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三、药理的配伍变化
药理的配伍变化即药物相互作用,也称为疗效的配伍变化,是指药物配伍使用后,在体内过程互相影响,而使其药理作用的性质、强度、毒副作用发生变化的现象。
药物的这些相互作用有些有利于治疗,有些则不利于治疗。
【相关链接】有利的配伍变化
须注意的是,有些配伍变化是制剂配制所需要的,如泡腾片利用碳酸盐与酸反应产生CO2使片剂迅速崩解;
临床上利用药物间拮抗作用来解救药物中毒或消除另一药物副作用,如有机磷轻度中毒时采用阿托品解救;
麻黄素治哮喘时用巴比妥类药物对抗其中枢神经兴奋作用等。
不应把这些有意进行的配伍变化都看作配伍禁忌。
【课堂活动】思考讨论以下配伍是否合理,试分析原因(答案见电子教案)
1.青霉素+红霉素2.青霉素+庆大霉素3.甲氧苄啶+四环素
4.磺胺嘧啶+维生素C5.利福平+环丙沙星6.黄芩苷+黄连素
7.氢氧化铝+氟哌酸
第二节物理和化学的配伍变化
一、固体药物之间的物理和化学配伍变化
(一)润湿与液化
某些固体药物配伍时,发生润湿和液化,给生产或贮存上带来因难,影响产品质量。
造成润湿与液化的原因主要有:
1.反应水的生成
由于药物间反应生成水,如固体的酸类与碱类物质间反应能形成水。
2.结晶水的放出
含结晶水多的盐与其他药物发生反应放出结晶水。
如明矾与醋酸铅混合则放出结晶水。
3.吸湿
固体药物的吸湿与空气中的相对湿度有关,一些水溶性药物在室温下临界相对湿度较高,但混合后混合物的临界相对湿度较单个药物均低,引湿性增强,如制备或贮藏环境的相对湿度较高,则会出现润湿甚至液化。
4.形成共熔物
一些药物如薄荷脑、樟脑、萨罗、麝香草酚、苯酚等混合后会发生共熔现象,形成低共熔混合物。
形成共熔物后对制剂的制备及产品质量有一定影响。
但有些液体剂型常利用形成共熔物的液化来进行制备。
此外,形成共熔物能促进一些药物的溶解速率和吸收,如氯霉素与尿素的共熔物可加速氯霉素的溶解和吸收。
(二)结块
散剂、颗粒剂由于药物吸湿后又逐渐干燥会引起结块。
出现结块说明制剂变质,有时会导致药物分解失效。
(三)变色
药物间发生氧化、还原、聚合、分解等反应时,产生带色化合物或发生颜色变化,这些现象在光照、高温及高湿的环境中反应更快。
如含酚基化合物与铁盐作用,或受空气氧化都能产生有色物质。
(四)产生气体
产生气体是药物发生化学反应的结果。
碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物配伍产生CO2;
铵盐与碱类药物混合可能产生气体,如溴化铵等铵类与强碱性药物配伍可放出氨气。
二、液体药物之间的物理和化学配伍变化
注射液间的物理和化学配伍变化主要表现为混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。
有些配伍变化肉眼观察不到,所以带来的危害更严重。
输液中产生配伍变化的因素很多,主要有以下几方面:
(一)输液的组成
常用的输液有5%葡萄糖注射液、等渗氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液、转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂等,这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定,常与注射液配伍。
【相关链接】因性质特殊不宜与其他药物注射液配伍的输液
1.血液
血液不透明,产生沉淀混浊时不易观察;
而且成份极其复杂,与药物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等现象。
2.甘露醇
在水中溶解度(25℃)为1:
5.5,故甘露醇注射液(含20%甘露醇)为一过饱和溶液,但一般不易析出结晶(如有结晶析出,可加温到37℃使之完全溶解后应用),但若加入某些药物如氯化钾、氯化钠等溶液能引起甘露醇结晶析出。
3.静脉注射用脂肪油乳剂
这种制品要求油的分散程度很细,油相直径在几个μm以下。
因乳剂稳定性受许多因素影响,加入药物往往能破坏乳剂稳定性,产生乳剂破裂、油相合并或油相凝聚等现象,故与其他注射液配伍应慎重。
(二)输液与注射液间的配伍变化
1.溶剂组成的改变
注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶剂如乙醇、丙二醇等,当这些注射剂加入输液(水溶液)中时,由于溶剂组成的改变而析出药物。
如氯霉素注射液溶剂主要为丙二醇,若用水性输液稀释,浓度高于0.25%时,会出现氯霉素沉淀。
2.pH值的改变
注射液的pH值是个重要因素。
两种药物溶液的pH值相差较大,发生配伍变化的可能性也大。
pH值的变化可能引起沉淀析出、加速分解或发生变色反应。
例如:
5%硫喷妥钠10ml加于5%葡萄糖500ml中则产生沉淀。
许多药物在不同pH条件下分解速度也不同,如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中(pH约6.45)24h分解3%,若在糖盐水中(pH约5.5)24h则分解32.5%。
在加有酒石酸去甲肾上腺素的5%葡萄糖注射液中,再加入磺胺嘧啶钠注射液(pH值9.5~11.0),去甲肾上腺素变色。
3.缓冲容量
有些药液会加入缓冲剂保持pH值相对稳定,缓冲剂抑制pH变化能力的大小称为缓冲容量。
有些输液中含有乳酸根、醋酸根等有机离子,有一定的缓冲容量。
但某些在酸性溶液中沉淀的药物,在含有缓冲能力的弱酸性溶液中也会析出沉淀。
如5%硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格氏液(500m1)中不产生变化,但加入含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀。
4.离子作用
有些离子能加速某些药物的水解反应。
如乳酸根离子能加速氨苄青霉素的水解。
5.直接反应
某些药物可直接与输液中的成份反应。
如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下形成螯合物而产生沉淀。
6.电解质的盐析作用
胶体溶液型注射液,例如两性霉素、血浆蛋白、右旋糖酐等注射液加入到生理盐水、氯化钾、葡萄糖酸钙等含有强电解质的注射液中时,会因盐析作用或因胶粒上的电荷被中和而产生凝集。
7.聚合反应
有些药物在溶液中可能形成聚合物。
如10%氨苄青霉素的浓贮备液虽贮于冷暗处,但放置期间pH稍有下降就会因为形成聚合物而出现变色,溶液变黏稠,甚至产生沉淀,聚合物形成程度与时间及温度均有关,聚合物会引起过敏。
8.药物与机体中某些成份的结合
某些药物如青霉素能与蛋白质结合,从而增加变态反应的发生,所以这种药物加入蛋白质类输液中使用是不妥当的。
(三)注射液之间的配伍变化
临床上,常常将两种或两种以上的注射液加入输液中一起静滴。
多种注射液混合后,药物的配伍变化更容易发生。
这方面的配伍变化,大多是由于pH值的改变而影响的。
【相关链接】注射剂配伍变化的一般规律
有机弱酸盐与有机弱碱盐的注射剂配伍时,因发生复分解反应生成大分子有机盐而析出沉淀;
有机弱酸(或弱碱)盐注射剂与其他注射剂配伍时,若pH值下降(或上升),则易析出有机酸(或碱)结晶沉淀;
具有易水解基团药物的注射剂,在过高或过低pH值条件下,均易被水解,故不宜与弱酸强碱盐或弱碱强酸盐的注射剂配伍使用;
具有易氧化基团药物的注射剂,在偏碱性条件下易被氧化变色,故不宜与碱性药物的注射剂配伍使用;
抗生素与其他注射剂配伍时,若混合液的pH值与抗生素最稳定的pH值相差较远,则抗生素易失效;
含钙、镁离子的注射剂与许多注射剂配伍易产生沉淀,含三价铁离子的注射剂与其他注射剂配伍,易发生颜色变化。
(四)影响配伍变化的其他因素
1.配合量
这一因素实质上是浓度问题,配合量的多少会影响药物的浓度,而药物在一定浓度下会出现沉淀或降解速度增加。
两种具有配伍变化的注射剂在高浓度、等量混合时,易出现可见性配伍变化。
若先将它们稀释后再混合,则不易发生变化。
如间羟胺注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液等量混合,则有晶体析出,若先用生理盐水分别稀释后再混合,则无晶体析出。
2.反应时间
有些药物在溶液中的反应很慢,个别药物的注射液混合后几小时出现沉淀,应在规定时间内输完。
如输入量较大时可分几次输入,每次重新配制,这样还可减少输液被污染的机会。
3.混合顺序
药物制剂配伍时的混合次序极为重要,可用改变混合顺序的方法来克服某些药物混合时产生的沉淀现象。
如1g氨茶碱与300mg菸酸配合,如将两种药液混合后再稀释则会析出沉淀,但先将氨茶碱用输液稀释至100ml再慢慢加入菸酸则可得到澄明溶液。
【相关链接】其他因素的影响
反应速度受温度影响很大。
通常输液过程中温度波动不大,但须注意注射液混合后至注射(输入)前这段时间要短。
如粉针剂配成贮备浓溶液待用时,应贮存于冷暗处,以防因温度过高或时间过长变质。
有些药物的注射液须在安瓿内充填惰性气体防止被氧化;
有些药物如苯妥英钠、硫喷妥钠等注射液,可因吸收空气中CO2而有析出沉淀的可能。
许多药物对光敏感,如硝普钠、两性霉素B、呋喃妥因钠、维生素B1等药物。
这些药液应以黑纸遮好,避免强光照射。
有些制剂在配伍时发生的异常现象,并不是由于主成份本身而是原辅料中的杂质引起的。
例如氯化钠原料中含微量钙盐,与2.5%枸橼酸钠注射液配合可产生枸橼酸钙的悬浮微粒而混浊。
中草药注射液中未除尽的高分子杂质在长久贮存中,与输液配液时可出现混浊沉淀。
注射剂中常常加有缓冲剂、助溶剂、抗氧剂等附加剂,它们之间或它们与药物之间也可发生反应而出现配伍变化。
此外,油性溶液、油混悬液等注射液,由于油水不相混溶,这些注射液与水性注射液配伍后一般情况下得不到均匀的分散体系,通常不宜配伍使用。
第三节配伍变化处方的处理
一、处理原则
处理的一般原则应该是了解用药意图,发挥制剂应有的疗效,保证用药安全。
在审查处方发现疑问时,首先应与处方医师联系,了解用药意图,明确对象及给药途径作为配发的基本条件。
例如患者的年龄、性别、病情及其严重程度、用药途径等,对患有合并症的病人审方时应注意禁忌症。
之后,再结合药物的物理、化学和药理等性质分析可能产生的不利因素和作用,对处方成份、剂量、发出量、用法等各方面进行全面审查,确定克服方法,必要时还须与医师联系,共同确定解决的方法,使药剂能在具体条件下,较好地发挥疗效并使病人使用方便,保证用药安全。
二、处理方法
疗效的配伍禁忌必须在了解医师用药意图后,共同加以矫正和解决。
物理或化学配伍禁忌的处理,一般可在上述原则的基础上按下列方法进行:
1.改变贮存条件
有些药物在使用过程中,由于贮存条件的影响会加速沉淀、变色或分解,故应在密闭及避光条件下,贮于棕色瓶中,发出的剂量不宜多。
2.改变调配次序
改变调配次序能避免一些不应产生的配伍禁忌。
在很多溶液中,混合次序均能影响生产工序的繁简与成品的质量,如三氯叔丁醇与苯甲醇各0.5%在水中配伍时,三氯叔丁醇在冷水中溶解很慢,但极易溶于苯甲醇,可先将二者混合,然后加注射用水至要求。
3.改变溶剂或添加助溶剂等
改变溶剂是指改变溶剂容量或改用混合溶剂,常用于防止或延缓溶液剂析出沉淀或分层。
当药物因超过本身的溶解度而析出沉淀时,用此方法可有效地克服。
如制备含电解质的芳香水剂时易析出挥发油,将芳香水剂稀释后可消除;
如果加适当的混合溶剂、助溶剂、表面活性剂也能得到澄明溶液。
4.调整溶液pH值
氢离子浓度的改变能影响很多微溶性药物的稳定性,此外氢离子浓度的改变往往能使一些药物的氧化、水解或降解等作用加速或延缓(见本章第二节)。
这类型的药物非常多,对于注射用药物,精确地控制氢离子浓度更为重要。
5.改换药物或改变剂型
征得医师的同意后可改换药物,但所换药物的疗效应尽量与原药物近似,用法也应尽可能与原方一致。
注射剂之间若发生物理化学配伍禁忌时,通常不能配伍使用,可分别注射或建议医师用其它的注射剂。
【重点提示】药剂人员无处方权,对医师处方只有调配权与拒绝调配权,遇到有配伍禁忌的处方,不能擅自修改,应与处方医师联系,由处方医师决定如何处理。
目前,经过长期实践已编制了多种药物配伍变化表,如《256种注射液物理化学配伍禁忌表》、《八十种中草药浸出液配伍变化表》等以及药物配伍变化计算机软件供使用者查对与参考。
这些资料对临床判断配伍变化有重要的参考价值,但应注意判断的情况是否与资料中的情况一致,如浓度、温度、pH值、溶剂及附加剂等。
此外,同一药物制剂各厂制备的处方组成可能不同,往往产生不同的结果,要特别注意。
【相关链接】配伍变化的研究方法
研究配伍变化的常用的具体方法有以下几种:
1.可见性配伍变化的实验方法
这一类的实验方法较多,主要是将两种药液混合,在一定时间内肉眼观察有无混浊、沉淀、结晶、变色、产气等现象。
对有沉淀或混浊产生的配伍,为了解其原因,有时向该混合液中加入酸或碱调节恢复pH值,观察沉淀是否消失,或将沉淀滤出,用紫外光谱等方法观察是否形成了新物质。
本法操作简单,但误差较大,且受多种因素影响,如浓度、配合量、混合次序、观察方法和时间等。
2.测定变化点的pH值
许多注射液的配伍变化是因pH值改变引起的,所以可用pH值的变化作为参考,预测配伍变化。
方法如下:
取10ml注射液,测定pH值。
再滴加0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠溶液,直至出现混浊或变色为止,再测定其混合液的pH值并记录所用酸或碱的量和pH值移动范围。
如酸或碱的量达到10ml以上也未出现外观变化,则认为酸或碱对该药液不引起变化。
如果pH值移动范围大,说明该药液不易产生配伍变化,如果pH值移动范围小,则该药液容易产生配伍变化。
如果两种注射液混合后的pH值都不在两者的变化区内,一般不会发生变化;
如果混合后的pH值在一种注射液的变化区内,则有可能出现配伍变化。
该方法很实用,但终点不易判定、误差大。
3.稳定性实验
药物在输液中不稳定比较多见,因为输液的时间比较长,而且药物加入到输液后的pH并非是最合适的,同时也往往含有催化作用的离子使药物降解。
若在规定时间内(如6h或24h)药物效价或含量降低不超过10%,则一般认为是可允许的。
用化学动力学方法可以深入研究药物的降解反应规律,了解各种影响因素(pH值、温度、离子强度等)之间的关系,探讨合理的配伍方法。
4.紫外光谱、薄层层析、GC,HPLC等的应用
采用紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC等方法分析可以鉴定配伍产生的沉淀物成分。
如维生素Bl注射液与利血平注射液混合后析出的沉淀物,其紫外光谱与单独的维生素B1或利血平不一致,说明沉淀物是配伍后产生的新物质。
5.药动学及药效学实验
疗效上的配伍变化常需进行药动学或药效学的实验,研究药物配合后有否产生药动学参数的变化或药理效应的变化。
如西米替丁与普鲁卡因胺合用,后者生物半衰期由2.9h延长至3.8h,血药浓度也相应增高,研究发现西米替丁减少了普鲁卡因胺的肾清除率。
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