企业内控质量标准的制定Word文件下载.docx
- 文档编号:17429958
- 上传时间:2022-12-01
- 格式:DOCX
- 页数:11
- 大小:250.40KB
企业内控质量标准的制定Word文件下载.docx
《企业内控质量标准的制定Word文件下载.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《企业内控质量标准的制定Word文件下载.docx(11页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
警戒限和行动限
警戒限是一种警示限度,超出这个限度意味着系统可能将要发生偏离,需要引起关注甚至处理,以将这种潜在的危害/可能性消灭在萌芽之中.
行动限是一种警告限度,超出这个限度表明系统已经发生了偏离,并可能导致不符合的情况发生,应及时处理,必要时应停止该系统的运行,以避免不符合对产品质量产生不良影响.
4
OOS和OOT
OOS是指检验结果超出质量标准的规定。
是一种发生在检验中的偏差,有严谨程序性的调查过程.并不是所有超出标准都按照OOS的程序进行调查,典型的例如中间控制。
OOT是指检验结果超出正常的趋势。
这种趋势可能通过统计分析得出,可以与警戒限/行动限关联,但并不一定关联.
OOT与警戒限/行动限的区别:
OOT的目的是为了确认检验结果的可靠性和调查发生趋势偏离的原因;
警戒限/行动限是为了避免系统发生偏离和不符合.有时宁可错杀不能放过!
检验的目的
为什么说检验目的?
因为检验目的直接决定了是否制定内控标准。
检验目的主要有两种:
确认符合性和指导生产、放行,前者我们没有必要制定内控标准,后者我们就需要考虑制定内控标准了.
2。
确认符合性
确认产品/物料/中间产品/公用介质等符合要求,重要的是结论,而不是结果。
包括:
a。
鉴别
b.限量法的杂质检查,例如入厂API的氯化物、重金属等
c。
一些非关键的质量属性,例如入厂API的残留溶剂(对于生产就不同了)、API有关物质中的工艺杂质
d.不影响制剂产品CQA的物料的质量属性,例如用于注射剂的API的粒度分布
指导生产、放行
确保结果对产品和生产的影响符合预期,或在控制的范围之内。
包括:
CQA检验项目,例如降解物
影响产品CQA的物料/中间产品/公用介质的检验项目,例如用于固体制剂的API的粒度分布
3
制剂产品内控标准
3.1
目的
确保产品在生命周期里质量持续符合预期和质量标准的规定,以确保患者用药的安全性和有效性。
3.2
影响产品生命周期内符合性的风险源有哪些?
这里面就包括了:
a.内控标准
b.产品稳定性
c.产品均一性(批内产品个体差异,即生产能力)
d.检验的不确定度(单次检验差异,即检验能力)
下面是两个质量标准的模型:
3.3
解释一下:
a.质量标准(产品符合性标准)应考虑稳定性、产品均一性和检验不确定度的影响。
b.稳定性检测数据中已经蕴含了检验不确定度;
由于取样数量少代表性差,产品均一性可能会、但并不一定会影响稳定性数据。
根据检验方法不同,产品均一性可能会影响(例如投片法制备样品)单次检验的不确定度,也可能不影响(例如研磨法制备样品)。
d.当稳定性没有发生变化或变化较小时,影响质量标准的主要因素只有检验不确定度和产品均一性.
3.4
制订内控标准的原则
非CQA项可以不需要制定,使用国家标准即可。
b.对于稳定性较差的项目,应综合考虑稳定性(其中已经包括了检验不确定度)和产品均一性的影响。
c.对于稳定性较好的项目,可以综合考虑检验不确定度和产品均一性的影响.
3.5
含量内控标准的建立
3.5。
三种计算方法
标准偏差法:
2RSD(目的是为了折算到100%)
b。
相对偏差法:
(最大值—最小值)/平均值
c.95%置信限法:
3。
5。
检验不确定度
同一批产品不同检验员测定的结果
产品均一性
不同批次产品间片重的差别[20片平均片重(mg)]
5.4
稳定性
不同批次产品稳定性测定的结果
不同批次产品稳定性测定的结果(修正片重)
5
含量内控标准下限
存在稳定性下降趋势的产品
内控下限=标准下限+折片重稳定性下降值+均一性
例:
以95%置信限计算上述最差结果
内控下限=90。
0%+3。
8%+1.9%=95.7%
不存在稳定性下降趋势的产品
内控下限=标准下限+不确定度+均一性
0%+0。
8%+1。
9%=92.7%
3.5.6
含量内控标准上限
内控标准上限=2T-LRT
式中LRT为内控标准下限
T为目标含量,按照药典要求理论为100%
中国的要求:
含量在贮存期有下降趋势的,可以适当增加投料量,即T>
100%。
5.7
含量内控标准的注意事项
内控标准与趋势限度:
趋势限度体现的是生产控制能力,应在内控标准范围内。
b.内控标准与OOS:
超标时放行、拒绝?
内控标准与警戒限/行动限:
IPC片重检查可以设定行动限,超限重新调片重.
d.不折算片重/装量的检验方法,检验不确定度中已经包含了产品均一性。
6
有关物质内控标准的注意事项
a.自身对照法时,产品均一性影响几乎可以忽略不计;
而外标法则必须要考虑。
检验不确定度重点考虑仪器间的差异,而不是进样差异和人员差异,尤其是对于低限度标准的杂质。
c.关注降解物,对于API工艺杂质不需要考虑。
d。
只有标准上限,杂质95%置信限曲线应采用上侧线。
制剂原辅料内控标准
4.1
确保使用受到控制的物料能够持续生产出符合预期质量的制剂产品.
所需控制的是,那些可能直接影响制剂CQA的CMA。
影响制剂CQA的因素:
CMA、CPP、环境、包装、贮存.
4。
物料API的内控
4.2.1
有关物质:
降解物:
应确保生产出的制剂放行标准,需要考虑API的贮存,有一个客户标准,必要时再有一个厂内的复验标准。
工艺杂质:
除非制剂有相应要求,已知的、未知的或总杂质,没有必要设置内控标准。
未知杂质:
应不是降解物,确保制剂的未知杂质和总杂质。
4.2。
外观
应考虑API本身的颜色对制剂的影响,尤其是液体制剂。
必要时可以用UV-Vis控制.
2.3
晶型
一般药典/国家标准不控制,固体制剂可能影响BE和体外溶出度。
控制方法:
粉末X射线衍射、熔点、红外等。
必要时应使用专属性强的方法。
2.4
粒度分布
一般药典/国家标准不控制,固体制剂可能影响BE和体外溶出度.控制方法:
激光粒度、筛分法。
2.5
含量测定
较窄的范围没有必要内控,例如98.0%~102。
0%。
4.3
辅料的内控
重点在于功能性控制,例如填充剂的粒度分布、粘合剂的黏度、缓冲剂pH值等。
特殊——十二烷基硫酸钠:
十二烷基比例差别大(含辛烷基、癸烷基、十二烷基、十四烷基等),可能影响溶出曲线.
制剂/API中间产品质量标准
1)确保使用受到控制的中间产品能够持续生产出符合预期质量的API/制剂产品。
2)能够反映工序的重现性.
所需控制的是,那些可能直接影响API/制剂CQA的质量属性.
API中间产品的控制
5.2。
有关物质
关键是特定杂质的控制
a.本工序和后续工序中难以去除的杂质;
b.在传递后生成的杂质不易除去的杂质;
c.影响后续工序收益的杂质;
含量
外标法含量测定与否取决于工艺和成本的需求,并不是必须的.
残留溶剂
确保所关注的残留溶剂是否除去,并不需要批批测,可以采用验证加抽检的方式。
制剂中间产品的控制
应不超过制剂成品的标准范围,含量测定的目的是哪种?
指导生产?
工序确认?
用于指导生产往往结果可能是灾难性的,尤其是成品标准范围较窄的产品。
这是由于取样的代表性和检验的不确定度造成的.
5.3.2
只有那些在生产过程中CPP可能影响到有关物质的中间产品需要关注,例如工艺中有局浓或者高温降解的情况发生。
5.3.3
其他
外观(颜色)
水分
pH
……
包装材料内控标准
6。
与产品稳定性相关
粘合性能
密封性能
厚度/厚度均匀性
透光性能
注射剂相容性相关的溶出、脱落物
6.2
与包装工序相关
规格
上机性能
6.3
与销售相关
印刷性包材
色差
印刷质量
规格、样式和内容
建议加编号和版本号控制
6.3.2
药品电子监管码
规格(尺寸)
可读性(使用抄码枪可以读出)
读数准确性(读出的数据是正确的)
产品一致性(前七位与申请药监码的一致)
6.3.3
运输牢固性能——产品与包材结合的牢固性
7
制药用水限度
7.1
1)确保持续生产出符合生产能力的制药用水。
2)及时发现不良趋势.
对注射剂来说,那些可能影响制剂的CQA。
7.2
微生物限度
7。
2.1
培养基筛选
需要根据水质情况确定选择使用哪类培养基:
富营养培养基,还是低营养培养基。
7.2.2
样品量筛选
使用多少量用于检验合适?
典型的细菌检测要求是30~300CFU/皿,我们应选择合适的水的数量,使检测结果有统计学意义。
计数
各国药典限度标准的单位都是CFU/ml,如果我们要按照这个标准报告,有很多结果将是“<
1CFU/ml”,尤其是使用富营养培养基。
我们要根据样品筛选的量,考虑使用CFU/10ml、CFU/100ml这样的单位.
7.2。
警戒限
要注意非洁净区取样所带来的干扰
要注意个别使用点的干扰,不常使用点应考虑定期排水
不能所有检测都低于警戒限,说明制定的警戒限基本没有什么意义
一般的制定原则可以是平均值加2或3倍SD,采用CFU/ml制定可能就没法计算了。
行动限
与警戒限有明显差别,否则没有意义了
与标准有一定差距,否则很危险
不应经常达到,警戒限要起到关键作用
例如限度的50%~80%
7.3
TOC
建议根据水质情况设定警戒限/趋势限.
注意环境干扰:
检测环境、取样环境
7.4
电导率
建议设定制水的中间控制标准(行动限)
7.5
细菌内毒素
注射用水一般是注射剂细菌内毒素的主要来源,可以考虑定量法动态检测,并制定合理的行动限。
7.6
其他理化项目:
确认符合性检测,没有必要制定内控标准。
7.7
饮用水
检验项目选择:
对制水系统性能有影响的项目(负荷):
碱土金属、氯离子、微生物限度等。
7.7.2
标准:
一是符合性、二是设备需求
8
环境监测和压缩空气内控标准
8.1
环境监测
可以考虑设定警戒限:
静态检测超限时,检查/更换过滤器、消毒;
动态检测超限时,生产结束后,确认空调还是生产的问题。
8。
压缩空气
可以考虑设定警戒限,超限时,检查/更换过滤器
9
回收溶剂质量标准
回收溶剂标准并不一定要求符合新溶剂的标准,一般也很难达到其标准;
新溶剂的检验项目也不需要都考虑进去,很多项目是为了控制溶剂生产用的,并不是工艺需求,而回收溶剂的标准更重要的是满足工艺需求.
9。
外观颜色、黏度、馏程
至少要考虑外观颜色,这几项可以从侧面反应出回收溶剂中含有杂质量的多少。
9.2
紫外吸收
可以检测特定杂质或者总杂质,前者例如在某特定波长的吸收可能意味着有某种特定杂质没有除去;
后者例如以新溶剂为空白扫描,考查溶剂的纯度。
一般为必检项目,根据需要确定范围,尤其要注意有共沸溶剂的含水量。
9.4
GC
必须要考虑的检测项目,以确认溶剂的纯度,考查特定溶剂的残留情况,以及是否有异常溶剂出现,如果出现可能意味着有交叉污染的可能性。
HPLC
检测特定杂质用。
9.6
不挥发物
一般为必检项目,考查残留物,尤其是无机盐的残留。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 企业 内控 质量标准 制定