110修改稿酰化酶催化合成环己烯酮衍生物的方法Word文档下载推荐.docx
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R1、R2、R3、R4相同或不同。
所述的氨基酸为L-脯氨酸、L-赖氨酸、L-色氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-组氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酸中的一种。
5、根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法,其特征在于,所述的溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈、正辛烷、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、氯仿、二氯甲烷、水、吡啶中的一种或多种。
6、根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法,其特征在于,所述的酰化酶为D-氨基酸酰化酶。
7、根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法,其特征在于,所述的反应温度为25℃~60℃,反应时间为12小时~72小时。
8、根据权利要求7所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法,其特征在于,所述的反应温度为35℃~60℃。
9、根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法,其特征在于,每升反应体系中酮的一般用量为0.01L~0.5L
10、根据权利要求1所述的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法,其特征在于,所述的醛与酮的摩尔比为1:
1~1:
66。
主要存在的问题:
实施例中的数据不在权利要求和发明内容中给出的范围之内,请修改,以使前后文表述一致。
说明书
酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法
技术领域
本发明涉及环己烯酮衍生物的合成方法,尤其涉及一种酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法。
背景技术
串联反应在有机合成中是一类非常重要的反应。
串联反应由于可以节省用于分离中间产物上的时间和精力,其效率要比逐步合成反应效率高,同时串联反应能够降低废物的产生,避免不稳定中间体的积累。
现在已经有很多报道公开了利用串联反应来合成比较复杂的化合物的方法,这些方法中一般利用均相和杂相催化剂等催化剂催化反应。
目前多酶催化串联反应已经表现出非常优越的条件,比如催化合成碳水化合物(《J.Am.Chem.Soc》2000,122,5678),催化合成氨基酸衍生物(《Adv.Synth.Catal》2008,350,1729)等。
但是由于多种酶与底物、溶剂、pH值和温度等条件的不相容性,往往会阻碍多酶在一锅法催化串联反应中的应用。
在有机反应中,酶是一类重要的催化剂。
随着科学的发展,科学家发现酶不但可以催化天然反应,而且在条件合适的情况下还可以催化非天然反应,这种催化非天然反应的能力,就是酶的多功能性,例如:
水解酶可以催化aldol反应(《J.Am.Chem.Soc》2003,125,874)以及Mannich反应(《GreenChem》2009,6,777);
酰化酶可以催化Michael加成反应(《Chem.Commun》2004,1724)、Markovnikov加成反应(《Chem.Commun》2005,2348)等。
酶催化的多功能性拓展了酶在有机合成中的应用。
单酶一锅法催化串联反应可以很好的解决多酶一锅法催化串联反应的缺陷。
比如Klaas等报道了诺维信脂肪酶435一锅法催化脱保护、酰基化和环氧化反应(《J.Mol.Catal.B:
Enzym》1999,7,283),林贤福等人也报道了蛋白酶一锅法两步合成氮取代的咪唑衍生物的方法(《Chem.Commun》2004,2006)和D-氨基酸酰化酶催化合成单糖类的衍生物的方法(《Adv.Synth.Catal》2009,351,1833)。
近年来新型有机催化剂的发展再次推动了双组分多键形成反应的研究,美国新墨西哥大学的Wang研究组报道了脯氨酸衍生物催化丙烯醛衍生物同2-(2-氧乙基)马来酸脂来合成功能化的五元环结构的双组份多键形成反应(Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,9050.),该课题组又研究报道了喹啉衍生物催化3-(2-巯基苯基)丙烯酸乙酯的衍生物与1-硝基烯烃的双组份多键形成反应,用于合成含硫的六元环骨架(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4177.);
德国法兰克福大学的DieterEnders研究组报道了脯氨酸衍生物催化酮与5-碘基硝基戊烯的双组份多键形成反应(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,7539.);
丹麦奥胡斯大学的KarlAnkerJø
rgensen研究组用脯氨酸衍生物来催化丙烯醛衍生物与3-氧基-4-戊烯酸脂的双组份多键形成反应来合成含有环己烯结构的化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,121.)。
美国布鲁克林学院的StaceyE.Brenner研究组利用脯氨酸衍生物催化实现β-羰基脂和α,β-不饱和醛的双组份多键形成反应,合成了含有不饱和六元环骨架的化合物(Org.Lett.,2009,11,24.);
德国法兰克福大学的MagnusRueping研究组用脯氨酸衍生物催化1,2-环己二酮与丙烯醛衍生物的双组份多键形成反应(Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,3699.);
美国科罗拉多州立大学的TomislavRovis研究了在离子液体中,以醋酸钠为添加剂,用脯氨酸衍生物来催化乙酰丙酮和丙烯醛衍生物的双组份多键形成反应(J.AM.CHEM.SOC.2009,131,13628.)。
环己烯酮类衍生物是一类非常重要的药物中间体,且可以用于合成天然产物。
List课题组利用金鸡钠碱催化分子内醇醛反应(即aldol反应)来合成环己烯酮类衍生物(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,7656.);
Lerner和Barbas课题组利用Ab38C2在缓冲盐中催化分子内aldol反应来合成环己烯酮类衍生物(OrganicLetters.1999,1,59.)等,但是目前合成该类化合物的报道还是非常少,尤其是利用简单的原料醛酮来合成该类化合物。
目前还没有利用酶来催化该类反应的报道。
可见,开发酶催化有机反应制备环己烯酮类衍生物具有重要的应用价值。
发明内容
本发明提供了一种操作简便、反应条件温和、产率较高的酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法。
一种酰化酶催化多步串联合成环己烯酮衍生物的方法,包括:
将酮与醛和溶剂构成反应体系,加入酰化酶和添加剂后在10℃~70℃反应4小时~72小时,制得具有环己烯酮结构的衍生物(即环己烯酮衍生物)。
所述的溶剂为一种溶剂或多种溶剂。
本发明发现,酮与醛在溶剂存在下可以通过酰化酶与添加剂共同催化作用,首先进行aldol反应,然后再消去,再进行Michael加成反应,分子内aldol反应,最后发生消去反应,从而生成具有环己烯酮结构的衍生物。
所述的添加剂选用咪唑、带取代基的咪唑、苯并咪唑、氨基酸中的一种;
所述的带取代基的咪唑优选为结构式Ⅲ所示结构的化合物:
(为了使该结构式包括如下具体的带取代基的咪唑,作了修改;
另外苯并咪唑不属于该结构通式的化合物,也作了修改)
式Ⅲ中,R1为H、甲基或乙基等;
R2为H、甲基或硝基等;
R3为H、甲基或硝基等;
R4为H、甲基或硝基等;
所述的带取代基的咪唑进一步优选为N-甲基咪唑、4-硝基咪唑、5-硝基咪唑、5-甲基-2-硝基咪唑、2-甲基-4-硝基咪唑中的一种。
所述的氨基酸优选为L-脯氨酸、L-赖氨酸、L-色氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-组氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酸中的一种。
增加酰化酶和添加剂的用量可以提高催化效果,但使用过多的酰化酶和添加剂容易影响酰化酶在反应体系中的分散,不利于底物在酶催化位点的进出,从而阻碍反应发生。
因此,本发明选用合适的酰化酶与添加剂的用量,以利于反应的进行。
所述的每升反应体系中酰化酶的用量优选为100~2000mu,1mu=106个酶活性单位;
每升反应体系中添加剂的用量优选为64g~128g。
所述的酮优选为丙酮,采用市售产品。
所述的醛选用结构式II所示结构的化合物,可采用市售产品:
式II中,苯基、苄基、对甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、对羟基苯基、2-腈基苯基、4-氟苯基、呋喃基、吡啶基、N,N-二甲氨基苯基、5-溴-2-羟基苯基或4-甲氧基-3-羟基苯基。
所述的结构式II所示结构的化合物和丙酮反应生成结构式I所示结构的具有环己烯酮结构的衍生物,具体反应式如下:
III
式I或式II中R为苯基、对甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、对羟基苯基、2-腈基苯基、4-氟苯基、吡啶基、N,N-二甲氨基苯基、5-溴-2-羟基苯基或4-甲氧基-3-羟基苯基。
所述的溶剂优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈、正辛烷、乙醇、甲苯、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、氯仿、二氯甲烷、水、吡啶中的一种或多种。
所述的酰化酶可采用本领域常规市售的酰化酶,优选D-氨基酸酰化酶如阿玛诺天野酶公司(AmanoEnzymeInc.(Japan)公司)生产的D-氨基酸酰化酶。
根据酰化酶的反应温度以及反应体系的特点,本发明将反应温度和时间控制在一个合适的范围内,为了达到更好的发明效果,所述的反应温度优选为25℃~60℃,进一步优选为35℃~60℃,反应时间优选为12小时~72小时。
本发明中酮和醛的用量并没有严格的限定,按化学计量比加入或者酮过量反应均可,为了降低原料的消耗、节约成本,每升反应体系中酮的用量一般为0.1L~0.5L;
所述的醛与酮的摩尔比一般为1:
本发明方法中生成的具有环己烯酮结构的衍生物可通过现有的柱层析色谱法或薄层色谱法分离纯化。
例如采用硅胶或氧化铝作为填料的柱层析,采用本领域常规市售硅胶板的薄层色谱法,洗脱剂或展开剂由石油醚与乙酸乙酯混合组成,其中石油醚与乙酸乙酯的体积比一般为1∶0.05~30。
本发明具有如下优点:
本发明方法采用在一种溶剂或多种溶剂的混合溶剂中利用酰化酶和添加剂共同催化合成具有环己烯酮结构的衍生物,与现有的化学法相比,本发明方法的操作简便,反应条件温和,分离步骤少,有效地实现了具有环己烯酮结构的衍生物的合成。
具体实施方式
*下列各实施例的用量请仔细核对,确保用量关系正确并在权利要求的保护范围之内。
实施例1
在水中D-氨基酸酰化酶和N-甲基咪唑共同催化合成3-甲基-5-(4-硝基苯基)环己烯-2-酮
将400克对硝基苯甲醛(2.65mol)和丙酮0.4L加入到水中构成体积为4.6L的反应体系。
然后,添加40克(625mu)的D-氨基酸酰化酶(DA)和40克N-甲基咪唑,在40℃下反应50小时,制得具有环己烯酮结构的衍生物。
用液相色谱测定上述具有环己烯酮结构的衍生物的产率为62%。
将上述具有环己烯酮结构的衍生物通过柱层析色谱法(采用硅胶作为填料,洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯混合组成,其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶15)提纯后,用核磁共振氢谱、红外谱图以及气相色谱-质谱表征确认结构,结果如下:
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)δ8.23(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),6.03(s,1H),3.48-3.42(m,CH,1H),2.71-2.56(m,2*CH2,4H),2.05(s,3H);
IR(neat):
3060cm-1,3029cm-1,1661cm-1,1606cm-1,1596cm-1,1521cm-1,1346cm-1,853cm-1;
GC-MS:
m/z=231.
上述结果表明合成产物为3-甲基-5-(4-硝基苯基)环己烯-2-酮,结构式为:
。
1下列标示为绿色的原料、产物结构式、产物化学名称不一致,请修改,并核对核磁和红外的数据,以使其和产物一致。
2核磁和红外的单位请确认。
实施例2
在环己烷中D-氨基酸酰化酶和5-硝基咪唑共同催化合成3-甲基-5-(4-氯苯基)环己烯-2-酮
将200克对氯苯甲醛(1.43mol)和0.3L的丙酮加入到环己烷中形成的总体积为2.45L的溶剂中。
然后,添加60克(937.5mu)的D-氨基酸酰化酶(DA)和30克的5-硝基咪唑,在50℃下反应12小时,制得具有环己烯酮结构的衍生物。
用液相色谱测定上述具有环己烯酮结构的衍生物的产率为40%。
将上述具有环己烯酮的衍生物通过柱层析色谱法(采用氧化铝作为填料,洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯混合组成,其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶0.05)提纯后,用核磁共振氢谱以及红外谱图表征确认结构,结果如下:
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)δ7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),5.97(s,1H),3.34-3.26(m,CH,1H),2.64-2.47(m,2*CH2,4H),2.00(s,3H);
3031cm-1,1663cm-1,1633cm-1,1594cm-1,1490cm-1,1379cm-1,827cm-1.
上述结果表明合成产物为3-甲基-5-(4-氯苯基)环己烯-2-酮,结构式如下:
实施例3
在N,N-二甲基甲酰胺中D-氨基酸酰化酶和L-脯氨酸共同催化合成3-甲基-5-(3-氯苯基)环己烯-2-酮
将100克间氯苯甲醛(0.71)和0.15L的丙酮加入到N,N-二甲基甲酰胺中构成体积为1.25L的反应体系。
然后,添加50克(781.25mu)的D-氨基酸酰化酶(DA)和5克的5-甲基-2-硝基咪唑,在55℃下反应72小时,制得具有环己烯酮结构的衍生物。
用液相色谱测定上述该衍生物的产率为70.8%。
将上述具有环己烯酮结构的衍生物通过柱层析色谱法(采用硅胶作为填料,洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯混合组成,其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶30)提纯后,用核磁共振氢谱以及红外谱图表征确认结构,结果如下:
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)δ7.28-7.23(m,3*=CH,3H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),5.98(s,1H),3.35-3.27(m,CH,1H),2.62-2.45(m,2*CH2,4H),2.01(s,3H);
3060cm-1,1669cm-1,1634cm-1,1596cm-1,1571cm-1,1476cm-1,1379cm-1,830cm-1,782cm-1,694cm-1.
上述结果表明合成产物为3-甲基-5-(3-氯苯基)环己烯-2-酮,结构式如下:
实施例4
在吡啶中D-氨基酸酰化酶和咪唑共同催化合成3-甲基-5-(2-氯苯基)环己烯-2-酮
将400克邻氯苯甲醛(2.86)和0.6L的丙酮加入到吡啶中所形成总体积为4.6L反应体系。
然后,添加50克(781.25mu)的D-氨基酸酰化酶(DA)和25克的咪唑,在60℃下反应48小时,制得具有环己烯酮结构的衍生物。
用液相色谱测定上述衍生物的产率为91.4%。
将上述具有环己烯酮结构的衍生物通过柱层析色谱法(采用硅胶作为填料,洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯混合组成,其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶20)提纯后,用核磁共振氢谱以及红外谱图表征确认结构,结果如下:
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)δ7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=8.0,4.0Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),5.92(s,1H),3.81-3.73(m,CH,1H),2.59-2.43(m,2*CH2,4H),1.95(s,3H);
3058cm-1,1669cm-1,1633cm-1,1612cm-1,1475cm-1,1380cm-1,696cm-1,754cm-1.
上述结果表明合成产物为3-甲基-5-(2-氯苯基)环己烯-2-酮,结构式如下:
实施例5
在二氧六环中D-氨基酸酰化酶和咪唑共同催化合成3-甲基-5-苯基环己烯-2-酮
将100克苯甲醛(0.94)和0.15L的丙酮加入到二氧六环中所形成的总体积为1.15L的反应体系。
然后,添加80克(1250mu)的D-氨基酸酰化酶(DA)和10克的苯并咪唑,在50℃下反应36小时,制得具有环己烯酮结构的衍生物。
用液相色谱测定上述衍生物的产率为64.2%。
将上述具有环己烯酮结构的衍生物通过柱层析色谱法(采用硅胶作为填料,洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯混合组成,其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶8)提纯后,用核磁共振氢谱以及红外谱图表征确认结构,结果如下:
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)δ7.35(d,7.6Hz,2H),7.27(t,J=7.2,16.0,8.8Hz,3H),6.00(s,1H),3.38-3.30(m,CH,1H),2.68-2.03(m,2*CH2,4H),2.02(s,3H);
33081cm-1,3063cm-1,3029cm-1,1663cm-1,1630cm-1,1609cm-1,1496cm-1,1379cm-1,758cm-1,700cm-1.
上述结果表明合成产物为3-甲基-5-苯基环己烯-2-酮,结构式如下:
实施例6
在乙腈中D-氨基酸酰化酶和咪唑共同催化合成3-甲基-5-(3-吡啶基)环己烯-2-酮
将44克3-吡啶甲醛(0.41mol)和丙酮0.2L加入到乙腈中构成体积为1.6L的反应体系。
然后,添加100克(1562.5mu)的D-氨基酸酰化酶(DA)和50克的L-脯氨酸,在37℃下反应24小时,制得具有环己烯酮结构的衍生物。
用液相色谱测定上述具有环己烯酮结构的衍生物的产率为90%。
将上述具有环己烯酮结构的衍生物通过柱层析色谱法(采用硅胶作为填料,洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯混合组成,其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶2)提纯后,用核磁共振氢谱以及红外谱图表征确认结构,结果如下:
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)δ8.54(s,1H),8.52(d,J=6.8Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=4.4,12.4,8.0Hz,1H),6.00(s,1H),3.41-3.33(m,CH,1H),2.64-2.53(m,2*CH2,4H),2.02(s,3H);
3032cm-1,2923cm-1,2852cm-1,1667cm-1,1612cm-1,1576cm-1,1549cm-1,1380cm-1,804cm-1,715cm-1.
上述结果表明合成产物为3-甲基-5-(3-吡啶基)环己烯-2-酮,结构式如下:
实施例7
在THF中D-氨基酸酰化酶和咪唑共同酶催化合成3-甲基-5-(4-甲基苯基)环己烯-2-酮
将100克4-甲基苯甲醛(0.83mol)和丙酮0.13L加入到THF中构成体积为3.2L的反应体系。
然后,添加70克(1093.75mu)D-氨基酸酰化酶(DA)和25克的L-赖氨酸,在40℃下反应20小时,制得具有环己烯酮结构的衍生物。
用液相色谱测定上述具有环己烯酮结构的衍生物的产率为75.8%。
将上述具有环己烯酮结构的衍生物通过柱层析色谱法(采用硅胶作为填料,洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯混合组成,其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶25)提纯后,用核磁共振氢谱以及红外谱图表征确认结构,结果如下:
1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)δ7.20-7.13(m,4*=CH,4H),5.98(s,1H),3.34-3.26(m,CH,1H),2.63-2.50(m,2*CH2,4H),2.35(s,3H),2.02(s,3H);
3024cm-1,2949cm-1,2921cm-1,2853cm-1,1666cm-1,1611cm-1,1568cm-1,1515cm-1,1379cm-1,800cm-1.
上述结果表明合成产物为3-甲基-5-(4-甲基苯基)环己烯-2-酮,结构式如下:
说明书摘要
本发明公开了一种酰化酶和添加剂催化合成具有环己烯酮结构衍生物的方法,包括:
所述的添加剂为咪唑、带取代基的咪唑、氨基酸中的一种;
其中,每升反应体系中酰化酶的用量为50~2000mu,1mu=106个酶活性单位;
添加剂的用量为5~50;
溶剂为一种溶剂或多种溶剂。
该方法利用酰化酶和添加剂作为催化剂,可以合成具有环己烯酮结构的衍生物,与现有的化学合成的方法相比,具有操作简便,反应条件温和,对环境友好等优点。
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- 110 修改稿 酰化酶 催化 合成 己烯 衍生物 方法