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但也有长期血糖操纵不良的患者却没有严峻的微血管病变,说明其发病具有明显的遗传异质性,与多种危险基因紧密相关。
现快要几年糖尿病微血管病变易感基因的研究作一综述。
1与糖脂代谢有关的基因
醛糖还原酶(AR)基因AR是多元醇通路的第一限速酶,AR激活后生成大量山梨醇,造成细胞结构的破坏,致使微血管病变发生。
AR基因位于7q31~35。
Petrovic发觉AR基因的Z-2等位基因可能是DR的易感基因,Z+2等位基因是爱惜性基因[1]。
Gose等以为Z-2等位基因可能是DN的易感基因,Z+6等位基因是爱惜性基因[2]。
对氧磷酶(PON)基因PON是一类芳香酯酶,PON可降低低密度脂蛋白(LDL)的过度氧化,从而爱惜组织免受氧化破坏。
有三种基因组成PON基因家族,别离被命名为PON一、PON二、PON3。
研究发觉PON2基因的C311S多态性与初期DN有关[3],DR的发生可能与PON2基因A148G的多态性有关[4]。
β3-肾上腺素受体(β3-AR)基因β3-AR可调剂微循环血量,激活后可增加皮肤和胰岛血流。
还可介导脂肪分解,调剂能量代谢。
β3-AR基因64位点的色氨酸突变成精氨酸可能阻碍肾脏微循环血流,与DN有关。
但该基因突变与DR的发生及进展无显著性相关[5]。
葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)基因GLUT1是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质,可通过量种机制致使糖尿病肾病的发生,目前研究发觉GLUT1基因的多态性与2型糖尿病的易感性和进展相关,GLUT1基因的第2个Xbal酶切位点的点突变与DN发生有关[6]。
载脂蛋白(ApoE)基因多态性ApoE是血浆脂蛋白的重要组成部份,在脂代谢中起重要作用。
该基因位于19p,ApoE基因的ε2等位基因多态性可能是DN的危险因素。
ApoE基因突变引发的脂代谢紊乱可能与DN有关[7]。
Nisi等对日本2型糖尿病患者研究发觉,具有ε4基因型患者发生DR的比例明显高于其他基因型患者,是DR的危险因素[8]。
2肾素-血管紧张素系统(RAS)的基因
RAS系统是阻碍血管舒缩的要紧因素,还参与微血管结构的修复与维持。
大量研究已证明RAS对DN的阻碍,与DR的发生也紧密相关。
RAS基因是糖尿病微血管病变研究中最受重视的候选基因之一,其级联反映效应进程中共有4个关键基因。
肾素基因(REN)基因REN基因位于染色体1q32,目前对其研究较少。
有研究发觉1型糖尿病肾病的肾素及肾素原的水平均升高,REN基因第一基因区的多态性与DN有关,但关系较小[9]。
血管紧张素原(AGT)基因AGT基因位于染色体1q42~43。
有两个多态位点:
AGT-M235T和AGT-T174M。
对上海汉族人的基因分析可见AGT-M235T与DN的相关性[10],但德国学者通过对大样本的研究未能证明M235T与DN发病的相关性[11]。
血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)基因ACE升高肾小球内压,造成初期肾脏损害。
ACE基因位于染色体17q23,ACE基因的DD型和等位基因D是DN的易感因素,也是加速DN进展的高度危险因素[12]。
许岚[13]等发觉DR与ACE基因多态性显著相关。
血管紧张素受体(AGTⅠR)基因AGTⅠR基因位于染色体3q21~25,目前尚未见到国外AGTⅠR基因多态性与DN相关性的报导。
我国学者发觉DN患者AGTⅠR基因的AC型及C等位基因的频率高于无肾病的糖尿病患者[14]。
3与血流动力学相关的基因
内皮素-1(ET-1)基因ET-1是迄今已知体内最强的血管收缩物质。
DM患者ET-1及其受体代偿性高表达,增进肾系膜细胞增生、肾小管间质细胞增生肥大。
陈明等研究发觉,高糖刺激下培育的系膜细胞ET-1mRNA表达增强,并提高ET-1启动子活性[15]。
一氧化氮合酶(NOS)基因NOS作用于L-精氨酸生成NO,NO可使血管舒张,爱惜血管内皮不受损伤。
Frost等发觉1型糖尿病患者中内皮细胞型一氧化氮合酶(eNOS)基因第4内含子为b/b型者,其DR的发生率比a/a和b/a基因型者明显升高[16]。
Shimizu等研究发觉eNOS基因启动子T786C基因点突变及第4内含子a/b多态性与DN发病紧密相关[17]。
纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)基因PAI-1是纤溶途径中的重要调剂因子。
其活性增加可增进细胞外基质沉积和肾小球硬化。
目前发觉PAI-1基因启动子区4G/5G基因多态性与DN相关,刘仕群等发觉4G/4G基因型广东汉族2型糖尿病人易发生DN[18]。
Nagi等研究印第安人2型DM患者,发觉4G/4G、4G/5G基因型者归并DR明显增加[19]。
心房利钠多肽(ANF)基因心房利钠多肽是内源性血管活性肽,具有壮大的利钠、利尿、扩张血管、降低血压的作用,可阻碍肾脏的血流动力学。
Nannipieri等研究ANF基因C/T多态性发觉,DN患者C等位基因频率升高[20]。
4与蛋白质代谢有关的基因
这方面的研究较少,现有研究集中于亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因。
MTHFR基因位于染色体上,C667T位碱基突变后可造成高同型半胱氨酸血症,造成血管内皮损伤。
Neugebauer等研究发觉日本并发肾病的DM患者C667T碱基突变显著高于不伴肾病者[21]。
但也有报导在波兰人、德国人MTHFR基因C667T碱基突变与DN无关。
我国学者研究以为T型等位基因与DR的发生紧密相关[22]。
5基质金属蛋白酶-9(MMP-9)基因
MMP-9可降解Ⅳ型胶原,阻碍细胞外基质蛋白代谢。
刘丽梅等发觉MMP-9基因(AC)n二核苷酸重复序列多态性与DN紧密相关。
AC23等位基因可能DN的易感因素[23]。
彭惠等发觉糖尿病苍鼠视网膜中MMP-2mRNA表达呈升高趋势,说明基质金属蛋白酶也参与DR的发病[24]。
6维生素D受体(VDR)基因
目前VDR基因与DR的研究已成为热点。
维生素D可通过抗炎、抗氧化、抑制增生等途径爱惜视网膜。
现已证明TaqⅠ酶切位点多态性与严峻DR有关。
ForkⅠ酶切位点第一密码子点突变可降低VDR的转录活性,加速DR的发生与进展[25]。
7血管内皮生长因子(VEGF)基因
VEGF是一种重要的血管因子,VEGF转录的增加能够诱发内皮细胞增殖,血管通透性增加。
Awata等发觉VEGF基因的5’-非翻译区的C(-634)G基因多态性与DR的关系紧密,C等位基因在DR患者的表达明显高于非DR患者[26]。
8其他与糖尿病微血管病变相关的基因
最近几年来还发觉凋亡相关基因bcl-二、bax、IL-1八、STAT-5等基因均与DR发生有不同程度相关。
在DN发生时表达上调的新基因有TGF-β促分泌蛋白基因、硫酸乙酰肝素基因、连接组织生长因子基因等。
尽管糖尿病微血管病变相关基因的研究取得了必然进展,但目前研究的结论在不同人种、不同类型糖尿病患者中并非完全相同,乃至还有彼此矛盾的地方。
迄今为止,对糖尿病微血管病变的病因学者们并未形成一致的观点。
相信随着新技术、新理论的涌现,糖尿病微血管病变易感基因的研究会取得冲破性进展,揭露其遗传本质。
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