肺炎COP(图5)和急性间质性肺炎),少见IIP(包括淋巴细胞性间质性肺炎LIP、特发性胸膜间质弹力纤维化PPFE和急性纤维素性机化
性肺炎AFOP)和未分类IIP。
图1•间质性肺疾病的分类
(图片出处:
KekevianA,GershwinME,ChangC.Diagnosisandclassificationofidiopathic
pulmonaryfibrosis.AutoimmunityReviews,2014(13):
508-512.)
A/B.肺病CT显示双下肺磨玻璃影、明显的支气管扩张和双下肺容积的减少;
C/D.病理显示
弥漫性肺泡间隔的增厚,肺泡结构仍保存、未见蜂窝改变或成纤维细胞的聚集。
(图片来源:
TravisWD,CostabelU,HansellDM,etal.AmJRespirCritCareMed.2013Sep15;
188(6):
733-48.)
间质性肺疾病如何合理的分类,仍然存在诸多的争论。
迄今为止,ILD的分类仍在不断
的变化和修订着,也反映了对ILD的认识处于不断的发展及完善中。
其中以IIP在ILD中
是呼吸内科常常所遇到的类型。
三、间质性肺疾病中IIP(特发性间质性肺炎)的最新进展
(一)IIP分类进展的主要纲要:
间质性肺疾病中,以IIP为其重要的一部分。
自2002年ATS/ERS的指南后,直至2014年,只有IIP有相关的进展的再次更新。
指南中的纲要如下:
1.NSIP目前被认为是一种特殊的临床病理类型。
在临床中常常表现为明显的异质性,部分研究表明,一部分患者可进展为终末期肺纤维化。
故而对于NSIP标准的定义有助于我们对疾病的诊断。
2.增加了对SR-ILD的认识,包括肺气肿合并间质纤维化的患者。
临床中,越来越多的RB-ILD患者不再行外科活检,而仅从患者的吸烟史、CT的影像特征(磨玻璃样影和小叶中心性结节)以及肺泡灌洗液(含棕褐色颗粒的巨噬细胞和缺乏淋巴细胞的增多)的特征就可进行诊断。
3.IPF是公认的异质性疾病,部分患者可以保持长时间的稳定,但一部分患者可以在快速的进展,甚至死亡。
4.对于“急性加重期”有了更好的定义,且常出现在慢性纤维性IIP患者(IPF和NSIP)。
5.部分IIP患者可表现为复合型肺部损伤而很难进行具体分类。
6.对IIP进行一个合理的分类管理,有助于对ILD一个更好的认识,尤其对于一些无法取得活检标本以及HRCT不能进行诊断的患者。
7.PPFE是一类少见IIP类型,通常为特发性,缺乏典型的组织类型。
8.分子标志物,为IIP的诊断及对药物治疗的反应提供了有用的依据和帮助。
相关基因的研究可能对IIP的诊断及分类带来新的革新。
(二)自2002年ATS/ERS后IIP的基本进展
1.多学科联合诊断方法:
(1)IIP多学科的合作:
IIP常呈现为动态发展,诊断IIP往往需要多学科(临床医师、放射科医师及病理科医师)的合作。
临床的病史(症状、特殊暴露、吸烟史、基础疾病、肺功能及实验室检查)和影像学的改变,对于IIP的诊断非常重要。
但是多学科联合的方法并不会削弱肺活检在诊断
IIP中的地位,一旦病理学医师认定了某种病理模式(如,NSIP或COP),临床医生就必须
重新考虑潜在的病因(如,外源性过敏性肺泡炎、胶原血管性疾病和药物暴露。
)
(2)IIP的诊断是在排除其他已知原因的间质性肺疾病(如吸入剂的暴露和胶原血管性疾病)的基础上。
(3)IIP诊断者的一致性:
临床医师、放射科医师及病理科医师依据临床经验并整合所有病情资料,对疾病进行一致性的诊断、验证、修改和证实。
2.遗传性间质性肺炎(familialinterstitialpneumonias,FIPs):
近年的研究发现,部分IIP病例与家族有关(约2-20%),但目前这部分病案仍被归类为IIP中。
约20%的FIPs病例是以TERC、SFTPA2、TERT和TERC杂合子突变为主。
散发的家族性IPF,主要是与端粒酶的缩短相关。
80%的FIP患者都是垂直性遗传,提示可能
是常染色体的发病机制。
全基因组检测发现MUCB基因可能与遗传性及散发性IPF均相关。
所以,对于疑似FIP的患者,均应该进行家族性疾病的调查及基因的检测。
(三)自2002年ATS/ERS后IIP的最新进展
1.慢性纤维化IIP:
(1)IPF(特发性肺纤维化)
IPF是一种少见的,慢性、进行性且不可逆转的肺纤维化疾病,其诊断困惑了临床医生很多年。
IPF是公认的异质性疾病,部分患者可以保持长时间的稳定,但一部分患者可以在快速的进展,甚至死亡。
总体而言,IPF的预后不佳,甚至比部分肺癌患者都差(中位生存期2-5年);
IPF的诊断和治疗在很长的时间都没有明显的进展。
IPF好发于60-70岁老年吸
烟/曾吸烟的男性,欧洲的发病率是1-23/10万。
2011年最新指南提出IPF的诊断标准:
①除外其他可能原因的间质性肺疾病,②典型的UIP表现及典型的HRCT表现(见图2.和表1.)
③HRCT上表现为“可能UIP”和肺活检为UIP表现。
表1.HRCT表现:
可能UIP
胸膜下,基底部多见;
网格状改变;
缺乏任何一个与UIP表现不相符合的征象a
UIP表现
蜂窝肺
a与UIP表现不相符合的征象:
中上肺病变为主,支气管血管周围为主,广泛的磨玻璃影,弥漫性微结节,多发囊状改变(远离蜂窝区),气体陷闭,支气管肺段实变
目前IPF的治疗策略有了一定的变化,具体指南如表2:
表2.IPF治疗指南
药物
推荐
推荐级别
级别证据
单独糖皮质激素
不推存
强
低
秋水仙碱
环孢菌素A
糖皮质激素+免疫抑制剂
糖皮质激素+硫唑嘌呤+乙酰半胱氨酸
多数IPF患者不使用
弱
乙酰半胱氨酸
丫-干扰素
高
波生坦
中等
依那西普
抗凝剂
非常低
吡非尼酮
低冲等
(2)非特发性间质性肺炎
ATS研讨会中总结了NSIP的诊断标准。
基于病例和现有文献的分析,认为NSIP是IIP
中一部分,建议去除“暂时性的“定义。
重要的是,NSIP的发生不仅仅是一种特发性/原因
不明,而且还存在于包括CVD、HP、药物毒性,以及有家族性肺纤维化的患者中。
多学科
的诊断对于特发性NSIP的诊断相当重要。
NSIP最常见HRCT改变是双肺磨玻璃样改变(见图3.)。
75%的NSIP患者可见不规则网状影伴牵张性支气管扩张以及细支气管扩张。
胸膜下未累及有助于UIP与NSIP的区别。
实变影若有机化性肺炎(0P)的改变则可能提示CVD。
NSIP肺部CT通常少见或无蜂窝肺改变,但在续后的随访中可能会增多和加剧。
NSIP的主要组织病理学特征可概括为病变时
相的相对一致,不同程度的间质性炎症和纤维化,无纤维母细胞灶,缺乏UIP、DIP、急性
间质性肺炎、机化性肺炎和蜂窝状纤维化等的病例特征。
大部分NSIP患者经治疗后可治愈,部分患者病情稳定或缓解,也有少部分患者的病情再激素减量后反反复复,少部分患者可进化到纤维化终末期最后死于呼吸衰竭。
NSIP的预
后优于IPF。
2.吸烟相关性特发性间质性肺炎(smoking-relatedIIPs):
呼吸性细支气炎伴间质性肺病(RB—ILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)和肺朗格汉斯
组织细胞增生症(PLCH)被统称为吸烟相关性肺疾病,因为吸烟被认为是这三种疾病共同的病因。
RB-ILD和DIP在临床表现、影像学以及对皮质激素治疗的反应上都较为相似,鉴别两者需要病理活检。
两者在病理学上均表现为肺泡腔内大量的肺泡巨噬细胞聚集,不同之处在
于RB-ILD的病变呈斑片状分布,主要集中在呼吸性细支气管及其周围气腔,远端气腔不明
显,病情有明显的呼吸性细支气管炎及肺间质炎症,但纤维化较轻。
DIP的病变弥漫分布且
较为广泛,肺间质炎症和纤维化相对较重,呼吸性细支气管炎的表现较轻。
呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD),患者常有临床背景资料(尤其在最近6个月内有吸烟史),主要表现为气促(70%)和干咳(50%);
肺部体征是湿罗音(33%),啰音通常在整个吸气相可以听到,偶尔会延长到呼气相,杵状指较为少见。
RB-ILD最常见的
HRCT(见图4.)表现是中央支气管和周围支气管的管壁增厚,其他HRCT表现包括小叶中
央小结节影、磨玻璃影和伴有气体潴留的肺气肿。
支气管肺泡灌洗液可以看到含有黄色、棕
色和黑色色素的肺泡巨噬细胞,与未患病的吸烟者的表现非常相似;
值得一提的是,如果患
者支气管肺泡灌洗液中缺少“吸烟者巨噬细胞”,诊断应考虑其他可能疾病。
临床中,越来
越多的RB-ILD患者不再行外科活检,而仅从患者的吸烟史、CT的影像特征(磨玻璃样影
和小叶中心性结节)以及肺泡灌洗液(含棕褐色颗粒的巨噬细胞和缺乏淋巴细胞的增多)的
特征就可进行诊断。
鼓励戒烟是主要的治疗手段。
只有那些病情严重或成功戒烟但病情仍进
A/B的CT可见患者47岁严重嗜烟者双肺弥漫磨玻璃影和小叶中心性小结节(见图圈处)细支气管管壁增厚及轻微肺气肿,肺泡灌洗液细胞分类91%的巨噬细胞。
C.病理示细支气管
周围聚集被染色巨噬细胞和肺气肿;
D.轻微细支气管纤维化和被染色的巨噬细胞。
188(6):
脱屑性间质性肺炎(DIP),较为罕见,多数认为DIP的发生与长期的吸烟有密切关系,但在Ryu等报道的DIP病例中,有3例患者并没有吸烟史和外源性烟尘吸入史。
DIP的主
要组织学特点是肺泡腔弥漫性分布均一的肺泡巨噬细胞。
DIP可发生于任何年龄,中老年为
主,男性高发,婴幼儿也可受累;
多见于长期吸烟者。
最常见的症状为进行性加重的活动后气促、呼吸困难,其次是干咳或咳少量粘痰;
体征听诊两肺中下部可闻及吸气末Velcro音,
部分患者可见杵状指,偶见发绀。
支气管肺泡灌洗液可见大量褐色素性肺泡巨噬细胞可协助
DIP诊断。
DIP肺部影像学无特异性,HRCT主要表现为双肺磨玻璃阴影及不规则网格影、条索影,以肺底部及胸膜下明显。
诊断主要依靠肺活检病理诊断。
DIP一旦确诊,必须积极
说服患者立即戒烟,并尽早使用糖皮质激素。
DIP的预后良好,5年和10年存活率分别是
95.2%和69.6%。
大部分患者的病程比较稳定,少数患者尽管使用激素治疗,但仍然进展到肺纤维化。
3•急性/亚急性特发性间质性肺炎:
IIP可能会有急性或亚急性的表现,也可能是既往为亚临床或未识别的慢性IIP的急性
加重期。
隐源性机化性肺炎(COP),是以肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管腔内有机化性肉芽组织为病例特点,对糖皮质激素反应良好的间质性肺疾病。
尽管COP主要
病变在肺泡腔内,但因为它的特发性,原因不明,且常常易于与其他IIP类型混淆,故而仍
然被划分为IIP中。
COP的病因和发病机制不明,但多数病例对糖皮质激素反应良好,因此
曾推测与免疫学异常有关。
有明确病因和相关临床的伴随疾病的机化性肺炎(0P),成为继
发性机化性肺炎,如类风湿性关节炎等引起的继发性OP。
COP发病年龄可见于20-80岁,
以40-60岁多见,性别和吸烟是否并无明显差异。
大多数为亚急性起病,病程在2个月内。
临床最常见干咳和程度不同的呼吸困难;
2/3患者可及爆裂音,双肺中下部多见,罕闻及哮
鸣音,杵状指非常少见。
肺部HRCT(见图5.)主要分为三种影像学类型:
多发性肺泡实变影,浸润性阴影和局灶性实变影。
当临床表现及影像学提示COP,但仍然推荐通过组织病
理学确定COP诊断。
COP确诊包括两层含义,OP的组织学诊断,识别及排除引起OP的原因。
COP大部分患者在激素治疗后,临床症状和胸部影像表现能迅速改善,预后良好。
但是COP常常复发(2,78,87)。
少数患者以爆发急剧进展起病,表现为弥漫性浸润阴影,严重低氧血症,部分患者需要无创或气管插管机械通气,如不及时使用激素,甚至可进展至死亡。
当怀疑激素不敏感是,可与免疫抑制剂联合治疗,这类患者可能有潜在的基础疾病(如CVD、
CT可见A.肺实变和支气管空气征,B.支气管中心性分布,C.下叶外周局部实变伴有磨玻璃影和反晕征,以及D.条带状实变。
急性间质性肺炎(AIP),在2002年ATS/ERS发表的IIP分类中,将AIP纳入IIP的范
畴中。
它可表现为快速进展性的低氧血症。
50%或更多的致死率,确切的患病率和发病率上
不清楚。
存活者常有一个好的长期的预后,但一些患者会复发或进展为慢性间质性肺疾病。
AIP的早期,HRCT显示为双肺磨玻璃样影,常伴有肺实变;
AIP的后期常表现为支气管血管束扭转及牵拉性支气管扩张。
渗出期病理特点为肺泡腔内透明膜形成;
机化期主要可见肺间质中的肌纤维母细胞增生,肺泡隔程序纤维化并有显著的肺泡隔增厚。
IIP的急性加重期大多发生于IPF,但也会在其他纤维化间质性肺炎中被发现。
在IPF
的急性加重期,HRCT显示新的双侧磨玻璃样影和(或)实变影,叠加在原有网格状或蜂窝肺的基础上。
IPF的急性加重期的病理学大都显示为UIP和DAD的混合模型。
在诊断IIP的急性加重期时需排除感染,左心衰以及其他能被识别原因的急性肺损伤。
(四)少见的IIP
1.淋巴细胞性间质性肺炎(LIP):
LIP往往和其他全身免疫系统疾病同时存在,继发于多种自身免疫性疾病或免疫缺陷病。
在已报道的LIP病例中,至少25%病例和干燥综合征有关。
目前认为LIP是自身免疫
性疾病。
肺间质内以淋巴细胞为主的弥漫性细胞浸润,小叶间隔和肺泡隔扩张和增宽为LIP
特征性的病理表现。
LIP患者女性居多,平均年龄为56岁,但也会发生在儿童,尤其是伴有低丙种球蛋白血症和艾滋病的患者。
最常见的症状是气促和干咳,杵状指和双肺啰音是最常见的体征。
80%LIP患者存在异常蛋白血症,尤其是多克隆性丙种球蛋白明显升高。
LIP
常见的胸部HRCT有磨玻璃影、境界不清的小叶中央型结节影、支气管血管束的增厚、小叶间隔增厚、囊状阴影等;
磨玻璃影中散在的囊状阴影,如无吸烟史,对提示LIP的诊断有帮助。
明确LIP仍需要肺活检并进行免疫组化检查,以进一步评价淋巴细胞多克隆还是单克隆;
HIV阳性儿童患者可例外,其独特的影像学和临床背景也可诊断。
LIP的治疗以激素为
主。
预后大概4种:
①激素单独使用或联合应用免疫抑制剂治疗后病灶吸收;
②进展为肺纤
维化甚至死亡;
③肺部或全身感染死亡;
④转化为淋巴瘤。
2.特发性胸膜间质弹力纤维化(PPFE):
PPFE是一类罕见疾病,其纤维化主要累及胸膜和胸膜下肺实质,双上肺多见。
该疾病好发中位年龄57岁,无性别差异。
近半数患者曾有反复的感染病史以及气胸。
HRCT显示
胸膜下明显的实变和牵拉性支气管扩张,上叶容积减少。
病理改变主要表现为胸膜间质弹力纤维化或UIP表现。
60%的患者可出现疾病的进展,40%的患者可死亡。
3.急性纤维素性机化性肺炎(AFOP):
AFOP首次报道见于17名患者,快速出现急性呼吸衰竭并被认为可能是一种新的IIP
类型。
HRCT主要表现为双肺基底部磨玻璃影及实变影。
病理改变表现为肺泡内纤维素结节及机化性肺炎(见图6.),缺乏典型的DAD透明膜。
AFOP可能是特发性,或者与CVD、HP或药物相关,同时需要排除嗜酸性粒细胞性肺炎。
A/B.病理显示肺泡内纤维素结节及机化性肺炎;
C.肺部CT可见双肺外周支气管血管旁多发
边缘模糊结节影、肺部实变影,少量心包积液
(五)未分类的IIP
自2002ATS/ERS分类提出“未分类IIP”类别,其涉及范围可能是:
长期多学科谈论后仍不能最后诊断的。
这类“未分类IIP”在组织学上的重叠性常常证明与CVD有关(如
类风湿关节炎的患者的间质性肺炎和囊性细支气管炎)或药物导致的。
(六)IIP的生物标记物
IPF的生物标记物关注较多,但还没有被完全证实。
目前在一些研究中还发现了与IIP
的诊断、治疗及预后相关的标记物:
如快速肺功能的恶化及死亡率的降低,可能与一些血清
中高水平的表皮因子或巨噬细胞相关蛋白,如SP-A(表面活性蛋白A)、SP-D(表面活性
蛋白D)、KL-6(II型肺泡细胞表面抗原)、CCL18(肺部活化调节趋化因子)和MMP-7(基
质金属蛋白酶-7)相关。
IIP的生物标记物的研究仍需进一步的发现和验证。
四、展望
在呼吸系统疾病中,间质性肺疾病仍是诊断和治疗“疑点”最多、“难度”最大的一类
疾病,我们需要努力的还有很多。
但随着对ILD的临床-放射-病理-生物标志物的不断深入
了解,相信相关领域的临床医师和研究者也会对ILD越来越熟识。
思考题:
1.2013年ATS/ERS对间质性肺疾病的最新分类及分类进行调整后主要纲要是什么?
2.查阅文献资料后谈谈你对IPF的认
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